托伐普坦(Tolvaptan)藥物治療進展.ppt

托伐普坦 Tolvaptan 目錄 AVP在心衰中的病理生理 01 02 03 心衰領域中的臨床研究 結語 04 心力衰竭時 心排血量減低 相對有效循環(huán)血容量不足不但激活了交感神經(jīng)激素系統(tǒng) RAAS系統(tǒng) 也導致AVP釋放明顯增加 引起了反復的容量負荷過重 因此 去除體液潴留是心衰治療策略中十分重要的一個組成部分 體液潴留導致心衰患者反復住院 血管加壓素 Argininevasopression AVP 抗利尿激素 antidiureticvasopressin ADH 血管 心肌 血小板 肝細胞和子宮 腎臟集合管 AVP V1a受體 V2受體 血漿滲透壓升高壓力感受器血管加壓素II 血漿滲透壓降低壓力感受器鈉尿肽 個氨基酸的肽類激素在下丘腦合成從垂體后葉被分泌到血液中有文獻報道外周組織如心臟也可分泌AVP 垂體前葉 垂體前葉 V1b受體 AVP分泌調節(jié) SIADH 心衰 Datafrom72subjectswithCHFadmittedtoOmiyaMedicalCenterinJapan NakamuraTetal IntJCard 2006 106 2 191 195 n 10 n 10 n 19 n 23 n 20 血管加壓素水平 pmol L 1 7 4 9 5 5 年齡匹配對照組 NYHA ClassI NYHA ClassII NYHA ClassIII NYHA ClassIV AVP升高幅度與心衰嚴重程度相關 P 0 05 P 0 001 40 30 20 10 0 AVP受體分型和分布 左心室重構 AVP V1a V1a V2 血管收縮 后負荷 前負荷 H2O潴留 低鈉血癥 疾病進展 AVP和心衰的病理生理 托伐普坦 Tolvaptan 是一種口服的選擇性V2受體抑制劑 利水不利鈉 托伐普坦已被許多研究證實可減少容量負荷 穩(wěn)定血流動力學 改善低鈉血癥 且不影響腎功能 其應用已獲國內外心衰指南的推薦 托伐普坦和呋塞咪的作用部位不同 呋塞米髓袢升枝粗段管腔面 托伐普坦集合管血管面 托伐普坦提高血管滲透壓改善水腫 袢利尿劑產生不良結果的機理 激活腎素 血管緊張素 醛固酮系統(tǒng)激活交感神經(jīng)系統(tǒng)腎血流和腎小球濾過率下降電解質紊亂 托伐普坦心衰領域主要臨床試驗 ECLIPSE 單劑量血流動力學ACTIVE 急性心衰 60天EVEREST 急性心衰 2 年對神經(jīng)激素和腎功能的影響一些試驗METEOR 慢性心衰 52周 單次服用托伐普坦后尿量增加和尿滲透壓降低 單次口服托伐普坦后可導致尿量增加和尿滲透壓降低尿量增加呈劑量相關性 ECLIPSE 尿量 尿滲透壓 單次服用托伐普坦后顯著升高血漿滲透壓 ECLIPSE 單次服用托伐普坦后顯著降低肺毛細血管楔壓和右心房壓 ECLIPSE 托伐普坦顯著降低PCWP和RAP 但無量效關系降低幅度較血管擴張劑溫和 所以沒有低血壓的副反應 8 7 18 7 20 17 8 5 4 13 2 9 1 5 5 0 10 20 N 8023916533011041163 20 22 37 46 51 68 低鈉血癥 充血癥狀和尿素氮升高患者60天死亡率有改善 基線時有水腫 呼吸困難和頸靜脈怒張 安慰劑 托伐普坦 AdaptedfromGheorghiadeMetal JAMA 2004 291 1963anddataonfile p 0 18 P 05 P 05 ACTIVEINCHF P 05 迄今入組人數(shù)最多的臨床試驗 主要終點 入院第7日或出院日基于目測所得總體臨床狀況和體重綜合評分 口服托伐普坦30mgQD 安慰劑QD 口服托伐普坦30mgQD 安慰劑QD 隨機化 試驗B 試驗A 中心被分配入試驗A或B 7日或出院日 住院期間每日訪視直至第7日或出院日 短期臨床狀態(tài)試驗設計 長期結局試驗 Gheorghiade etal JCardFail 2005 11 260 269 48小時 2年或直至臨床終點事件 長期隨訪評估 口服托伐普坦30mgQD n 2072 安慰劑QD n 2061 隨機化 雙重主要終點 所有原因死亡率改善 非劣效性心血管死亡或心衰住院改善 Gheorghiade etal JCardFail 2005 11 260 269 因心衰惡化住院 聯(lián)合結局試驗設計 主要入選標準 入選標準心衰住院1 呼吸困難 剔除標準近期或計劃進行血管重建或器械植入住院期間ST段抬高心肌梗死臥位收縮壓3 5mg dLK 5 5mEq L血紅蛋白 9g dL GheorghiadeM etal JAMA 2007 297 12 1332 1343 KonstamMA etal JAMA 2007 297 12 1319 1331 短期 托伐普坦明顯改善心衰癥狀 n 1835 n 1600 n 1595 P 0 001 P 0 02 GheorghiadeM Short termClinicalEffectsofTolvaptan anOralVasopressinAntagonist inPatientsHospitalizedforHeartFailure JAMA 2007Mar28 所有病因死亡率 TLV PLC Peto PetoWilcoxonTest P 0 68 TLV30mg PLACEBO ProportionAlive 0 0 0 1 0 2 0 3 0 4 0 5 0 6 0 7 0 8 0 9 1 0 MonthsInStudy 0 3 6 9 12 15 18 21 24 2072 1812 1446 1112 859 589 404 239 97 2061 1781 1440 1109 840 580 400 233 95 HR0 98 95 CI 87 1 11 Meetscriteriafornon inferiority 心血管死亡率或心衰住院率 Peto PetoWilcoxonTest P 0 55 TLV PLC ProportionWithoutEvent 0 0 0 1 0 2 0 3 0 4 0 5 0 6 0 7 0 8 0 9 1 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 2072 1562 1146 834 607 396 271 149 58 2061 1532 1137 819 597 385 255 143 55 HR1 04 95 CI 95 1 14 TLV30mg PLACEBO MonthsInStudy 長期總體結局 Konstametal JAMA2007 長期低鈉亞組 可改善預后 SubjectswithBaselineSodium 130mmo L ITTPopulation OverallCVMortality Morbidity ITT HR1 04 95 CI 95 1 14 TLV PLC p 0 05HazardRatio 0 60395 CILimits 0 372 0 979 MonthsinStudy 0 3 6 9 12 15 18 21 24 38 23 14 12 10 7 5 3 1 54 19 13 9 8 4 2 2 2 SubjectswithBaselineSodium 130mmo L ITTPopulation HazardRatio 1 06595 CILimits 0 973 1 165 門診隨訪 住院時 對腎功能沒有影響 尿素氮BUN mg dL 血清肌酐 mg dL AfterDischarge wk Inpatient 利尿劑治療 腎臟灌注降低 血流減少 神經(jīng)激素激活 27 心衰中 醫(yī)源性 心腎綜合癥 患病率和死亡率增加 腎功能受損 利尿劑抵抗 pg ml ng ml hr 服用前和服用后 小時差別 n 6 Mean SEM p 0 05 p 0 01vs control p 0 01vs Furosemide1mg kg 0 5 10 15 0 5 10 15 0 5 10 15 0 5 10 15 0 50 100 150 200 250 0 50 100 150 200 250 0 0 1 0 2 0 3 0 0 1 0 2 0 3 托伐普坦 mg kg 呋塞米 mg kg 0 3 1 3 10 0 3 1 3 0 0 3 1 3 10 0 3 1 3 0 AVP 血漿腎素活性 腎上腺素 醛固酮 pg ml ng ml 不激活神經(jīng)激素 托伐普坦與呋塞米 托伐普坦 mg kg 呋塞米 mg kg 與安慰劑相比變化 p 0 05與安慰劑比 p 0 001與安慰劑比 Costello Boerrigteretal AJP2005 托伐普坦較呋塞米對腎臟血流動力學影響 托伐普坦降低急性失代償性心衰危險人群腎損傷的風險 YuyaMatsueJournalofCardiology61 2013 169 174 失代償心衰即刻短期使用托伐普坦防止急性腎損傷改善中期預后 實驗設計 實驗結果 35 安全性 耐受性良好 最常見的不良反應與其作用機理相關 口渴 口干 尿多 KonstamMA JAMA 2007297 12 1319 31 結論 血管加壓素在心衰癥狀中起了重要病理生理學作用血管加壓素受體拮抗劑托伐普坦能在短期顯著改善心衰患者容量超負荷且不影響電解質平衡并有保護腎功能的作用托伐普坦長期使用對生存率沒有不良影響 對某些患者如低鈉血癥 腎功能不全和充血癥狀患者有長期的益處掌握應用時間 失代償時即刻使用 可改善中期預后 2013年美國ACC AHA心力衰竭管理指南建議 經(jīng)指南導向的藥物治