高劑量黃體生成素在卵泡期不同時(shí)段對胚胎移植的影響.doc

【摘要】 目的 探討在控制超排卵(controlled ovarian hyperstimulation,COH)用藥中,高劑量黃體生成素(luteinising hormone,LH)在卵泡的不同時(shí)期對體外受精胚胎移植(in-vitro fertilization and embryo transfer,IVF-ET)的影響。方法 采用回顧性研究。常規(guī)方案實(shí)施IVF-ET的病人359例，按COH中卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone,FSH）和LH的不同用量，以及用藥時(shí)間分為3組：A組（n=252），F(xiàn)SH225u/d，且LH225u/d（對照組）。B組（n=43）為卵泡晚期高LH接觸組，F(xiàn)SH225u/d，且取卵前3日內(nèi)LH225u/d（高LH近期組）。C組（n=64）卵泡早、中期高LH接觸組，F(xiàn)SH225u/d，且取卵前4日或以前LH225u/d，取卵前3日內(nèi)LH225u/d（高LH遠(yuǎn)期組）。對各組受精率、胚胎植入率、臨床受孕率、繼續(xù)妊娠率進(jìn)行比較分析。結(jié)果 A組的胚胎植入率、臨床受孕率、繼續(xù)妊娠率均高于B組（10.4%與7.0%,26.7%與18.4%,20.2%與9.5%，P0.05);而與C組比較則差異無顯著性（10.4%與9.5%,26.7%與23.6%,20.2%與18.6%，P0.05),但受精率差異顯著（60.2%與50.4%,P0.05)。C組的胚胎植入率、臨床受孕率與B組差異無顯著性（9.5%與7.0%,23.6與18.4%,P0.05)，但C組的繼續(xù)妊娠率明顯高于B組（18.6與9.5,P0.05)。結(jié)論 降調(diào)節(jié)下COH應(yīng)用LH225u/d時(shí)，可使IVF-ET的受精率下降。在卵泡晚期（取卵前3日內(nèi)）高LH的不良影響較大，其植入率、臨床受孕率、繼續(xù)妊娠率均明顯下降。 【關(guān)鍵詞】 體外受精胚胎移植；控制超排卵；黃體生成素；妊娠率 The effect of follicle-phase related high-dose of LH on the outcome of patients undergoing IVF-ET XU Wen,LU Wei-ying,MA Yan-lin,et al. Hainan Medical University,Haikou 570102,China 【Abstract】 Objective To examine the effect of high-dose luteinising hormone(LH)used in different folliclar phases as an option of treatment for patients undergoing controlled ovarian hyperstimulation of In-vitro Fertilization and Embryo ransfer(IVF-ET).Methods A retrospective study of 359 patients of IVF-ET,who used follicle stimulating hormone(FSH)more than one day with a dose exceeding 225u/day in their IVF-ET cycle.The fertility rates,implantation rates,clinical pregnancy rates and ongoing pregnancys rates were analyzed.The patients were divided into three groups according to dose of LH and the time used:group A(n=252),the control group,with FSH225u/day，LH225u/day;group B(n=43),the group of high-dose in the near future,with FSH225u/day,LH225u/day within 3 days before oocyte retrieval;group C(n=64),the group of high LH dose in early and middle follicle phases,with FSH225u/day,LH225u/day,but LH225u/day within 3 days before oocyte retrieval.Results The fertility rate,implantation rate,clinical pregnancy rate and ongoing pregnancy rate of group A were significant higher than those of group B(10.4%vs.7.0%,26.7%vs.18.4%,20.2%vs.9.5%,respectively,P0.05)except fertility rate(60.2% and 50.4% espectively,P225u/day.And when the doses happened in the late phase of follicle(within 3 days before oocyte retrieval),the reverse effects was significant in embryonic implantation rate,clinical pregnant rate,and ongoing pregnant rate. 【Key words】 in-vitro fertilization and embryo transfer;controlled ovarian hyperstimulation;luteinising hormone;pregnancy rate 在體外受精胚胎移植（in vitro fertilization and embryotransfer,IVF-ET)中，控制超排卵（controlled ovarian yperstimulation,COH）藥物中黃體生成素（luteinising hormone,LH)對治療結(jié)果的影響一直存在著爭議。人們認(rèn)識到，LH對于卵泡生長是必須的，但高卵泡期的高LH血癥給受孕帶來不利影響，增加流產(chǎn)機(jī)會1。我們在IVF-ET病例回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，IVF-ET中，LH的影響與劑量有關(guān)：LH劑量在225u/d以下時(shí)，與純卵泡刺激素活性藥物在受精和妊娠結(jié)局上沒有差異；當(dāng)LH劑量超過225u/d時(shí)，卵子受精率和繼續(xù)妊娠率下降2?？紤]到不同時(shí)期的卵泡對促性腺激素（gonadotropin,Gn）的敏感性不同，本文將探討LH劑量225u/d時(shí)，不同的暴露時(shí)間對IVF-ET治療結(jié)果的影響。 1 資料與方法 1.1 一般資料 2001年1月1日2003年8月31日在我院生殖醫(yī)學(xué)中心實(shí)施取卵的IVF-ET病人767例。將COH中1日或1日以上應(yīng)用Gn（按FSH計(jì)算）225u的病例計(jì)算入研究病例，共計(jì)359例。 1.2 藥品 （1）Gn類藥物HMG（麗珠制藥）：每支含卵泡刺激素（follicular stimulating hormone,FSH)75u和LH 75u。FSH（Metrodin-HP,Serono)或重組FSH（Gona-F,Serono):含F(xiàn)SH 75 u或活性相當(dāng)于FSH 75u。人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin hormone,HCG,麗珠制藥）：每支2000u。（2）促性腺激素釋放激素類似物（luteinizing hormone releasing hormone analogue,LH-RHa):曲普瑞林（Triptorelin,Bearfour Ipsen)，每支3.75mg。布舍瑞林（Buserelin,Suprofect)，10mg/瓶。 1.3 IVF-ET方案 所有病人的COH都使用LH-RHa降調(diào)節(jié)，分別采用長短兩種方案進(jìn)行。長方案：黃體中期開始應(yīng)用曲普瑞林1.25mg一次或布舍瑞林300g/d到注射HCG。短方案：月經(jīng)第1天應(yīng)用曲普瑞林0.1mg/d或布舍瑞林300g/d到注射HCG。常規(guī)以長方案為主，38歲以上、或以往COH反應(yīng)不良者，采用短方案。于月經(jīng)第3天開始應(yīng)用HMG、Metrodin-HP或Gona-F，或HMG與FSH合用超促排卵。B超監(jiān)測卵泡生長，1個(gè)或1個(gè)以上卵泡徑線18mm，注射HCG 10000u，36h經(jīng)陰道穿刺取卵;取卵后黃體酮維持黃體。實(shí)驗(yàn)過程按黃元華3、徐雯4等描述的方法進(jìn)行,以IVF-20或Q-1為胚胎培養(yǎng)液。 1.4 結(jié)果判斷 結(jié)果以取卵周期的新鮮胚胎移植計(jì)算，冷凍胚胎解凍移植未計(jì)算在內(nèi)。在常規(guī)IVF-ET中，受精率（FR）=受精卵數(shù)/獲卵數(shù)100%。在單精子卵胞漿內(nèi)注射（intracytoplasmic sperm injection,ICSI),受精率=受精卵數(shù)/M卵子數(shù)100%。臨床受孕率（clinical pregnancy rate,CPR)=B超有孕囊例數(shù)/取卵周期數(shù)100%（注：異位妊娠中手術(shù)所見胚胎也計(jì)算在內(nèi)）。繼續(xù)妊娠率（ongoing pregnancy rate,OPR)=妊娠3個(gè)月以上例數(shù)/取卵周期數(shù)100%。胚胎植入率（implantation rate,EIR)=植入胚胎總數(shù)/移植胚胎總數(shù)100%。 1.5 病人分組 將359例病人按COH中FSH、LH的用量和用藥相對于取卵的時(shí)間分為3組：對照組（A組中，Gn藥物中1日或1日以上FSH225u/d，且LH255u/d；B組為排卵前高LH接觸組，Gn藥物中1日或1日以上FSH225u/d，且取卵前3日內(nèi)LH225u/d；C組為卵泡早中期高LH接觸組，Gn藥物中1日或1日以上FSH225u/d，且取卵前4日或以前LH225u/d，取卵前3日內(nèi)LH225u/d。B組和C組為研究組。 1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 計(jì)量資料用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料使用2檢驗(yàn)。 2 結(jié)果 2.1 各組基本情況 經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)比較，各組差異無顯著性，見表1。 表1 各組基本情況 （略）注：各組間差異無顯著性 2.2 各組間基本情況技術(shù)實(shí)施 經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)比較差異無顯著性，見表2。 表2 各組技術(shù)實(shí)施情況 （略）注：各組間差異無顯著性 2.3 各組治療結(jié)果 見表3。A組的胚胎植入率、臨床受孕率、繼續(xù)妊娠率均高于B組，而與C組比較則差異無顯著性。C組的胚胎植入率、臨床受孕率與B組差異無顯著性，但C組的繼續(xù)妊娠率明顯高于B組。 表3 各組治療結(jié)果 （略）注：與A組比較，*P0.05;與A組和C組比較，P0.05 3 討論 3.1 卵泡期LH的使用及其劑量 卵泡發(fā)育和卵母細(xì)胞成熟是一個(gè)復(fù)雜的過程，需要FSH和LH的共同作用。初級卵泡內(nèi)不存在LH受體，LH受體在次級卵泡內(nèi)才出現(xiàn)，這時(shí)卵泡正處于募集階段，在垂體受到LH-RHa的強(qiáng)烈抑制后，會在不同程度上影響卵泡的募集和發(fā)育。在促性腺激素功能減退的病人中，使用純FSH促排卵，血清雌激素濃度和排卵率均明顯低于用HMG的病人，且這種病人若每日補(bǔ)充75u的重組LH（rhLH）則能維持正常的卵泡發(fā)育、內(nèi)膜生長和HCG后的黃體5，并且低LH進(jìn)行COH時(shí)所需的r-FSH用量和用藥時(shí)間明顯多于對照組6，這說明低濃度LH致卵泡內(nèi)環(huán)境中雌激素相對缺乏，不適宜卵子的生長。尚有文獻(xiàn)認(rèn)為LH的抑制與IVF-ET早期胚胎流產(chǎn)有關(guān)7。故有人主張采用含LH的促性腺激素誘導(dǎo)排卵可縮短治療的時(shí)間，減少用藥量，減少小卵泡形成或使之閉鎖，刺激大卵泡發(fā)育并發(fā)揮功能8。所以在采用降調(diào)節(jié)的超排卵過程中適量應(yīng)用LH是有積極意義的。然而，在本組資料中，沒有發(fā)現(xiàn)應(yīng)用LH多的病人（B和C組）與LH少的病人（A組）在獲卵、促排卵天數(shù)方面差異有顯著性，可能是卵泡生長需要LH，但不需要大的劑量。大劑量LH（225u/d）對治療結(jié)果有不利的影響。卵子受精率和繼續(xù)妊娠率下降，而LH劑量225u/d時(shí)，與純卵泡刺激素活性藥物在受精和妊娠結(jié)局上沒有差異2。 3.2 高LH接觸時(shí)間與妊娠治療結(jié)局 接觸LH劑量225u/d時(shí)，是否在整個(gè)卵泡期都有影響？不同卵泡期其敏感性是否相同？A組與B組比較，EIR、CPR和OPR差異有顯著性（P0.05);與C組比較，盡管所有指標(biāo)都高于C組，只有FR差異有顯著性（P0.05)。同樣當(dāng)B組和C組比較時(shí)，所有指標(biāo)高于B組，但只有OPR差異有顯著性?？梢?25u/d的LH對IVF-ET的結(jié)局構(gòu)成不利影響，而當(dāng)其接觸時(shí)間在取卵前的3天內(nèi)，影響是明顯的。A組與B組間、B組與C組間的差異，還需要更多的病例加以分析。卵泡期高LH血癥由于影響卵子的發(fā)育和顆粒細(xì)胞、卵泡內(nèi)膜細(xì)胞的功能對妊娠不利1，但卵泡的不同發(fā)育時(shí)期，對Gn的敏感性是不同的，可能不良影響的機(jī)制也不同。在COH中，不成熟的LH峰對于結(jié)局有巨大的影響9。我們推測在取卵前3天高LH藥物對治療結(jié)局的影響可能是此時(shí)卵泡對LH的敏感性增加，產(chǎn)生了類似于不成熟的LH峰的作用有關(guān)?？梢哉f由于不同時(shí)期的卵泡對促性腺激素的敏感性不同，LH日劑量225u/d時(shí)，不同的暴露時(shí)間對IVF-ET治療結(jié)果的影響是不同的。 3.3 COH中Gn的方案 在降調(diào)節(jié)的COH中，應(yīng)用LH對于卵泡生長和黃體功能是有利的，但LH225u/d會影響妊娠結(jié)局2，5。本組資料顯示，這種影響在卵泡發(fā)育的晚期更為明顯。我們認(rèn)為，從醫(yī)療和經(jīng)濟(jì)的角度上看，在COH中，應(yīng)用HMG有助于治療結(jié)局，但以每日225u/d為宜（其中含F(xiàn)SH和LH各225u），或許150u/d更為安全。如果FSH的用量需要225u/d，則應(yīng)增加只有FSH活性的藥物。 4 結(jié)論 在實(shí)施了降調(diào)節(jié)的COH中，應(yīng)用高LH（225u/d）對于IVF-ET治療有不良影響。而在卵泡晚期（取卵前3日內(nèi)）高LH接觸對卵子質(zhì)量的不良影響較大，可導(dǎo)致EIR、CPR和OPR明顯下降?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】1 陳春林, 張隨學(xué). 在體女性盆腔動脈血管網(wǎng)數(shù)字化三維模型構(gòu)建方法及意義J. 中國實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志. /yxyy/main/index.php.2011(04) 2 徐玉靜,歐陽振波,劉萍,陳春林. 磁共振成像在子宮肌瘤動脈栓塞術(shù)中的應(yīng)用價(jià)值J. 中國實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志. 2011(04) 3 方馳華,蘇仲和. 數(shù)字醫(yī)學(xué)技術(shù)在胰腺腫瘤診斷和可切除性評估中的研究J. 實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志. /xyfm/class/. 2010(10) 4 歐陽振波,劉萍,余艷紅. 女性骨盆研究進(jìn)展及意義J. 中國實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志. /chuanmei/class/.2010(02) 5 劉萍,余艷紅,陳春林,歐陽振波,宋小磊,王宏琢,昌仁民,王建平. 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