手性, 手性藥物及手性合成.doc

手性，手性藥物及手性合成胡文浩，周 靜（華東師范大學化學系，上海 200062）摘要:手性是自然界的屬性，也是人類賴以生存的本質屬性之一，在生命過程中發(fā)生的各種生化反應過程均與手性的識別和變化有關，從而聯(lián)系到藥物的手性，由于手性藥物的對映異構體的藥效也有差別，導致在藥物合成過程中不對稱合成成為重中之重。以烏苯美司為例，介紹了原料手性誘導合成和不對稱催化合成方法，提出了不對稱多組分反應在烏苯美司合成中的新應用。關鍵詞：手性，手性藥物，手性合成，不對稱催化，烏苯美司文章編號：10056629(2009)05000103 中圖分類號：G633.8 文獻標識碼：B手性是自然界的屬性。手性（英文名為chirality, 源自希臘文cheir）是用來表達化合物分子結構不對稱性的術語。人的手是不對稱的，左手和右手相互不能疊合，彼此是實物和鏡像的關系，這種關系在化學中稱為“對映關系”，具有對映關系的兩個物體互為“對映體”?；衔锏氖中耘c其空間結構有關，因為化合物分子中的原子的排列是三維的。例如，圖1中表示乳酸分子的結構式1 a和1 b，雖然連接在中心碳原子上的4個基團，即H, COOH, OH和CH3都一樣，但它們卻是不同的化合物。它們之間的關系如同右手和左手之間的關系一樣，互為對映體1。手性是人類賴以生存的自然界的本質屬性之一。生命現(xiàn)象中的化學過程都是在高度不對稱的環(huán)境中進行的。構成機體的物質大多具有一定空間構型，如組成蛋白質和酶的氨基酸為L-構型，糖為D-構型，DNA的螺旋結構為右旋。在機體的代謝和調控過程中所涉及的物質（如酶和細胞表面的受體）一般也都具有手性，在生命過程中發(fā)生的各種生物-化學反應過程均與手性的識別和變化有關2。由自然界的手性屬性聯(lián)系到化合物的手性，也就產生了藥物的手性問題。手性藥物是指藥物的分子結構中存在手性因素，而且由具有藥理活性的手性化合物組成的藥物，其中只含有效對映體或者以有效的對映體為主。藥物的藥理作用是通過與體內的大分子之間嚴格的手性識別和匹配而實現(xiàn)的1。在許多情況下，化合物的一對對映異構體在生物體內的藥理活性、代謝過程、代謝速率及毒性等存在顯著的差異。另外在吸收、分布和排泄等方面也存在差異，還有對映體的相互轉化等一系列復雜的問題。但按藥效方面的簡單劃分，可能存在三種不同的情況：1、只有一種對映體具有所要求的藥理活性，而另一種對映體沒有藥理作用，如治療帕金森病的L-多巴（L-dopa，圖2中a），其對映異構體對帕金森病無治療效果，而且不能被體內酶代謝，右旋體聚積在體內可能對人體健康造成影響；2、一對對映異構體中的兩個化合物都有等同的或近乎等同的藥理活性，如蓋替沙星（gatifloxacin，圖2中b），其左旋體和右旋體的活性差別不大；3、兩種對映體具有完全不同的藥理活性，如鎮(zhèn)靜藥沙利度胺（thalidomide, 又名反應停，圖2中c），(R)-對映體具有緩解妊娠反應作用， (S)-對映體是一種強力致畸劑1,2。 因此，1992年3月FDA發(fā)布了手性藥物的指導原則，明確要求一個含手性因素的化學藥物，必須說明其兩個對映體在體內的不同生理活性，藥理作用，代謝過程和藥物動力學情況以考慮單一對映體供藥的問題2。目前，手性藥物受到世界各國的關注和重視，手性藥物的合成也成為目前各國研究的一項迫切的任務。自19世紀Fischer進行了氫氰酸和糖的反應3，得到了不同比例的氰羥化物異構體，開創(chuàng)了不對稱反應的研究領域以來，至今已有100多年的歷史，不對稱反應的發(fā)展歷程經歷了四個階段2：1. 手性源的不對稱反應（chiral pool）：S*T*手性源S*經不對稱反應進入了新的手性化合物T*中2. 手性助劑的不對稱反應（chiral auxiliary）：藉助于手性助劑S*與反應底物A作用成為手性中間體AS*，經不對稱反應得到的新的反應中間體S*T*，回收S*后，得到新的手性產物T*。3. 手性試劑的不對稱反應（chiral reagent）：4. 不對稱催化反應（chiral catalysis）：在底物A進行不對稱反應時加入少量的手性催化劑cat*，是它與反應底物和試劑形成高反應活性的中間體，催化劑作為手性模板控制反應物的對映面，經不對稱反應得到新的手性產物T*，而cat*在反應中循環(huán)使用，達到手性增值或手性發(fā)大效應。由于不對稱催化反應是催化量的反應，對于產生大量手性化合物來講是最經濟和實用的技術，因此不對稱催化反應是目前藥物合成中研究和應用最廣泛的合成方法。下面以抗腫瘤藥物烏苯美司（Bestatin）為例，介紹手性藥物及其合成方法。烏苯美司（結構式如圖3所示）是一種新型的抗腫瘤藥物，能干擾腫瘤細胞的代謝，抑制腫瘤細胞增生，使腫瘤細胞凋亡，并激活人體細胞免疫功能，刺激細胞因子的生成和分泌，促進抗腫瘤效應細胞的產生和增殖?？膳浜匣?、放療及聯(lián)合應用于白血病、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合癥及造血干細胞移植后的治療，以及其他實體瘤患者。從烏苯美司的結構式可以看出，分子中存在著兩個手性中心（即2位和3位）。最早合成烏苯美司的報道是通過生物化學的細菌發(fā)酵培養(yǎng)4。近些年來，隨著不對稱合成的不斷發(fā)展，越來越多的化學合成方法被報道出來5。在眾多的不對稱合成中，可以分為原料手性誘導不對稱合成和不對稱催化合成兩類。原料自帶手性元素的不對稱合成主要是將原料中原有的手性元素帶入最終產物中，中間僅進行官能團的轉化，手性不變。如以(2S,3R)-2,3-環(huán)氧-4-苯基丁酸甲酯為手性源（圖4），通過環(huán)氧開環(huán)，官能團轉化得到(2S,3R)-2-羥基-3-胺基-4-苯基丁酸，然后與L-亮氨酸(Leu)苯甲酯反應得到化合物烏苯美司5c。而不對稱催化反應則是依靠手性催化劑，誘導非手性底物和試劑， 直接向手性產物轉化。在烏苯美司的不對稱催化合成方法中，除了運用酶催化實現(xiàn)之外5j，大部分都與手性催化劑有關。如利用Shibasaki 不對稱Henry反應（圖5），以1-硝基2-苯基乙烷和乙醛酸乙酯為原料，(R)-聯(lián)萘二酚的金屬鑭配合物(La-(R)-BINOL)為催化劑，反應生成(2S,3R)-3-硝基-2-羥基-4-苯基丁酸乙酯，進一步轉化成(2S,3R)-2-羥基-3-胺基-4-苯基丁酸，繼而與L-亮氨酸苯甲酯生成烏苯美司5h。隨著“原子經濟性”概念的不斷深入人心，目前合成化學的研究重點逐漸轉向探索新型的具有原子經濟性的化學反應，多組分反應就是這些新型反應的其中之一。多組分反應是指三個或者三個以上起始反應物用一鍋法（one pot）在一起反應，并且所有反應物的主要原子都存在于最后的產物中，所以這類反應具有高原子經濟性、高靈活性、高選擇性和易操作性等特點。我們課題組一直致力于以重氮化合物（diazo compounds）為底物的多組分反應的研究工作，已經成功地通過三組分反應合成了-羥基-氨基酸7、-氨基-氨基酸8、-羥基-羥基羧酸9、-羥基-氨基酸10等一系列化合物，其中-羥基-氨基酸就是烏苯美司的基本骨架。我們以苯基重氮乙酸乙酯、蒽基甲醇、亞胺為底物，醋酸銠（Rh2(OAc)4）和手性磷酸（圖6中cat.）為共同催化劑，一步反應生成具有兩個手性中心的-羥基-氨基酸酯的基本骨架結構，再通過去保護基得到-羥基-氨基酸。這個結構雖然與烏苯美司的結構不是完全相同，但通過改變反應底物的取代基團，用這種三組分的方法合成烏苯美司也是可以實現(xiàn)的。我們課題組目前正在對這項工作進行探索，相信在不久的將來，就可以通過一步反應達到合成烏苯美司這種手性藥物的目的。這種多組分反應僅用一步反應就能合成烏苯美司最重要的骨架結構，具有高選擇性和高原子經濟性，大大節(jié)省了多步反應中原料和試劑的消耗，而且原料便宜易得，所用的兩種催化劑在空氣中均可穩(wěn)定存在。這種多組分反應為合成烏苯美司提供了一種高效的新方法。當今世界常用的化學藥物約為1850種，而手性藥物占據了60，此數(shù)據仍在增長中，手性藥物的銷售總額也在不斷增加2，手性藥物的合成已經成為化學和醫(yī)藥工作者最迫切的任務之一。在合成手性藥物的發(fā)展中，不對稱催化反應占的比重也日益變大，其經濟背景是促進發(fā)展的動力。展望將來藥物合成的發(fā)展，手性合成，特別不對稱催化將成為手性技術的一項高科技產業(yè)，將對藥物合成領域帶來巨大的推動作用。參考文獻：1尤啟冬，林國強. 手性藥物研究與應用M. 北京：化學工業(yè)出版社，2001：34.2殷元騏，蔣耀忠. 不對稱催化反應進展M. 北京：科學出版社，2000：1213，16.3E. Fischer, Ber., 1890, 23, 26114Hamao Umezawa et al. United Sates Patent 4052449. 1977.5a).Xia Mingde et al. Tetrahedron, 2003, 59: 6771-6784; b). Seki Masahiko, Nakao Kazuya. Bioscience Biotechnology Biochemistry, 1999, 65(7):1304-1307; c).Righi Ciuliana. Tetrahedron Letters, 2003, 44: 6999-7002; d).Park Ki Hun et al. Synthesis: 2003, 6, 829-836; e). Shibuya Masayuki et al. Organic Letter, 2000, 2(26): 4245-4247; f).Jurczak Janusz et al. Journal of Organic Chemistry, 2004, 69: 2844-2850; g).Lee Gwan Sun et al. Tetrahedron: Asymmetry, 1999,10:23272336; h).Barua C. Nabin et al. Tetrahedron Letters, 2005,46:75817582; i).Shibasaki Masakatsu et al. Synlett, 2001, 5: 617620; j).Feske D. Brent, Stewart D Jon. Tetrahedron: Asymmetry, 2005, 16: 31243127.7Hu Wenhao et al.Chemical Communication,2004,21:24862487.8Doyle P. Michael et al. Organic Letter, 2003, 5: 392339269a).Hu Wenhao et al. Journal of American Chemical Society, 2008, 130:77