周研究周仲瑛教授“瘀熱”學(xué)說(shuō)的思路與方法吳勉華.doc

研究周仲瑛教授“瘀熱”學(xué)說(shuō)的思路與方法南京中醫(yī)藥大學(xué)吳勉華、過(guò)偉峰、周學(xué)平、金妙文、葉放、王志英、李國(guó)春、虞舜上世紀(jì)80年代以來(lái)，以周仲瑛教授為首的課題組先后對(duì)流行性出血熱、急性腎衰、高血壓性腦出血、出血性疾病、重癥肝炎、慢性乙肝等進(jìn)行專題研究，通過(guò)大量臨床病例觀察分析，發(fā)現(xiàn)在急性外感熱病及某些內(nèi)傷雜病發(fā)展的一定階段，較多患者可以同時(shí)表現(xiàn)血熱與血瘀并見(jiàn)，單純運(yùn)用清熱涼血法或活血化瘀法治療往往療效欠佳，而涼血、化瘀合法治療能取得顯效。對(duì)這一現(xiàn)象通過(guò)文獻(xiàn)回顧，推求病理，并經(jīng)臨床驗(yàn)證和實(shí)驗(yàn)研究，提出“瘀熱”發(fā)病學(xué)說(shuō) 1，認(rèn)為內(nèi)科領(lǐng)域多種急難病癥均存在“瘀熱”病理因素。由于“瘀熱”研究具有厚實(shí)的工作基礎(chǔ)，我們于2006年申報(bào)了國(guó)家科技部973計(jì)劃中醫(yī)理論專項(xiàng)課題“瘀熱”病因在內(nèi)科難治病發(fā)病中的機(jī)制及其分子基礎(chǔ)研究，獲得列項(xiàng)資助。在周仲瑛教授指導(dǎo)下，課題組成員經(jīng)過(guò)反復(fù)討論論證，理清了對(duì)“瘀熱”學(xué)說(shuō)進(jìn)行研究的脈絡(luò)。1 明確概念，理清思路，確立目標(biāo)瘀熱，是致病之因，同時(shí)又是一個(gè)病機(jī)詞匯。周教授指出：“瘀熱”是指“瘀”和“熱”兩種病理因素互相搏結(jié)、膠結(jié)合和所形成的具有新的特質(zhì)的復(fù)合病理因素，除有瘀和熱兩種病理因素的致病特點(diǎn)外，尚有自身的特性，是多種外感、內(nèi)傷疾病可能出現(xiàn)的共同病理基礎(chǔ)。瘀熱相搏證是指在急性外感熱病或內(nèi)傷雜病病變發(fā)展的一定階段，火熱毒邪或兼夾痰濕壅于血分，搏血為瘀，以致血熱、血瘀兩種病理因素相互搏結(jié)、相合為患而形成的一種證型。各種疾病，從西醫(yī)學(xué)觀點(diǎn)來(lái)看，分屬于不同系統(tǒng)，具有不同的性質(zhì)。而從中醫(yī)學(xué)觀點(diǎn)分析，導(dǎo)致瘀熱的原因盡管各不相同，但殊途同歸，在多種疾病過(guò)程中均可能存在瘀熱共性，這是異病同治的理論基礎(chǔ)。在準(zhǔn)確理解“瘀熱”概念的基礎(chǔ)上，我們確立對(duì)“瘀熱”學(xué)說(shuō)研究的總體思路是：以文獻(xiàn)研究及臨床回顧性研究為基礎(chǔ)，臨床前瞻性研究及實(shí)驗(yàn)研究為延伸點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)臨床實(shí)踐與理論和實(shí)驗(yàn)研究的良性互動(dòng)，互相支撐，探索符合中醫(yī)自身學(xué)術(shù)體系的研究方法。預(yù)期目標(biāo)是：揭示“瘀熱”病因在內(nèi)科難治病發(fā)病中的普遍性和特殊性，探尋“瘀熱相搏證”及其主要子證中風(fēng)急性期瘀熱阻竅證、病毒性肝炎濕熱瘀毒證、急性腎衰瘀熱水結(jié)證臨證辨治的異同點(diǎn)。以出血性中風(fēng)急性期瘀熱阻竅證為切入點(diǎn)，揭示瘀熱在病程中的演變轉(zhuǎn)化規(guī)律，闡明其致病機(jī)制及其分子病理學(xué)基礎(chǔ)，凸現(xiàn)涼血通瘀法治療出血性中風(fēng)急性期的療效優(yōu)勢(shì)，從而提升從“瘀熱”論治內(nèi)科難治性疾病的價(jià)值。根據(jù)上述總體思路與研究目標(biāo)，設(shè)計(jì)了研究“瘀熱”學(xué)說(shuō)的具體方案，經(jīng)過(guò)一年以來(lái)的運(yùn)作，證實(shí)切實(shí)可行。2整理歷代醫(yī)家有關(guān)“瘀熱”致病的文獻(xiàn)資料，為課題研究提供理論依據(jù)以“瘀熱”、“涼血化瘀”、“犀角地黃湯”、“大黃、水牛角、丹皮、赤芍、生地黃”為檢索目標(biāo)，并注意調(diào)查與本課題相關(guān)的“出血性中風(fēng)”、“慢性乙肝”、“急性腎衰”等疾病的中醫(yī)研究資料。古代文獻(xiàn)調(diào)查至民國(guó)前，重點(diǎn)調(diào)查傷寒雜病論、肘后備急方、千金方、外臺(tái)、太平惠民和劑局方、溫疫論、溫?zé)嵴?、血證論、醫(yī)林改錯(cuò)等典籍?，F(xiàn)代文獻(xiàn)以19902005年為重點(diǎn)，并跟蹤最新研究成果。以基礎(chǔ)理論、相關(guān)方藥、醫(yī)案、實(shí)驗(yàn)研究等為條目，對(duì)古今文獻(xiàn)進(jìn)行分類整理，提供文獻(xiàn)檢索結(jié)果，撰寫(xiě)文獻(xiàn)研究報(bào)告，為臨床研究方案的制訂和校正提供文獻(xiàn)依據(jù)。3從“瘀熱”辨治內(nèi)科難治病的臨床回顧性研究3.1涼血化瘀法治療“瘀熱”相關(guān)疾病臨床科研資料統(tǒng)計(jì)分析周教授根據(jù)涼血化瘀法，按病種特點(diǎn)研制系列制劑，治療“瘀熱”相關(guān)疾病，積累了850余例原始病例資料。擬對(duì)其中的出血性中風(fēng)、慢性乙肝、急性腎竭三種疾病的病例資料按本項(xiàng)目的研究目標(biāo)，分兩個(gè)層次進(jìn)行回顧性分析研究。第一個(gè)層次為各病種的特異性研究：對(duì)能體現(xiàn)瘀熱相搏各子證的癥狀、體征經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理分析后進(jìn)行歸納總結(jié)，制訂瘀熱阻竅證、濕熱瘀毒證、瘀熱水結(jié)證辨證量表。評(píng)定各病種的療效及主要癥狀體征、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的改善情況。第二個(gè)層次為瘀熱相搏證的共性研究：對(duì)能體現(xiàn)瘀熱相搏證共性的癥狀體征，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理分析后進(jìn)行歸納總結(jié)，制定瘀熱相搏證辨證量表。評(píng)定各病種所有病例的總療效及瘀熱相搏證證候改善情況。3.2涼血化瘀法治療“瘀熱”相關(guān)疾病的臨床個(gè)案分析在周教授診治的門(mén)診病例中，用涼血化瘀法治療的驗(yàn)案俯拾即是，提示“瘀熱”是導(dǎo)致多種難治病證的主要病理因素之一，其療效反證了“瘀熱”存在的客觀性、普遍性。為了提升用“瘀熱”學(xué)說(shuō)診治難治病的臨床指導(dǎo)價(jià)值，我們擬搜索提取所有用涼血化瘀法治療的門(mén)診個(gè)案，進(jìn)行回顧性分析研究。（1）病例搜索方法：設(shè)計(jì)個(gè)案分析軟件系統(tǒng)，把周教授1990年以來(lái)的門(mén)診病例資料全部錄入該系統(tǒng)，然后根據(jù)相關(guān)主題詞搜索病例，再按系統(tǒng)、按病種分類。（2）重點(diǎn)關(guān)注病種：中風(fēng)、病毒性肝炎、動(dòng)脈硬化、支氣管擴(kuò)張、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、血小板減少性紫癜、糖尿病、高脂血癥、腫瘤等。（3）收集內(nèi)容：癥狀、體征、舌象、脈象，實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)，中醫(yī)診斷，西醫(yī)診斷，病機(jī)分析，治法，方藥，服藥方法，醫(yī)囑，療效等。（4）分析方法：著重分析與“瘀熱”相關(guān)的內(nèi)容，“瘀熱”致病的個(gè)性特點(diǎn)；對(duì)所有病例資料進(jìn)行連貫、綜合分析，分析“瘀熱”致病的共性特點(diǎn)。通過(guò)上述回顧性研究，顯示瘀熱相搏證在內(nèi)科難治病病程中存在的客觀性、普遍性、層次性及涼血化瘀方藥的有效性。4前瞻性研究-涼血通瘀法治療出血性中風(fēng)急性期臨床觀察瘀熱相搏證可見(jiàn)于多種疾病，本課題以點(diǎn)帶面，選擇出血性中風(fēng)急性期為研究對(duì)象，采用流行病學(xué)觀察和實(shí)驗(yàn)方法設(shè)計(jì)研究方案，評(píng)價(jià)涼血通瘀法的療效，并揭示“瘀熱”與疾病的相關(guān)性及其對(duì)預(yù)后的影響。出血性中風(fēng)急性期多表現(xiàn)為邪實(shí)竅閉證，因氣血逆亂，上沖于腦，絡(luò)損血溢，瘀阻腦絡(luò)，而出現(xiàn)卒然昏倒，不省人事等風(fēng)陽(yáng)痰火蒙閉神竅證。周教授則認(rèn)為，中風(fēng)急性期之風(fēng)火相煽、痰瘀閉阻，源于血分瘀熱，搏擊不解，閉阻腦竅，而令邪熱愈熾，瘀阻益甚，進(jìn)而化火生風(fēng)生痰，血分瘀熱的深重直接影響到病情的輕淺。基于上述觀點(diǎn)，我們假設(shè)涼血通瘀法不僅對(duì)“瘀熱阻竅證”有效，而且對(duì)風(fēng)、火熱、痰熱、陰虛陽(yáng)亢等“瘀熱”相關(guān)病理因素引起的證候均有治療作用，若假說(shuō)成立，則能從療效反證“瘀熱阻竅”是本病的中心病理環(huán)節(jié)，進(jìn)一步提升從“瘀熱”診治本病的臨床價(jià)值。4.1病例納入標(biāo)準(zhǔn)的制訂體現(xiàn)“瘀熱阻竅”中心病理環(huán)節(jié)的地位既然出血性中風(fēng)急性期之風(fēng)火相煽，痰瘀閉阻，緣于血分瘀熱搏擊不解，因此，只要切斷瘀熱阻竅的病理機(jī)轉(zhuǎn)，便可遏制風(fēng)陽(yáng)痰火等病理因素的形成與進(jìn)展。據(jù)此，我們收集的治療病例，不僅限于瘀熱阻竅證，并放大至與瘀熱相關(guān)的多種證候，以觀察涼血通瘀法是否對(duì)風(fēng)、火熱、痰熱等證機(jī)同樣有較好的治療作用。中風(fēng)的證候分類尚無(wú)公認(rèn)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，其證候的交叉夾雜性，也決定了難以制訂統(tǒng)一的辨證標(biāo)準(zhǔn)。而其交叉夾雜的基本元素是風(fēng)、火、痰、瘀等病理因素，它們的交叉夾雜，形成了決定證候病機(jī)的“病機(jī)證素”，病機(jī)證素的提出及其臨床應(yīng)用是本課題的亮點(diǎn)之一。所謂病機(jī)證素，是指某種疾病某一證候的病理因素，能反映/體現(xiàn)該證候的病機(jī)特征，是決定證候診斷的基本要素。它源于病理因素，但不同于病理因素的簡(jiǎn)單羅列，亦非多種病理因素的機(jī)械迭加。它是結(jié)合具體疾病，由病理因素提升出來(lái)，并對(duì)證候診斷具有決定作用的病機(jī)要素。以病機(jī)證素為辨證的基本單元，可以解決中醫(yī)辨證靈活性與證候規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化之間的矛盾，從而為本課題臨床研究方案的實(shí)施奠定理論基礎(chǔ)。我們根據(jù)出血性中風(fēng)的常見(jiàn)臨床表現(xiàn)，提練了八個(gè)病機(jī)證素：瘀熱、風(fēng)、火熱、痰熱、痰濕、血瘀、氣虛、陰虛，并分別制訂出各自的量化診斷標(biāo)準(zhǔn)。該標(biāo)準(zhǔn)采用評(píng)分法，將各項(xiàng)所得最高分相加，滿分均為30分，10分即可診斷為該病機(jī)證素。試以瘀熱為例說(shuō)明之。神情：a心煩2分；b躁擾不寧3分；c神昏譫語(yǔ)4分。發(fā)熱類型：a頭面烘熱1分；b潮熱2分；c煩熱3分。面唇：a面唇深紅2分；b面唇暗紅4分；c面唇深紫6分。腹癥：a腹脹1分；b腹?jié)M2分；c腹?jié)M痛3分。大便：a便干難解1分；b便干三日未解2分；c便干三日以上未解5分。舌質(zhì)：a暗紅2分；b暗紅且有瘀點(diǎn)或瘀斑3分；c暗紅且有舌下脈絡(luò)青紫4分；d絳紫5分。脈象：a弦或滑或澀或結(jié)2分。舌苔：a黃或灰黑2分。凡符合西醫(yī)腦出血急性期診斷標(biāo)準(zhǔn)，并符合中醫(yī)瘀熱、風(fēng)、火熱、痰熱、瘀血、陰虛六個(gè)病機(jī)證素的診斷標(biāo)準(zhǔn)之一者，均為納入病例。4.2臨床治療方案突出中醫(yī)特色采用多中心、隨機(jī)、平行對(duì)照臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案。經(jīng)SAS統(tǒng)計(jì)軟件產(chǎn)生隨機(jī)排列表，進(jìn)行11隨機(jī)分組。試驗(yàn)樣本例數(shù)治療組、對(duì)照組各150例，由5家三級(jí)中醫(yī)院的腦病中心承擔(dān)。腦出血的內(nèi)科治療目前仍沿習(xí)數(shù)十年以來(lái)的傳統(tǒng)治療方法，以脫水、降低顱內(nèi)壓為主。配合急性期基礎(chǔ)護(hù)理；維持水、電解質(zhì)和酸堿平衡；控制血壓、血糖；預(yù)防肺部感染、上消化道出血等并發(fā)癥。本課題把上述西醫(yī)治療方法確立為對(duì)照組的治療方案，治療組則在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上，加用涼血通瘀方藥，療程21天，觀察治療前及治療后12個(gè)時(shí)點(diǎn)的證機(jī)變化，療程結(jié)束后評(píng)定兩組總療效，并比較涼血通瘀方藥對(duì)各病機(jī)證素以及由多種病機(jī)證素夾雜而成的各證候的療效。涼血通瘀方由熟大黃、水牛角、赤芍、丹皮、大生地、石菖蒲等組成，它不同于涼血化瘀，除具有活血祛瘀作用外，尚有通腑氣、通腦竅、通絡(luò)脈的作用，是涼血化瘀法針對(duì)出血性中風(fēng)病采用的一種變法。4.3觀察指標(biāo)客觀量化，簡(jiǎn)易可行癥候改善情況通過(guò)“中風(fēng)病類診斷評(píng)分”、“中風(fēng)證候指標(biāo)”來(lái)考察。前者由國(guó)家中醫(yī)藥管理局腦病急癥科研協(xié)作組制訂，觀察項(xiàng)目有神識(shí)、語(yǔ)言、面癱、眼征、上肢癱、指癱、下肢癱、趾癱等。按各項(xiàng)最高分相加進(jìn)行評(píng)分，滿分為52分。根據(jù)不同分值，確定病情輕重，并作為統(tǒng)計(jì)療效的依據(jù)。證候指標(biāo)由病機(jī)證素決定。列舉出血性中風(fēng)病可能出現(xiàn)的癥狀和體征，包括起病形式、神情、體態(tài)、肢體功能、耳目、氣息、聲音、面色口唇、熱象、汗癥、口中感覺(jué)、口噤、痰、腹征、二便、舌象、脈象等條目，每個(gè)條目又列舉若干個(gè)子項(xiàng)，如“神情”項(xiàng)列心煩、躁擾不寧、神昏譫語(yǔ)、淡漠、呆滯、嗜睡等，根據(jù)擬定病機(jī)證素診斷量表，由計(jì)算機(jī)統(tǒng)計(jì)軟件分析產(chǎn)生不同觀察時(shí)點(diǎn)的病機(jī)證素。4.4實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)突出瘀熱復(fù)合病理因素的特性由于瘀熱相搏可能的病理機(jī)制是因血行凝滯不暢導(dǎo)致“瘀”，機(jī)體炎性反應(yīng)導(dǎo)致“熱”，因此以外周血的凝血因子及相關(guān)物質(zhì)、與腦損傷相關(guān)的炎性細(xì)胞因子等作為實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)。通過(guò)分析比較瘀熱阻竅證與非瘀熱阻竅證患者檢測(cè)指標(biāo)的異同，揭示“瘀熱”復(fù)合病理因素的特質(zhì)；通過(guò)分析比較兩組患者用藥前后檢測(cè)指標(biāo)的變化，探索涼血通瘀法的療效機(jī)理。觀察的瘀血指標(biāo)為：血液流變學(xué)；凝血相關(guān)指標(biāo)，包括凝血四項(xiàng)、纖溶酶活性、血小板活化因子、凝血酶等?！盁帷钡闹笜?biāo)主要通過(guò)炎性細(xì)胞因子來(lái)表達(dá)，如IL、TNF-、核因子NF-B、HSP-70、細(xì)胞間粘附分子等。它們均參與腦出血后腦損傷的一系列病理生理改變，故而可以反應(yīng)中風(fēng)病瘀熱復(fù)合病理因素的特質(zhì)。5總結(jié)從“瘀熱”創(chuàng)新病機(jī)學(xué)說(shuō)辨治內(nèi)科難治病的規(guī)律及學(xué)術(shù)思想在上述文獻(xiàn)研究、臨床回顧性研究、臨床前瞻性研究、實(shí)驗(yàn)研究基礎(chǔ)上，對(duì)研究結(jié)果加以綜合分析，著重闡明以下八個(gè)問(wèn)題。（1）進(jìn)一步明確“瘀熱”的概念。（2）分析“瘀熱”的形成、轉(zhuǎn)化、因果關(guān)系及“瘀熱”致病的病理機(jī)制。（3）闡明瘀熱相搏證的病理機(jī)轉(zhuǎn)和演變規(guī)律。（4）根據(jù)不同疾病瘀熱相搏證的特點(diǎn)，分析歸納瘀熱相搏證三子證瘀熱阻竅證、濕熱瘀毒證、瘀熱水結(jié)證形成的原因，病理特點(diǎn)及病理演變規(guī)律。（5）總結(jié)瘀熱相搏證及各子證的辨識(shí)要點(diǎn)。從宏觀、微觀水平提供辨證依據(jù)，列出臨床非顯性（不典型性）“瘀熱”征象，提出辨識(shí)的思路與方法。制定瘀熱相搏證及其相關(guān)子證的測(cè)定量表，并考核其有效性和可靠性。（6）確立瘀熱相搏證及其各子證的基本治法、基本方藥、配伍規(guī)律，從中醫(yī)藥理論結(jié)合現(xiàn)代研究闡明作用機(jī)理。（7）總結(jié)涼血化瘀治法方藥的臨床應(yīng)用要領(lǐng)。（8）從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)微觀水平闡述“瘀熱”本質(zhì)。通