關(guān)于基因毒性雜質(zhì)的控制.ppt

關(guān)于基因毒性雜質(zhì)的控制 華海藥業(yè)原料藥研發(fā)部王鵬 目錄 一 基因毒性雜質(zhì)的相關(guān)概念 什么是基因毒性雜質(zhì) 基因毒性雜質(zhì)的風(fēng)險 可接受風(fēng)險的攝入量 TTC 二 TTC值的風(fēng)險評估 有實驗依據(jù)的TTC值的確認 無實驗依據(jù)的TTC值的確認 含有多個基因毒性雜質(zhì)的評估 藥學(xué)評估 毒理學(xué)評估 風(fēng)險評估流程 TTC值的應(yīng)用 什么是基因毒性雜質(zhì) 對于基因毒性雜質(zhì)的定義主要是指 在以DNA反應(yīng)物質(zhì)為主要研究對象的體內(nèi) 體外試驗中 如果發(fā)現(xiàn)它們對DNA有潛在的破壞性 那可稱之為基因毒性 對沒有進行體內(nèi)實驗的情況下 也可以根據(jù)關(guān)聯(lián)系做一些相關(guān)的體外實驗去評估該物質(zhì)在體內(nèi)的毒性 如果沒有關(guān)聯(lián)評估的 體外基因毒性物質(zhì)經(jīng)常被考慮為假定的體內(nèi)誘變劑和致癌劑 GUIDELINEONTHELIMITSOFGENOTOXICIMPURITIES EMEA CHMP QWP 251344 2006 基因毒性雜質(zhì)的風(fēng)險 按照目前的法規(guī)來說 體內(nèi) 基因毒性物質(zhì)在任何攝入量水平上對DNA都有潛在的破壞性 這種破壞可能導(dǎo)致腫瘤的產(chǎn)生 因此 對于基因毒性致癌物 不能說 不存在明顯的閥值 或是任何的攝入水平都具有致癌的風(fēng)險 可接受風(fēng)險的攝入量 對于那些可以與DNA進行反應(yīng)的化合物 由于在較低的劑量時機體保護機制可以有效的運行 按照攝入量由高到低所造成的影響進行線性推斷是很困難的 目前 對于一個給定誘變劑 我們很難從實驗方面證明它的基因毒性存在一個閥值 特別是對某些化合物 它們可以與非DNA靶點進行反應(yīng) 或一些潛在的突變劑 在與關(guān)鍵靶位結(jié)合之前就迅速失去了毒性 由于缺乏支持基因毒性閥值存在的有力證據(jù) 而使得我們很難界定一個安全的服用量 所以有必要采取一個新觀點 確定一個可接受其風(fēng)險的攝入量 可接受風(fēng)險的攝入量 可接受其風(fēng)險的攝入量一般通用的被定義為ThresholdofToxicologicalConcern TTC 具體含義為 一個 1 5ug day 的TTC值 即相當(dāng)于每天攝入1 5ug的基因毒性雜質(zhì) 被認為對于大多數(shù)藥品來說是可以接受的風(fēng)險 一生中致癌的風(fēng)險小于100000分之1 按照這個閥值 可以根據(jù)預(yù)期的每日攝入量計算出活性藥物中可接受的雜質(zhì)水平 在特定的條件下一些基因毒性雜質(zhì)也可以有較高的閾值 如接觸時間比較短等 這個需要根據(jù)實際情況再進行推算 必須要強調(diào)的是TTC是一個風(fēng)險管理工具 它使用的是概率方法 意思為 假如有一個基因毒性雜質(zhì) 并且我們對它的毒性大小不太了解 如果它的每日攝入量低于TTC值 那么它的致癌的風(fēng)險將不會高于1 10 5的概率 所以TTC不能被理解為絕對無風(fēng)險的保障 有實驗依據(jù)的TTC值的確認 有足夠的 實驗性的 證據(jù)來支持閥值界定的基因毒性雜質(zhì)對于這類有足夠的證據(jù)來表明其基因毒性閥值的化合物 可以參考 Q3CNoteforGuidanceonImpurities ResidualSolvents 中2級溶劑的規(guī)定 計算出了一個 允許的日攝入量 PDE 無實驗依據(jù)的TTC值的確認 沒有足夠的 試驗性的 證據(jù)來支持閥值界定的基因毒性雜質(zhì)不能進行閥值鑒定的基因毒性雜質(zhì)的可接受劑量評價應(yīng)該包括藥學(xué)的和毒理學(xué)的評價 一般來說 如果避免毒性是不可能的 那么藥學(xué)的評價措施應(yīng)該以ALARP的 aslowasreasonablypracticable 控制水平為指導(dǎo)原則 含有多個基因毒性雜質(zhì)的評估 EMEACHMP結(jié)構(gòu)不同的 單個雜質(zhì)的限度應(yīng)該小于1 5ug day結(jié)構(gòu)相似的 雜質(zhì)總和的限度應(yīng)該小于1 5ug dayFDA 和EMEA類似 單個雜質(zhì)造成的癌癥風(fēng)險機率應(yīng)該小于10 5有相同作用機制的結(jié)構(gòu)相似的雜質(zhì) 其含量總和應(yīng)該參考1 5ug day的限量進行評估 含有多個基因毒性雜質(zhì)的評估 單個基因毒性雜質(zhì)可以參考文獻來確定 多個基因毒性雜質(zhì) 3個以下 積累的風(fēng)險相對于單個雜質(zhì)的風(fēng)險上升不大 可以忽略 藥物中含有3個基因毒性雜質(zhì) 不管結(jié)構(gòu)是否相似 在法規(guī)中是允許的 只要有充分的數(shù)據(jù) 存在四個以及以上的基因毒性雜質(zhì)的時候 需要根據(jù)實際情況考慮 藥學(xué)評價 應(yīng)該根據(jù)現(xiàn)有的配方選擇和生產(chǎn)技術(shù) 提供生產(chǎn)方法的合理性 申請人應(yīng)該指明涉及到的所有具有基因毒性或有致癌性的化學(xué)物質(zhì) 如所用試劑 中間體 副產(chǎn)品等 更進一步 在藥物活性物質(zhì)中沒有出現(xiàn)的基因毒性反應(yīng)物和有基因毒性結(jié)構(gòu) alertingstructure 的物質(zhì) 都應(yīng)該被考慮 實際生產(chǎn)中盡量避免使用該類物質(zhì) 藥學(xué)評價 如果在合成路線 起始物料方面沒有更好選擇 則需要提供一個正當(dāng)?shù)睦碛?就是物質(zhì)中能引起基因毒性和致癌性的結(jié)構(gòu)部分在化學(xué)合成是不可避免的 假如基因毒性雜質(zhì)被認為是不可避免的 那么應(yīng)該采取技術(shù)手段盡可能的減少基因毒性雜質(zhì)在產(chǎn)品中的含量 使其符合安全的需要或使其降低到一個合理的水平 對于活性中間體 反應(yīng)物 以及其它化合物的化學(xué)穩(wěn)定性都應(yīng)該進行評估 應(yīng)該有合理的分析方法去檢測和量化這些雜質(zhì)的殘留量 基因毒性雜質(zhì)磺酸鹽的風(fēng)險評估 臨床研究發(fā)現(xiàn)甲磺酸酯的DNA烷基化作用會導(dǎo)致誘變效應(yīng) 其中甲磺酸甲酯和甲磺酸乙酯已有這方面報導(dǎo) 因此有理由懷疑其它低分子量磺酸 如對甲苯磺酸 的烷基酯可能也存在著類似的毒性影響 盡管無數(shù)據(jù)表明這些酯對人的毒性影響 然后依然有上述基因毒性物質(zhì)以雜質(zhì)的形式存在于含磺酸酯類藥物活性成分的藥品中的潛在風(fēng)險 EMEA 44714 2008 基因毒性雜質(zhì)磺酸鹽的風(fēng)險評估 甲磺酸烷基酯 如甲磺酸甲酯 MMS 和甲磺酸乙酯 EMS 是甲磺酸與甲醇 乙醇 或其它低級醇形成的酯 特別是在以甲磺酸鹽或甲磺酸酯形式存在的藥物活性成分中或其合成過程中用到了甲磺酸的藥物活性成分中 甲磺酸烷基酯會被視為潛在雜質(zhì) 在以羥乙基磺酸鹽 苯磺酸鹽和對甲苯磺酸鹽形式存在的藥物活性成分中也會發(fā)現(xiàn)類似的磺酸烷基酯或芳基酯污染 需說明出現(xiàn)這些污染的風(fēng)險 藥物活性成分的生產(chǎn)是否涉及到在甲磺酸 或羥乙基磺酸 苯磺酸 對甲苯磺酸 或相應(yīng)的酰氯存在的情況下 使用了低級脂肪酯 如甲醇 乙醇 正丙醇或異丙醇的情況 如果是這種情況的話 甲磺酸烷基酯或類似苯磺酯烷基酯和對甲苯磺酸烷基酯的形成可能性是否已被降至最低 是否存在有效的精制步驟 設(shè)備 特別是接觸到磺酸試劑的設(shè)備 的清洗程序是否涉及到低級脂肪醇的使用 是否有適宜的質(zhì)量標準和已驗證的分析方法可以證實藥物活性成分中的磺酸烷酯或磺酸芳基酯雜質(zhì)處于TTC以下 是否檢查了起始物料 如甲磺酸鹽 苯磺酸鹽 對甲苯磺酸鹽 羥乙基磺酸 中的烷基磺酸酯或芳基磺酸酯雜質(zhì) 如甲磺酸中的EMS和MMS 及相應(yīng)的酰氯 是否有這些雜質(zhì)的適宜標準和驗證過的方法 當(dāng)被磺酸酯或相關(guān)物質(zhì)所污染了的磺酸作為起始物料用于藥物活性成分時 是否能保證藥物活性成分中潛在基因毒性雜質(zhì)不超過其TTC值 應(yīng)當(dāng)要考慮各種烷基或芳基取代磺酸酯雜質(zhì)的累加風(fēng)險 如在藥物活性成分生產(chǎn)的最后一步合成步驟用到了磺酸衍生物 應(yīng)將其納入風(fēng)險分析 是否對回收溶劑中磺酸酯類雜質(zhì) 如 乙醇中的EMS 甲醇中的MMS 異丙醇中的IMS 的富集和殘留進行了控制 是否能排除以甲磺酸鹽 羥乙基磺酸鹽 對甲苯磺酸鹽或苯磺酸鹽形式存在的藥物的活性成分 或其相關(guān)制劑 在儲存過程中形成烷基或芳基磺酸酯 是否能排除以甲磺酸鹽 羥乙基磺酸鹽 對甲苯磺酸鹽或苯磺酸鹽形式存在的藥物活性成分在制成最終制劑的過程中形成烷基或芳基磺酸酯 如在制粒過程中使用了醇 是否有足夠靈敏的的方法可以檢測到制劑中的 處于TTC水平的 這些雜質(zhì) 基因毒性雜質(zhì)鹵代烴的風(fēng)險評估 有數(shù)據(jù)表明氯乙烷 氯甲烷為基因毒性雜質(zhì) 因此有理由懷疑其他低分子鹵代烴類也有類似的作用 在生產(chǎn)中應(yīng)該對其進行相應(yīng)的控制 在氨基物鹽酸鹽使用醇類溶劑精制的時候 基本都會產(chǎn)生鹵代烴 產(chǎn)生的條件和溫度 水分 濃度 時間等有關(guān)系 對于控制低級鹵代烴的方法可以參考控制甲磺酸酯的相關(guān)建議 基因毒性雜質(zhì)鹵代烴的風(fēng)險評估 毒理學(xué)評價 為一個不存在閥值的基因毒性致癌物定義一個安全的攝入量水平 零風(fēng)險觀點 是不可能的 并且從活性藥物成分中完全的除去基因毒性雜質(zhì)經(jīng)常是很難做到 這樣就要求我們建立一個可接受的風(fēng)險水平 例如對一個低于可忽略風(fēng)險的每日攝入量進行評價 但是這些方法都需要有足夠的長期致癌性研究數(shù)據(jù) 毒理學(xué)評價 對于可接受風(fēng)險水平的推導(dǎo)過程參見Q3CNoteforGuidanceonImpurities ResidualSolventsforClass1solvents 附件三 DecisionTree TTC的應(yīng)用 有幾個結(jié)構(gòu)基團被認定為具有非常高的基因毒性 它們即使被攝入低于TTC值的量也會面臨非常高的基因毒性風(fēng)險 這一類高基因毒性的致癌物由黃曲霉毒素類 N 亞硝基物類 偶氮苯類等化合物構(gòu)成 它們不能用TTC值的方法來進行評價 對這些種類的物質(zhì)需要進行特殊的風(fēng)險評價 TTC的應(yīng)用 在某些特定情況下 TTC值高于1 5 g day也是可以接受的 比如藥品的短期接觸 即治療某些生命預(yù)期在5年以下的某些嚴重疾病 或者這種雜質(zhì)是一種已知物質(zhì) 人類在其他方式上對它的攝入會更高 比如在食品上 有些基因毒性雜質(zhì)同時也是一種體內(nèi)代謝產(chǎn)物 對它的評價也要以對代謝產(chǎn)物的接受性為基礎(chǔ) 基因雜質(zhì)的濃度限度以ppm為單位 公式如下 Concentrationlimit ppm 1 5 g dailydose 原料藥質(zhì)量研究部2008 2010年度基因毒性雜質(zhì)限度驗證列表 原料藥質(zhì)量研究部2008 2010年度基因毒性雜質(zhì)限度