穩(wěn)定性試驗(yàn).doc

穩(wěn)定性試驗(yàn)規(guī)定(2010-11-13 01:44:56)轉(zhuǎn)載標(biāo)簽： 雜談 穩(wěn)定性試驗(yàn)規(guī)定每年底制定下年度原料和制劑成品穩(wěn)定性試驗(yàn)書(shū)面計(jì)劃，內(nèi)容包括：規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法、檢驗(yàn)周期、每批數(shù)量、考查項(xiàng)目、考查頻次、時(shí)間等。經(jīng)批準(zhǔn)后執(zhí)行，新開(kāi)發(fā)的制劑品種在開(kāi)發(fā)階段應(yīng)制定穩(wěn)定性計(jì)劃。3 公司藥品生產(chǎn)用原料穩(wěn)定性試驗(yàn)可采用影響因素試驗(yàn)法：3.1 將一批供試品除去包裝以后，平放在平皿中，在以下條件下按規(guī)定貯存，檢測(cè)重點(diǎn)考查項(xiàng)目各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)的變化情況。重點(diǎn)考查項(xiàng)目包括：性狀、熔點(diǎn)、含量、有關(guān)物質(zhì)、吸濕性及根據(jù)藥品性質(zhì)選定的考查項(xiàng)目。影響因素試驗(yàn)條件：3.1.1 暴露在常溫空氣中；3.1.2 高溫試驗(yàn)，溫度分別為60、40兩個(gè)溫度水平；3.1.3 高濕試驗(yàn)，濕度分別為90%5%、75%5%兩個(gè)濕度水平；3.1.4 強(qiáng)光照射試驗(yàn)，照度為4500LX500LX4 制劑穩(wěn)定性試驗(yàn):4.1 加速試驗(yàn):取供試品三批,按市售包裝,在溫度402,相對(duì)溫度75%5%的條件下放置6個(gè)月,在第一個(gè)月、第二個(gè)月、第三個(gè)月、第六個(gè)月末取樣檢測(cè)各劑型規(guī)定的重點(diǎn)考查項(xiàng)目的質(zhì)量指標(biāo)變化情況。片劑的重點(diǎn)考察項(xiàng)目為：性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解時(shí)限或溶出度。硬膠囊劑的重點(diǎn)考查項(xiàng)目為：外觀、內(nèi)容物色澤、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解時(shí)限或溶出度、水份。液體制劑的重點(diǎn)考察項(xiàng)目為：性狀、相對(duì)密度、含量、pH值、微生物限度檢查。3個(gè)月后測(cè)試符合要求，有效期暫定為2年，6個(gè)月后測(cè)試符合要求有效期暫定為3年。4.2 長(zhǎng)期試驗(yàn)：取供試品三批，按市售包裝，在規(guī)定保存條件下貯存，每年檢測(cè)一次，重點(diǎn)考查項(xiàng)目的質(zhì)量指標(biāo)變化情況，觀察3年的檢驗(yàn)結(jié)果，以確定產(chǎn)品的貯存期或有效期。5 嚴(yán)格按照批準(zhǔn)的書(shū)面穩(wěn)定性計(jì)劃，做好試驗(yàn)記錄，如發(fā)現(xiàn)異常情況，采取措施及時(shí)調(diào)整。6 試驗(yàn)結(jié)束后，對(duì)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行數(shù)理統(tǒng)計(jì)后處理，評(píng)定并作出結(jié)論。寫(xiě)出穩(wěn)定性試驗(yàn)報(bào)告，所有資料歸檔保存。留樣觀察管理制度留樣的環(huán)境及要求 根據(jù)本公司生產(chǎn)的品種的貯存需用，設(shè)專(zhuān)用的留樣觀察室，分為常溫區(qū)、陰涼區(qū)，留樣室要求避光、干燥、通風(fēng)、防蟲(chóng)鼠。4.2 設(shè)專(zhuān)人負(fù)責(zé)留樣樣品管理工作，留樣管理員應(yīng)了解樣品性質(zhì)和貯存方法。4.2.1 每天記錄留樣室的溫度與相對(duì)濕度（雙休日、節(jié)假日除外），如有偏差，應(yīng)采取相應(yīng)的措施，使其符合要求。4.2.2 留樣品種要登記，并按品種、規(guī)格、批號(hào)分別排列整齊，每個(gè)柜內(nèi)的品種、批號(hào)應(yīng)有明確的標(biāo)志，并易于識(shí)別，以便定期進(jìn)行穩(wěn)定性考察和用戶投訴時(shí)查證。4.2.3 按時(shí)觀察一般留樣并做好記錄。4.2.4 及時(shí)匯總重點(diǎn)留樣檢驗(yàn)結(jié)果，并做好留樣觀察記錄。4.2.5 凡在留樣觀察期間發(fā)現(xiàn)樣品質(zhì)量變化情況異常的或不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的，應(yīng)及時(shí)寫(xiě)出檢驗(yàn)報(bào)告（一式四份：一份送質(zhì)量部、一份送車(chē)間、一份送主管領(lǐng)導(dǎo)、一份留底），必要時(shí)請(qǐng)示總經(jīng)理收回藥品，以確保人民用藥安全有效。4.2.6 每年進(jìn)行一次留樣觀察分析總結(jié)，分析留樣中的質(zhì)量問(wèn)題，分送到分管領(lǐng)導(dǎo)及有關(guān)科室和車(chē)間。4.2.7 對(duì)留樣到期報(bào)廢的樣品和考察期內(nèi)已變質(zhì)的產(chǎn)品統(tǒng)一清理，集中銷(xiāo)毀，并做好銷(xiāo)毀記錄。4.2.8 所有的留樣觀察的樣品及備查樣品要做好保管工作，一般留樣樣品在用戶投訴和觀察物料外觀、性狀是否有質(zhì)量問(wèn)題時(shí)使用，特殊情況需經(jīng)質(zhì)量管理部部長(zhǎng)方可使用，但要做如實(shí)記錄。重點(diǎn)留樣樣品用于穩(wěn)定性考察實(shí)驗(yàn)，所需樣品的量有檢驗(yàn)中心主任按中國(guó)藥典核算并有質(zhì)量部部長(zhǎng)批準(zhǔn)，但要做好重點(diǎn)留樣檢驗(yàn)記錄。4.3 留樣觀察辦法4.3.1 留樣觀察方式：一般分為重點(diǎn)留樣觀察和一般留樣觀察。4.4 留樣范圍4.4.1 重點(diǎn)留樣：新產(chǎn)品、工藝變革產(chǎn)品、質(zhì)量不穩(wěn)定的產(chǎn)品、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)改革或升級(jí)、生產(chǎn)過(guò)程出現(xiàn)異常的產(chǎn)品、用戶來(lái)信有疑問(wèn)的產(chǎn)品、從未生產(chǎn)過(guò)的品種待工藝穩(wěn)定后留三批。4.4.2 一般留樣：成品每批均需留樣，應(yīng)留到有效期后一年。4.4.3 原料（中藥材）：首次進(jìn)貨、改變供應(yīng)商、產(chǎn)品在生產(chǎn)懷疑是原料引起的質(zhì)量問(wèn)題等應(yīng)留樣。4.4.4. 包裝材料：印字包裝每版、印字包裝首次進(jìn)貨。4.5 留樣的數(shù)量（以能滿足留樣檢驗(yàn)為限）4.5.1 重點(diǎn)留樣：每年根據(jù)留樣范圍及生產(chǎn)的實(shí)際情況決定重點(diǎn)留樣的批次，除特殊情況外，每產(chǎn)品留足三批，每批留足有效期后一年的檢測(cè)量。留樣考察周期如在觀察期內(nèi)發(fā)現(xiàn)質(zhì)量不穩(wěn)定應(yīng)增加抽樣批次和數(shù)量。4.6 留樣觀察頻次：0個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月、12個(gè)月、18個(gè)月、24個(gè)月、36個(gè)月。4.7 留樣觀察項(xiàng)目4.7.1 一般留樣：觀察外觀、性狀，如有明顯變化，要查找原因或做有關(guān)項(xiàng)目檢查。4.7.2 重點(diǎn)留樣：4.7.2.1 0個(gè)月所有品種按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定全項(xiàng)檢驗(yàn)。4.7.2.2 其他月除裝量，其他項(xiàng)目全部檢驗(yàn)。4.7.3 原料，中藥材成品檢驗(yàn)分析問(wèn)題來(lái)源于原料應(yīng)針對(duì)該項(xiàng)目進(jìn)行檢驗(yàn)。如成品檢驗(yàn)無(wú)異常只觀察性狀。4.7.4 印字包裝材料：檢查外觀、顏色。4.8 留樣保存期：4.8.1 原料：一般留樣三個(gè)月，中藥材留樣一年。4.8.2 成品：一般留樣留到有效期后一年，重點(diǎn)留樣品種已到考察期未變質(zhì)的產(chǎn)品，留一批繼續(xù)觀察直至變質(zhì)為止，為公司提供質(zhì)量變化依據(jù)。4.8.3 印字包裝材料：留樣一年。4.9 記錄規(guī)范與保存4.9.1 一般留樣：每劑型裝訂一本，每批按留樣觀察頻次觀察性狀一次并記錄。4.9.2 重點(diǎn)留樣：按留樣檢驗(yàn)周期到期由留樣觀察員將樣品分發(fā)到各檢驗(yàn)員手中，檢驗(yàn)記錄由留樣觀察員統(tǒng)一匯總歸檔。液色原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則穩(wěn)定性試驗(yàn)的目的是考察中藥在溫度,濕度,光線,微生物的影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律.為中藥的生產(chǎn),包裝,貯存,運(yùn)輸條件提供科學(xué)依據(jù),同時(shí)根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果建立藥品的有效期.穩(wěn)定性試驗(yàn)的基本要求有以下幾個(gè)方面:(1)穩(wěn)定性試驗(yàn)包括加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期試驗(yàn).加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期試驗(yàn)要求用三批供試品進(jìn)行.(2)中藥制劑的供試品應(yīng)是放大試驗(yàn)的產(chǎn)品,其處方與工藝應(yīng)與大生產(chǎn)一致.每批放大試驗(yàn)的規(guī)模,丸劑應(yīng)在10000g或10000丸左右,片劑10000片左右,膠囊劑10000粒左右,大體積包裝的制劑(如靜脈輸液,口服液等)每批放大規(guī)模的數(shù)量至少應(yīng)為各項(xiàng)試驗(yàn)所需總量的10倍.特殊品種,特殊劑型所需數(shù)量,根據(jù)情況,靈活掌握.(3)供試品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與各項(xiàng)基礎(chǔ)研究及臨床驗(yàn)證所使用的供試品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一致.(4)加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期試驗(yàn)所用供試品的容器和包裝材料及包裝方式應(yīng)與上市產(chǎn)品一致.(5)研究中藥穩(wěn)定性,要采用專(zhuān)屬性強(qiáng),準(zhǔn)確,精密,靈敏的分析方法并對(duì)方法進(jìn)行驗(yàn)證,以保證中藥穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果的可靠性.在穩(wěn)定性試驗(yàn)中,應(yīng)重視降解產(chǎn)物的檢查.(6)由于放大試驗(yàn)比大規(guī)模生產(chǎn)的數(shù)量要小,故申報(bào)者應(yīng)在獲得批準(zhǔn)后,從放大試驗(yàn)轉(zhuǎn)入大規(guī)模生產(chǎn)時(shí),對(duì)最初通過(guò)生產(chǎn)驗(yàn)證的三批大規(guī)模生產(chǎn)的產(chǎn)品仍需進(jìn)行加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn).1,加速試驗(yàn)此項(xiàng)試驗(yàn)是在超常的條件下進(jìn)行,其目的是通過(guò)加速中藥的化學(xué)或物理變化,探討中藥的穩(wěn)定性,為中藥審評(píng),工藝改進(jìn),包裝,運(yùn)輸及貯存提供必要的資料.供試品要求3批,按市售包裝,在溫度402,相對(duì)濕度75%5%的條件下放置6個(gè)月.所用設(shè)備應(yīng)能控制溫度2,相對(duì)濕度5%,并能對(duì)真實(shí)溫度與濕度進(jìn)行監(jiān)測(cè).在試驗(yàn)期間第1個(gè)月,2個(gè)月,3個(gè)月,6個(gè)月末各取樣一次,按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目檢測(cè).在上述條件下,如6個(gè)月內(nèi)供試品經(jīng)檢測(cè)不符合制訂的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),則應(yīng)在中間條件下即溫度302,相對(duì)濕度60%5%的情況下進(jìn)行加速試驗(yàn),時(shí)間仍為6個(gè)月.合劑,糖漿劑,搽劑,酒劑,流浸膏劑,注射液等含水性介質(zhì)的制劑可不要求相對(duì)濕度.加速試驗(yàn),建議采用隔水式電熱恒溫培養(yǎng)箱(2060).箱內(nèi)放置具有一定相對(duì)濕度飽和鹽溶液的干燥器,設(shè)備應(yīng)能控制所需的溫度,且設(shè)備內(nèi)各部分溫度應(yīng)該均勻,并適合長(zhǎng)期使用.也可采用恒濕恒溫箱或其他適宜設(shè)備.對(duì)溫度特別敏感的中藥制劑,預(yù)計(jì)只能在冰箱(48)內(nèi)保存使用,此類(lèi)中藥制劑的加速試驗(yàn),可在溫度252,相對(duì)濕度60%10%的條件下進(jìn)行,時(shí)間為6個(gè)月.合劑,糖漿劑,搽劑,酒劑,酊劑,浸膏劑, 流浸膏劑,軟膏,眼膏,膏藥劑,栓劑,氣霧劑,露劑,橡膠膏劑,巴布膏劑,洗劑,泡騰片及泡騰顆粒宜直接采用溫度302,相對(duì)濕度60%5%的條件進(jìn)行試驗(yàn),其他要求與上述相同.對(duì)于包裝在半透性容器的中藥制劑,如塑料袋裝溶液,塑料瓶裝滴眼劑,滴鼻劑等,則應(yīng)在相對(duì)濕度20%2%的條件(可用CH3COOK?1.5H2O飽和溶液,25,相對(duì)濕度22. 5%)進(jìn)行試驗(yàn).2,長(zhǎng)期試驗(yàn)長(zhǎng)期試驗(yàn)是在接近中藥的實(shí)際貯存條件下進(jìn)行,其目的是為制訂中藥的有效期提供依據(jù).供試品三批,市售包裝,在溫度252,相對(duì)濕度60%10%的條件下放置12個(gè)月.每3個(gè)月取樣一次,分別于0個(gè)月,3個(gè)月,6個(gè)月,9個(gè)月,12個(gè)月,按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè).12個(gè)月以后,仍需繼續(xù)考察,分別于18個(gè)月,24個(gè)月,36個(gè)月取樣進(jìn)行檢測(cè).將結(jié)果與0月比較以確定藥品的有效期.由于實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)的分散性,一般應(yīng)按95%可信限進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,得出合理的有效期.如三批統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果差別較小,則取其平均值為有效期限;若差別較大,則取其最短的為有效期.數(shù)據(jù)表明很穩(wěn)定的藥品,不作統(tǒng)計(jì)分析.對(duì)溫度特別敏感的中藥制劑,長(zhǎng)期試驗(yàn)可在溫度62的條件下放置12個(gè)月,按上述時(shí)間要求進(jìn)行檢測(cè),12個(gè)月以后,仍需按規(guī)定繼續(xù)考察,制訂在低溫貯存條件下的有效期.穩(wěn)定性試驗(yàn)考察計(jì)劃質(zhì)保部2009年度產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性考察計(jì)劃為考察我公司所有生產(chǎn)品種的質(zhì)量穩(wěn)定性，決定對(duì)所有生產(chǎn)品種進(jìn)行長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察試驗(yàn)，為確保患者能夠安全、有效的用藥和對(duì)各品種試行標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)正及有效期確定等提供有效的數(shù)據(jù)。一、 穩(wěn)定性考察要點(diǎn)：藥品劑型 藥典收載 主要檢驗(yàn)項(xiàng)目 備 注片 劑 中國(guó)藥典二部 重量差異、崩解時(shí)限（溶出度、釋放度）、有關(guān)物質(zhì)檢查、含量測(cè)定 膠 囊劑 中國(guó)藥典二部 裝量差異、崩解量限、（溶出度、釋放度）水分、含量測(cè)定等 顆 粒劑 中國(guó)藥典一、二部 裝量差異、水分、（干燥失重）、溶化性、粒度、含量測(cè)定等 二、 具體方案:1.對(duì)各品種生產(chǎn)的前三批進(jìn)行穩(wěn)定性考察，每批擬計(jì)劃一定量（注：各品種劑型留樣量一覽表見(jiàn)附頁(yè)）進(jìn)行考察。其余批次只做一般留樣考察，留樣量為三次復(fù)檢的全項(xiàng)檢驗(yàn)量。2.考察方法：2.1加速試驗(yàn):2.1.1按市售包裝，在溫度402、相對(duì)濕度75%5%的條件下放置六個(gè)月，在試驗(yàn)期間第1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月末分別取樣一次，按穩(wěn)定性考察要點(diǎn)項(xiàng)目進(jìn)行檢驗(yàn)。2.1.2在上述條件下，如6個(gè)月內(nèi)供試品經(jīng)檢測(cè)不符合制定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則應(yīng)在如下條件溫度302、相對(duì)濕度65%5%情況下進(jìn)行加速試驗(yàn)，時(shí)間仍為六個(gè)月。2.2長(zhǎng)期試驗(yàn)：2.2.1按市售包裝，在溫度1826、相對(duì)濕度60%15%的條件下放置12個(gè)月.每3個(gè)月取樣一次，分別于0個(gè)月，3個(gè)月，6個(gè)月，9個(gè)月，12個(gè)月末取樣，按各劑型品種具體的穩(wěn)定性考察要點(diǎn)項(xiàng)目進(jìn)行檢驗(yàn)。12個(gè)月后，仍繼續(xù)考察，分別于18個(gè)月，24個(gè)月，36個(gè)月、42個(gè)月、48個(gè)月（以此類(lèi)推）末取樣檢測(cè)。將結(jié)果與0月比較以確定藥品有效期。2.2.2對(duì)原輔料、半成品等在留樣存儲(chǔ)期進(jìn)行質(zhì)量穩(wěn)定性跟蹤考察，做到原輔料使用前的質(zhì)量有效評(píng)估，確保成品安全、有效、穩(wěn)定。2.2.3由于實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)的分散性，按95%可信限進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，得出合理的有效期。如三批統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)分析差別較小，則取平均值為有效期。若差別較大，則取其最短的為有效期。同時(shí)能夠明確各劑型品種的安全性、穩(wěn)定性及有效性。三、 方案實(shí)施：本方案由質(zhì)量部完成，記錄上述所有數(shù)據(jù)，并對(duì)試驗(yàn)過(guò)程中異常情況記錄。四、在產(chǎn)品正式生產(chǎn)階段，已建立了詳細(xì)的生產(chǎn)工藝資料，可將實(shí)驗(yàn)室的數(shù)據(jù)和生產(chǎn)情況相結(jié)合，用具有代表性的批號(hào)產(chǎn)品對(duì)穩(wěn)定性進(jìn)行考察，進(jìn)一步修正產(chǎn)品的有效期。如果需要改變工藝、處方、包裝，就必須重新進(jìn)行穩(wěn)定性的研究。如：活性成分的來(lái)源或合成工藝有變化，制劑工藝有變化，制劑中的輔料、外觀、顏色及包裝有變化，都必須重新考慮有關(guān)穩(wěn)定性的問(wèn)題。如果以上的變化影響了產(chǎn)品的穩(wěn)定性，應(yīng)該對(duì)產(chǎn)品重新設(shè)計(jì)。在此階段一般可用加速實(shí)驗(yàn)的方法進(jìn)行有關(guān)穩(wěn)定性的研究，并將目前的產(chǎn)品與原有的產(chǎn)品進(jìn)行穩(wěn)定性的比較。但最后的結(jié)論仍應(yīng)該在完全的、正常的穩(wěn)定性研究基礎(chǔ)上得出。鑒于此，特對(duì)成品初擬留樣觀察和穩(wěn)定性試驗(yàn)考察計(jì)劃：1、 根據(jù)每月生產(chǎn)計(jì)劃，如果生產(chǎn)計(jì)劃有新的品種即將生產(chǎn)，按照藥典規(guī)定及留樣觀察管理規(guī)程的觀察周期對(duì)每一新增品種進(jìn)行長(zhǎng)期重點(diǎn)留樣試驗(yàn)考察，直至三年（轉(zhuǎn)正）后。2、 如果沒(méi)有新增的品種，按照留樣觀察管理標(biāo)準(zhǔn)的相關(guān)規(guī)定及上年生產(chǎn)狀況（尤其是有偏差的產(chǎn)品）進(jìn)行產(chǎn)品穩(wěn)定性試驗(yàn)重點(diǎn)考察及一般留樣觀察，考察的數(shù)量、時(shí)間、項(xiàng)目等可以根據(jù)產(chǎn)品的特性另行規(guī)定。下表是常年生產(chǎn)的品種，對(duì)規(guī)格、全檢量、留樣量（一般、重點(diǎn)）、有效期、考察期進(jìn)行數(shù)字統(tǒng)計(jì)羅列，以期對(duì)留樣觀察及穩(wěn)定性試驗(yàn)做到逐步完善，其目的是為了確保藥品在使用的時(shí)候仍能夠安全、有效、穩(wěn)定；同時(shí)也給下列工作帶來(lái)方便：（1）新產(chǎn)品的處方篩選或改進(jìn)處方和制備工藝；（2）確定產(chǎn)品的安全、有效及穩(wěn)定性、預(yù)測(cè)有效期；（3）確定原輔料在使用前的安全、有效、穩(wěn)定；（4）確定處方中個(gè)別原料的投料量；（5）在原料改變時(shí)作各批產(chǎn)品穩(wěn)定性的相關(guān)試驗(yàn)。附表：各劑型藥品重點(diǎn)留樣數(shù)量一覽表劑型 包裝規(guī)格 一次全檢量（袋） 一般留樣量（盒） 重點(diǎn)留樣量（盒） 有效期（月） 考察期（月）顆粒劑 小兒氨酚黃那敏顆粒 6代/盒 15袋 8 25 24個(gè)月 24個(gè)月 8代/盒 15袋 6 19 9代/盒 15袋 5 17 10代/盒 15袋 5 15 11代/盒 15袋 5 14 12代/盒 15袋 4 13 復(fù)方氨酚那敏顆粒 50代/包 15小袋 1中袋 3中袋 24個(gè)月 24個(gè)月鹽酸金剛烷胺顆粒 6代/盒 20袋 10 34 24個(gè)月 24個(gè)月 8代/盒 20袋 8 25 9代/盒 20袋 7 23 10代/盒 20袋 6 20 11代/盒 20袋 6 20 12代/盒 20袋 5 17 小兒復(fù)方磺胺甲噁唑顆粒 6代/盒 15袋 8 25 24個(gè)月 24個(gè)月 8代/盒 15袋 6 19 9代/盒 15袋 5 17 10代/盒 15袋 5 15 11代/盒 15袋 5 14 12代/盒 15袋 4 13 小兒化痰止咳顆粒 6代/盒 15袋 8 25 36個(gè)月 36個(gè)月 8代/盒 15袋 6 19 9代/盒 15袋 5 17 10代/盒 15袋 5 15 11代/盒 15袋 5 14 12代/盒 15袋 4 13 膠囊劑 維U顛茄鋁膠囊（III） 12粒/板1板/盒 60粒 15 50 24個(gè)月 24個(gè)月 9粒/板2板/盒 60粒 10 34 45粒/瓶 60粒 3 14 人工牛黃甲硝膠囊 12粒/板1板/盒 60粒 15 50 36個(gè)月 36個(gè)月 9粒/板2板/盒 60粒 10 34 片劑 馬來(lái)酸氯苯那敏片 24片2板/盒 180片12 38 24個(gè)月24個(gè)月 愈創(chuàng)甘油醚片 100片/瓶 60片 2 6 24個(gè)月 24個(gè)月 穩(wěn)定性試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）點(diǎn)擊次數(shù)：1554 發(fā)布時(shí)間：2009-6-17 22:34:261. 穩(wěn)定性試驗(yàn)的內(nèi)容：1.1 加速破壞試驗(yàn)，預(yù)測(cè)樣品的有效期；1.2 樣品在規(guī)定的保存條件下觀察若干年限的檢測(cè)結(jié)果。2.穩(wěn)定性試驗(yàn)的基本要求：2.1 穩(wěn)定性試驗(yàn)包括影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)。2.1.1 影響因素試驗(yàn)適用于原料藥的考察，用 1 批原料藥進(jìn)行；2.1.2 加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)適用于原料藥與藥物制劑,要求用 3 批供試品進(jìn)行。2.2 原料藥供試品是一定規(guī)模生產(chǎn)的，供試品量相當(dāng)于制劑穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)所要求的批量，原料藥合成工藝路線、方法、步驟應(yīng)與大生產(chǎn)一致。藥物制劑的供試品應(yīng)是放大試驗(yàn)的產(chǎn)品，其處方與生產(chǎn)工藝應(yīng)與大生產(chǎn)一致。2.3 供試品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與各項(xiàng)基礎(chǔ)研究及臨床驗(yàn)證所使用的供試品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一致。2.4 加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期試驗(yàn)所用供試品的容器和包裝材料及包裝方式應(yīng)與上市產(chǎn)品一致。2.5 研究藥物穩(wěn)定性，要采用專(zhuān)屬性強(qiáng)、準(zhǔn)確、精密、靈活的藥物分析方法和有關(guān)物質(zhì)的檢查方法，并對(duì)方法進(jìn)行驗(yàn)證以保證藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果的可靠性。在穩(wěn)定性試驗(yàn)中，應(yīng)重視有關(guān)物質(zhì)的檢查。3.原料藥的穩(wěn)定性試驗(yàn)：3.1 影響因素試驗(yàn)3.1.1 高溫試驗(yàn) 供試品置于適宜的密封潔凈容器中，60 溫度下放置 10 天，在第 5 天和第10 天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)。若供試品有明顯變化（如含量下降5%），則在40條件下同法進(jìn)行試驗(yàn)。若 60 無(wú)明顯變化，不再進(jìn)行40試驗(yàn)。3.1.2 高濕度試驗(yàn)： 供試品置于恒濕密閉容器中，在25分別于相對(duì)濕度90%5%條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目要求檢驗(yàn)，同時(shí)準(zhǔn)確稱(chēng)量試驗(yàn)前后供試品的重量，以考察供試品的吸濕潮解性能。若吸濕增重5%以上，則在相對(duì)濕度75%5% 條 件下，同法進(jìn)行試驗(yàn)；若吸濕增重5%以下，且其他考察項(xiàng)目符合要求，則不再進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)。3.1.3 強(qiáng)光照射試驗(yàn)： 供試品放在裝有日光燈的光照箱或其他適宜的光照裝置內(nèi)，于照度為 4500lx500lx 的條件下放置10 天，于第 5 天和第 10 天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)，特別要注意供試品的外觀變化。此外，根據(jù)藥物的性質(zhì)，必要時(shí)可設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)，探討 pH 值與氧及其他條件對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響，并研究分解產(chǎn)物的分析方法。3.1.4 加速試驗(yàn)： 此項(xiàng)試驗(yàn)是在超常的條件下進(jìn)行的。其目的是通過(guò)加速藥物的化學(xué)或物理變化，探討藥物的穩(wěn)定性，為藥品審評(píng)、包裝、運(yùn)輸及儲(chǔ)存提供必要的資料。要求提供按市售包裝的 3 批供試品，在溫度402、相對(duì)濕度 75%5% 的條件下放置 6 個(gè)月。所用設(shè)備應(yīng)能控制溫度2，相對(duì)濕度5%，并能對(duì)真實(shí)溫度和濕度進(jìn)行檢測(cè)。在試驗(yàn)期間第1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月末各取樣一次，按穩(wěn)定性重點(diǎn)項(xiàng)目檢測(cè)。3.1.5 長(zhǎng)期試驗(yàn)：3.1.5.1 長(zhǎng)期試驗(yàn)是在接近藥物的實(shí)際儲(chǔ)存條件下進(jìn)行，其目的為制訂藥物的有效期提供數(shù)據(jù)。供試品要求 3 批，市售包裝，溫度在252、相對(duì)濕度 60%10% 的條件下放置12 個(gè)月，每 3 個(gè)月取樣一次，分別于0個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月、12個(gè)月按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)。12個(gè)月以后，分別于18個(gè)月、24個(gè)月、36個(gè)月仍需繼續(xù)考察，取樣進(jìn)行檢測(cè)。將結(jié)果與 0月的數(shù)據(jù)比較，以確定藥物的有效期.3.1.5.2 對(duì)溫度特別敏感的藥物，長(zhǎng)期試驗(yàn)可在62 的條件下放置12個(gè)月，按上述時(shí)間要求進(jìn)行檢測(cè)，12個(gè)月以后仍需按規(guī)定繼續(xù)考察，制訂在低溫儲(chǔ)存條件下的有效期。原料藥進(jìn)行加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)所用的包裝應(yīng)采用模擬小桶，但所用材料與封條應(yīng)與大桶一致。4.藥物制劑的穩(wěn)定性試驗(yàn)：4.1 加速試驗(yàn)：4.1.1 此項(xiàng)試驗(yàn)是在超常的條件下進(jìn)行的。其目的是通過(guò)加速藥物的化學(xué)或物理變化，探討藥物的穩(wěn)定性，為藥品審評(píng)、包裝、運(yùn)輸及儲(chǔ)存提供必要的資料。要求提供按市售包裝的 3 批供試品，在溫度402、相對(duì)濕度 75%5% 的田間下放置 6 個(gè)月。所用設(shè)備應(yīng)能控制溫度2，相對(duì)濕度5%，并能對(duì)真實(shí)溫度和濕度進(jìn)行檢測(cè)。在試驗(yàn)期間第1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月末各取樣一次，按穩(wěn)定性重點(diǎn)項(xiàng)目檢測(cè)。4.1.2 在上述條件下，如 6 個(gè)月內(nèi)供試品經(jīng)檢測(cè)不符合制訂的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則應(yīng)在中間條件下，即在溫度302、相對(duì)濕度 60%5% 的情況下，再進(jìn)行加速試驗(yàn)，時(shí)間仍為6 個(gè)月。對(duì)溫度特別敏感的藥物，預(yù)計(jì)只能在冰箱中保存（4-8），此種藥物的加速試驗(yàn)，可在溫度252、相對(duì)濕度60%10%的條件下進(jìn)行，時(shí)間也為 6 個(gè)月。4.2 長(zhǎng)期試驗(yàn)：4.2.1 長(zhǎng)期試驗(yàn)是在接近藥物的實(shí)際儲(chǔ)存條件下進(jìn)行，其目的為制訂藥物的有效期提供數(shù)據(jù)。供試品要求 3 批，市售包裝，溫度在252、相對(duì)濕度 60%10% 的條件下放置12 個(gè)月，每 3 個(gè)月取樣一次，分別于0個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月、12個(gè)月按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)。12個(gè)月以后，分別于18個(gè)月、24個(gè)月、36個(gè)月仍需繼續(xù)考察，取樣進(jìn)行檢測(cè)。將結(jié)果與0月的數(shù)據(jù)比較，以確定藥物的有效期。4.2.2 對(duì)溫度特別敏感的藥物，長(zhǎng)期試驗(yàn)可在62的條件下放置12個(gè)月，按上述時(shí)間要12個(gè)月以后仍需按規(guī)定繼續(xù)考察，制訂在低溫儲(chǔ)存條件下的有效期。有些藥物制劑還應(yīng)考察使用過(guò)程中的穩(wěn)定性。 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則1穩(wěn)定性試驗(yàn)的目的是考察原料藥或藥物制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件提供科學(xué)依據(jù)，同時(shí)通過(guò)試驗(yàn)建立藥品的有效期。穩(wěn)定性試驗(yàn)的基本要求是：（1）穩(wěn)定性試驗(yàn)包括影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期試驗(yàn)。影響因素試驗(yàn)用一批原料藥進(jìn)行。加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期試驗(yàn)要求用三批供試品進(jìn)行。（2）原料藥供試品應(yīng)是一定規(guī)模生產(chǎn)的，供試品量相當(dāng)于制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)所要求的批量，原料合成工藝路線、方法、步驟應(yīng)與大生產(chǎn)一致。藥物制劑供試品應(yīng)是放大試驗(yàn)的產(chǎn)品，其處方與工藝應(yīng)與大生產(chǎn)一致。藥物制劑如片劑、膠囊劑，每批放大試驗(yàn)的規(guī)模，片劑至少應(yīng)為10000片，膠囊劑至少應(yīng)為10000粒。大體積包裝的制劑（如靜脈輸液等）每批放大規(guī)模的數(shù)量至少應(yīng)為各項(xiàng)試驗(yàn)所需總量的10倍。特殊品種、特殊劑型所需數(shù)量，根據(jù)情況另定。（3）供試品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與臨床前研究及臨床試驗(yàn)和規(guī)模生產(chǎn)所使用的供試品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一致。（4）加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期試驗(yàn)所用供試品的包裝應(yīng)與上市產(chǎn)品一致。（5）研究藥物穩(wěn)定性，要采用專(zhuān)屬性強(qiáng)、準(zhǔn)確、精密、靈敏的藥物分析方法與有關(guān)物質(zhì)（含降解產(chǎn)物及其他變化所生成的產(chǎn)物）的檢查方法，并對(duì)方法進(jìn)行驗(yàn)證，以保證藥物穩(wěn)定性結(jié)果的可靠性。在穩(wěn)定性試驗(yàn)中，應(yīng)重視降解產(chǎn)物的檢查。（6）由于放大試驗(yàn)比規(guī)模生產(chǎn)的數(shù)量要小，故申報(bào)者應(yīng)承諾在獲得批準(zhǔn)后，從放大試驗(yàn)轉(zhuǎn)入大規(guī)模生產(chǎn)時(shí)，對(duì)最初通過(guò)生產(chǎn)驗(yàn)證的三批大規(guī)模生產(chǎn)的產(chǎn)品仍需進(jìn)行加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)。本指導(dǎo)原則分兩部分，第一部分為原料藥，第二部分為藥物制劑。1原料藥原料藥要進(jìn)行以下試驗(yàn)。（1）影響因素試驗(yàn)此項(xiàng)試驗(yàn)是在比加速試驗(yàn)更激烈的條件下進(jìn)行。其目的是探討藥物的固有穩(wěn)定性、了解影響其穩(wěn)定性的因素及可能的降解途徑與降解產(chǎn)物，為制劑生產(chǎn)工藝、包裝、貯存條件和建立降解產(chǎn)物分析方法提供科學(xué)依據(jù)。供試品可以用一批原料藥進(jìn)行，將供試品置適宜的開(kāi)口容器中（如稱(chēng)量瓶或培養(yǎng)皿），攤成5mm厚的薄層，疏松原料藥攤成10mm厚薄層，進(jìn)行以下試驗(yàn)。當(dāng)試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)降解產(chǎn)物有明顯的變化，應(yīng)考慮其潛在的危害性，必要時(shí)應(yīng)對(duì)降解產(chǎn)物進(jìn)行定性或定量分析。高溫試驗(yàn)供試品開(kāi)口置適宜的潔凈容器中，60溫度下放置10天，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)。若供試品有明顯變化（如含量低于規(guī)定限度）則在40條件下同法進(jìn)行