血栓性微血管病最新診療進(jìn)展ppt課件.ppt

血栓性微血管病最新診療進(jìn)展 血栓性微血管病 thromboticmicroangiopathy TMA 是一組具有共同病理特征的急性臨床病理綜合征 分為遺傳性和獲得性 主要表現(xiàn)為內(nèi)皮細(xì)胞腫脹脫落 內(nèi)皮下絨毛狀物質(zhì)沉積和血管腔內(nèi)血小板聚集形成微血栓 血管腔內(nèi)栓塞及紅細(xì)胞碎裂等微血管系統(tǒng)異常 TMA臨床上主要表現(xiàn)為血小板減少 溶血性貧血和微循環(huán)中血小板血栓造成的器官受累 其臨床表現(xiàn)與TMA的病變范圍和累及不同器官造成的功能障礙有關(guān) 該病涉及的臨床科室非常廣泛 患者往往可能在不同的科室 如腎臟內(nèi)科 血液科 神經(jīng)內(nèi)科 婦產(chǎn)科 皮膚科 心血管內(nèi)科和呼吸科等就診 如接診醫(yī)生缺乏對該病的認(rèn)識 往往會造成嚴(yán)重的誤漏診 故提高對該類疾病的認(rèn)知度已成為目前國內(nèi)外相關(guān)專業(yè)領(lǐng)域內(nèi)的關(guān)注熱點 TAMS的分類 TAMs包括遠(yuǎn)遠(yuǎn)不止溶血性尿毒癥綜合征 hemolyticuremlcsyndrome HUS 和血栓性血小板減少性紫癜 thromboticthrom bocytopenicpurpura TTP 兩種疾病 下面共介紹九種TMA 其中包括四種遺傳性TMA和五種獲得性TMA 四種遺傳性TMA 包括ADAMTS13缺乏介導(dǎo)的TMA TTP 和補體 代謝 凝血介導(dǎo)的TMA 獲得性TMA 包括ADAMTS13缺乏介導(dǎo)的TMA TTP 志賀毒素介導(dǎo)的TMA ST HUS 藥物介導(dǎo)的TMA 免疫反應(yīng) 藥物介導(dǎo)的TMA 藥物毒性反應(yīng) 補體介導(dǎo)的TMA 同時對各種TMA的病因 臨床表現(xiàn)以及治療作了介紹 TMA歷史大事記 TTP 病因1924年 Moschcowitz報道了首例TTP患者 患者女性 16歲 有乏力 面色蒼白 紫癜和偏癱等癥狀 14天后因心臟衰竭死亡 病理活檢結(jié)果顯示患者全身多處器官 包括腎臟 終末微動脈和毛細(xì)血管透明血栓形成 這是TMA的首次報道 同時也是TTP首例 主要由ADAMTS13缺乏介導(dǎo)引起 在二價金屬離子條件下一種金屬蛋白酶切割vWF 其缺乏可導(dǎo)致超大vWF多聚體形成 這種金屬蛋白酶即vWFCP vWFCP基因定位于9q34 C9ORF8 全長37kb 有29個外顯子 編碼1427個氨基酸殘基的蛋白 研究表明該蛋白為具有凝血酶敏感蛋白1基序的裂解素和金屬蛋白酶家族新成員 adisintegrinandmetalloproteinasewiththrombospodintype1motif ADAMTS 并被命名為ADAMTS13 ADAMTS13結(jié)構(gòu)缺陷與遺傳性TTP密切相關(guān) 而后天獲得性ADAMTS13自身抗體則會造成獲得性TTP 獲得性TTP的發(fā)病率成人遠(yuǎn)高于兒童 危險因素包括年齡 種族和性別 臨床表現(xiàn)和診斷TTP起病往往急驟 典型病例有發(fā)熱 乏力 虛弱 少數(shù)起病較緩慢 有肌肉和關(guān)節(jié)痛等前驅(qū)癥狀 遺傳性TTP的主要臨床表現(xiàn)有溶血性貧血 血小板減少 往往伴有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和其他器官受累 ADAMDTS13缺乏以及ADAMDTS13自身抗體抑制劑的缺失可以診斷遺傳性TTP 確診需要有ADAMDTS13基因的突變 獲得性TTP的臨床特點不一 部分患者臨床表現(xiàn)并不明顯 部分患者則較危重 常見的臨床表現(xiàn)包括乏力 胃腸道癥狀 過敏性紫癜和局灶性神經(jīng)功能異常 但大約三分之一的患者無神經(jīng)系統(tǒng)癥狀 多數(shù)患者肌酐可輕度升高 診斷標(biāo)準(zhǔn)為排除其他原因?qū)е碌娜苎载氀脱“鍦p少 因此 需要排除其他類型的TMA ADAMDTS13水平低于正常的10 有助于診斷獲得性TTP 治療TTP的首選治療方法為血漿置換ADAMDTS13 含ADAMDTS13的凝血因子VIII可有效治療嚴(yán)重的過敏反應(yīng) 雖然許多患者只在血小板減少或出現(xiàn)癥狀時才需要輸血 其他一些患者仍然需要定期進(jìn)行預(yù)防性血漿輸注 血漿置換開始治療前 獲得性TTP的生存率大概在10 一項臨床隨機研究結(jié)果表明 血漿置換治療可使患者的生存率提高到78 糖皮質(zhì)激素也是TTP的標(biāo)準(zhǔn)治療方法 如果出現(xiàn)其他一些復(fù)雜的癥狀 也可適當(dāng)運用利妥昔單抗和免疫抑制劑 很少有患者需要透析 長期的隨訪結(jié)果表明 獲得性TTP患者復(fù)發(fā)和先天性缺損 重度抑郁癥 系統(tǒng)性紅斑狼瘡 高血壓的風(fēng)險增加 重的甚至可以導(dǎo)致死亡 補體介導(dǎo)的TMA 病因補體旁路途徑的激活可導(dǎo)致補體介導(dǎo)的TMA 與其他兩條補體激活途徑不同 C3自發(fā)水解為C3b 降解產(chǎn)物釋放增加可導(dǎo)致旁路途徑的持續(xù)激活 在調(diào)節(jié)失控的情況下 C3b在組織中的沉積顯著增加 從而導(dǎo)致C5b 9末端補體復(fù)合物 也稱為膜攻擊復(fù)合物 的增加 損傷正常的細(xì)胞 臨床表現(xiàn)和診斷補體介導(dǎo)的TMA患者會出現(xiàn)嚴(yán)重的急性腎損傷和高血壓 目前的診斷標(biāo)準(zhǔn)包括 血清肌酐水平的升高 溶血性貧血 血小板減少 ADAMDTS13活性 5 無志賀毒素感染 需要說明的是 該診斷標(biāo)準(zhǔn)并不特異 其他一些溶血性貧血 血小板減少的TMA患者也會出現(xiàn)類似的癥狀 目前市面上的一些補體遺傳學(xué)診斷可以提供更加準(zhǔn)確的結(jié)果 給診斷帶來了極大方便 需要注意的是 C3 C4以及補體因子H B I水平正常并不能排除補體介導(dǎo)的TMA 治療抗補體治療可用于補充血漿置換治療 目前市場上唯一可用的抗補體劑是亞力兄制藥公司的Eculizumab Eculizumab是重組人抗補體C5單克隆抗體 它可能僅對C5有突變的患者有效 對于抗補體因子H抗體的患者 抗補體治療作為初始治療方案是一種合理的選擇 但也應(yīng)該考慮使用免疫抑制劑降低抗體的滴度 Eculizumab的價格非常昂貴 一年需要614736美元 治療時還需考慮患者的經(jīng)濟(jì)因素 同時 Eculizumab導(dǎo)致的腦膜炎雙球菌感染也需注意 Eculizumab出現(xiàn)之前 終末期腎臟疾病發(fā)生率 腎臟移植后復(fù)發(fā)率以及死亡率很大程度上取決于患者是否有基因突變 抗補體治療很大程度上將提高患者生存率 志賀毒素介導(dǎo)的TMA ST HUS 病因產(chǎn)生志賀毒素的大腸桿菌是牛體內(nèi)常見的腸道細(xì)菌 這與流行性ST HUS主要發(fā)生在農(nóng)村也相一致 爆發(fā)的主要原因是水源 牛肉制品 蔬菜以及其他食品的污染 志賀毒素與內(nèi)皮細(xì)胞 腎系膜細(xì)胞以及上皮細(xì)胞上Gb3的結(jié)合可導(dǎo)致細(xì)胞損傷 Gb3的結(jié)合 內(nèi)吞作用 逆向運輸 細(xì)胞內(nèi)志賀毒素易位以及核糖體的失活可導(dǎo)致細(xì)胞凋亡 志賀毒素同樣可以促進(jìn)細(xì)胞活化 炎癥 血栓形成 且可以通過誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞釋放vWF因子促進(jìn)血栓形成 臨床表現(xiàn)和診斷進(jìn)食被志賀毒素污染的食物數(shù)天后可出現(xiàn)劇烈腹痛 腹瀉 腹瀉常為血性 胃腸道癥狀緩解后患者可出現(xiàn)血小板減少和腎功能衰竭 急性結(jié)腸炎期可通過大便培養(yǎng)診斷志賀毒素感染 但當(dāng)出現(xiàn)ST HUS時 大便培養(yǎng)可陰性 治療ST HUS的治療目前仍然是對癥支持治療 早期積極的水化治療可起到保護(hù)腎臟的作用 多數(shù)ST HUS患者通常需要透析 血漿置換和抗補體治療在本病治療中的作用還不明確 急性期過后患者仍會出現(xiàn)高血壓和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀 極少數(shù)患者會出現(xiàn)終末期腎臟病 藥物介導(dǎo)的TMA 免疫反應(yīng) 病因某些藥物的特殊結(jié)構(gòu)可促進(jìn)多種細(xì)胞表面藥物依賴性抗體與抗原的結(jié)合 例如 奎寧依賴性抗體可部分通過激活內(nèi)皮細(xì)胞來介導(dǎo)TMA 臨床表現(xiàn)和診斷服藥后數(shù)小時內(nèi)突然出現(xiàn)無尿性急性腎損傷 伴有其他器官的全身癥狀高度考慮藥物介導(dǎo)的TMA 之前可能也會有相關(guān)的病史 奎寧介導(dǎo)的TMA可能會被忽視 因為其一般數(shù)年后才發(fā)病 這類患者一般之前服用過奎寧片或含有奎寧的飲料 藥物依賴性抗體檢查陽性可支持該病診斷 但結(jié)果陰性也不能排除該診斷 治療支持治療和避免服用此類藥物可能是唯一有效的治療方案 由于患者癥狀可能是TTP或藥物介導(dǎo)的原因不確定 這時可用血漿置換治療 這類患者常出現(xiàn)慢性腎臟疾病伴高血壓 但晚期腎臟疾病少見 藥物介導(dǎo)的TMA 藥物毒性反應(yīng) 病因藥物介導(dǎo)的腎臟毒性損傷機制有很多 其中 鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑 如環(huán)孢霉素和他克莫司 可導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙 增加血小板聚集 可能通過抑制前列腺素的分泌來損傷腎臟 抑制腎臟內(nèi)皮細(xì)胞和足細(xì)胞VEGF的功能可逐漸導(dǎo)致腎小球TMA的發(fā)生 臨床表現(xiàn)和診斷典型的臨床表現(xiàn)是腎臟功能的逐漸喪失以及高血壓 靜脈使用大劑量的嗎啡可導(dǎo)致嚴(yán)重的TMA發(fā)生 治療支持治療和避免服用此類藥物可能是唯一有效的治療方案 對于某些藥物 例如鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑 減少劑量即可 不必停藥 此類患者溶血性貧血和血小板減少通常可治療 但腎功能衰竭可持續(xù)存在 代謝介導(dǎo)的TMA 病因編碼甲基丙二酸尿癥和高胱氨酸尿癥的C類蛋白 MMACHC 基因出現(xiàn)純合子或復(fù)合雜合子突變可導(dǎo)致鈷胺素代謝的異常 甲基維生素B12的缺乏可導(dǎo)致同型半胱氨酸血癥 血漿蛋氨酸水平的下降以及甲基丙二酸尿癥 鈷胺C的代謝異常可導(dǎo)致血小板活化 活性氧的產(chǎn)生 內(nèi)皮功能障礙 組織因子表達(dá)以及凝血系統(tǒng)的激活 臨床表現(xiàn)和診斷鈷胺C病的嬰兒可出現(xiàn)各種發(fā)育異常疾病 成年患者可出現(xiàn)溶血性貧血 血小板減少 急性腎損傷以及高血壓等臨床表現(xiàn) 治療腸胃羥鈷胺是治療嬰兒鈷胺C病的主要藥物 具有上述臨床表現(xiàn)的成年患者 如果抗補體治療無效 應(yīng)懷疑患者細(xì)胞內(nèi)代謝維生素B12存在缺陷 可完善一些常規(guī)檢查 如果患者有同型半胱氨酸血癥 血漿蛋氨酸水平的下降 甲基丙二酸尿癥 維生素B12水平正常應(yīng)考慮鈷胺C病 治療上可予羥鈷胺 甜菜堿和亞葉酸治療 鈷胺C病的嬰兒?？沙霈F(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥 大約40 的患者會出現(xiàn)慢性腎臟病 高血壓 蛋白尿 替代治療可預(yù)防終末期腎臟疾病和TMA的復(fù)發(fā) 凝血介導(dǎo)的TMA 病因血栓調(diào)節(jié)素在凝血介導(dǎo)的TMA中的作用還不清楚 DKGE在凝血介導(dǎo)的TMA中的作用已被部分研究證實 幾乎所有的患者都有DKGE基因純合子或雜合子的突變 DKGE基因雜合突變的患者無明顯的臨床表現(xiàn) 編碼DKGE的基因出現(xiàn)純合突變可出現(xiàn)功能的喪失 導(dǎo)致PKC的激活 PKC的激活可促進(jìn)血栓因子的上調(diào)以及VEGF受體的下調(diào) DKGE基因突變同樣也可導(dǎo)致VEGF功能的下降以及腎足細(xì)胞損傷 以上這些過程促進(jìn)了血血栓形成 凝血系統(tǒng)和補體系統(tǒng)在TMA的發(fā)病機制中可能存在一定作用 臨床表現(xiàn)和診斷伴有DKGE基因突變的急性腎損傷患者高度考慮此病 大部分患者的發(fā)病年齡在1歲 治療血漿輸注和血漿置換以及免疫抑制劑治療效果在本病中看法不一 在接受抗補體治療的過程中患者可能復(fù)發(fā) 終末期腎臟疾病在此疾病中很常見 4例凝血介導(dǎo)的TMA患者接受了腎移植 1例有復(fù)發(fā)性腎損傷 參考文獻(xiàn) 1 于峰 趙明輝 血栓性微血管病診治進(jìn)展 J 實用醫(yī)院臨床雜志 2012年02期 2 隋濤 楊仁池 血栓性微血管病發(fā)病機制研究進(jìn)展 血栓與止血學(xué) 2011年03期 3 HobeikaL SelfSE VelezJC Renalthromboticmicroangiopathyandpodocytopathyassociatedwiththeuseofcarfilzomibinapatientwithmultiplemyeloma J BMCNephrol 2014Sep30 15 156 doi 10 1186 1471 2369 15 156 4 HaddadG ZhabyeyevP FarhanM ZhuLF KassiriZ RaynerDC V