多粘菌素的臨床應用.ppt

多粘菌素的臨床應用 周口市中心醫(yī)院李晨 背景介紹 多重耐藥菌 特別是多重耐藥革蘭氏陰性菌 已經成為當前人類生命健康的主要威脅 醫(yī)院獲得性感染是多重耐藥革蘭氏陰性菌的重災區(qū) 多重耐藥的鮑曼不動桿菌 銅綠假單胞菌 腸桿菌 主要是肺克 是這些醫(yī)院獲得性感染的主要致病菌 碳青霉烯曾被認為是治療革蘭氏陰性菌的最后一道防線 但是近年來碳青霉烯的耐藥率正逐年上升 目前我國不動桿菌對碳青霉烯的耐藥率達到了65 以上 而銅綠假單胞菌和肺炎克雷伯菌對碳青霉烯的耐藥率也超過了20 河南的耐藥形式更加嚴峻 在目前耐碳青霉烯陰性菌流行的大環(huán)境 以及新型抗生素研發(fā)進度的緩慢的情況下 多粘菌素因其良好抗菌活性重新引起了人們的重視 多粘菌素是一組堿性多肽類抗菌藥物的總稱 最早于1947年在多粘芽孢桿菌的二次代謝產物中提取得到 并于1959年開始應用于臨床抗革蘭陰性菌的治療 但由于嚴重的腎毒性 而逐漸被新晉抗菌藥物取代 化學結構 多粘菌素B 多粘菌素E 亮氨酸 苯丙氨酸 化學結構 多粘菌素B 多粘菌素E 亮氨酸 苯丙氨酸 多粘菌素E甲磺酸鹽 CMS 臨床上常用多粘菌素B和E均為混合物 生產廠家不同主要成分的含量有差異 同一個廠家不同批次生產含量也有差異 多粘菌素B為硫酸鹽制劑 1mg相當于10000IU 多粘菌素E主要是甲磺酸鹽和硫酸鹽 各國計量方式不同 使用時應特別注意 30mg多粘菌素E基質 CBA 相當于80mg多粘菌素E甲磺酸鹽 CMS 相當于多粘菌素E100萬IU 殺菌機制 自發(fā)攝取 理論 多粘菌素是兩性化合物 通過與細菌細胞膜的接觸 多粘菌素分子中聚陽離子環(huán)與革蘭陰性菌細胞膜上的脂蛋白游離帶負電荷的磷酸基通過電作用結合 導致外膜的通透性增加 胞內物質外漏 細菌菌膨脹 溶解死亡 中和內毒素 作用 多粘菌素陽離子環(huán)形肽通過電作用與內毒素活性中心的硫酸根離子結合 使內毒素失去活性 有研究顯示多粘菌素可以顯著降低炎癥因子的表達 抗菌譜與藥敏折點 窄譜抗生素 只對革蘭陰性菌敏感 對鮑曼不動桿菌 銅綠假單胞菌 克雷伯菌屬 腸桿菌屬 埃希菌屬 沙門菌屬 志賀菌屬 耶爾森鼠疫菌屬和檸檬酸桿菌屬敏感 最新研究表明 高濃度多粘菌素顯示出了廣譜的抗真菌活性 部分革蘭氏陰性菌 如變形桿菌屬 摩氏摩根菌 沙雷氏菌屬 洋蔥伯克氏菌 普羅維登斯菌屬對多粘菌素天然耐藥 多粘菌素B和多粘菌素E對不同細菌的藥敏折點 CLSI 美國臨床實驗室標準化協(xié)會 EUCAST 歐洲臨床微生物和感染病學會藥敏委員會 CLSI EUCAST聯(lián)合工作組關于粘菌素的折點 耐藥性 細菌對多粘菌素主要耐藥機制是對細菌外膜脂多糖的修飾 導致細菌與脂多糖親和力降低 早期于多粘菌素耐藥機制的報道均為染色體介導 2015年底中國第一次報道質粒介導的多粘菌素耐藥基mcr 1 并證實mcr 1可以在腸桿菌科不同菌種間傳播及傳播到腸桿菌科外的細菌 目前假單胞菌屬 不動桿菌屬和腸桿菌科細菌對多粘菌素的耐藥率低 2017年CHINET顯示銅綠假單胞菌 不動桿菌屬對多粘菌素B的耐藥率僅為0 9 和0 1 大腸埃希菌和克雷伯菌屬對多粘菌素B的耐藥率 分別為4 6 和3 6 Emergenceofplasmid mediatedcolistinresistancemechanismMCR 1inanimalsandhumanbeingsinChina amicrobiologicalandmolecularbiologicalstudy LancetInfectDis 2016 16 2 161 168 2017年CHINET中國細菌耐藥性監(jiān)測 中國感染與化療雜志 2018 18 3 241 251 藥代學研究 多粘菌素B和多粘菌素E的藥代動力學相差較大 多粘菌素 的給藥形式是活性藥物 注射后直接具有抗菌活性 多粘菌素E是非活性的前體藥物 必須要在體內經水解轉化成黏菌素才具有抗菌活性 多粘菌素B 多粘菌素B硫酸鹽 腎臟排泄 非腎途徑排泄 靜脈注射使用多粘菌素B硫酸鹽 多粘菌素B藥代動力學的相關研究較少 多粘菌素B給藥形式是活性的藥物 在體內可以直接發(fā)揮抗菌作用 多粘菌素B主要經非腎臟途徑排泄 在尿中的濃度相對較低 4 不應該用于治療下尿道感染 黏菌素 非腎途徑排泄 多粘菌素E 腎臟排泄 部分水解產物 體外轉化為黏菌素 靜脈注射多粘菌素甲磺酸鹽 CMS在體內主要經腎臟排泄 僅少部分 30 轉化為活性物質黏菌素 黏菌素主要經非腎途徑排泄 在腎臟中CMS的排泄率遠高于轉化率 因此經常藥物還沒來得及轉化就已經排泄很大部分 轉化率的多少主要取決于患者的腎功能 患者腎功能下降時 CMS排泄減少 黏菌素血藥濃度將升高 CMS 黏菌素均能通過連續(xù)性靜脈 靜脈血液透析濾過或者常規(guī)的血液透析快速清除 但腹膜透析的清除效率非常低 藥效學研究 濃度依賴性 快速殺菌劑有異質性耐藥 接種效應的特點僅有微弱PAE效應 且不同菌株之間差異較大 PK PD PK PD參數目標為fAUC MIC 動物模型顯示fAUC24h MIC 20能夠達到較好的殺菌效果 多粘菌素對產生物膜細菌殺菌活性降低 對于粘液性銅綠假單胞菌要達到更高的fAUC MIC才能獲得較好的殺菌效果 多粘菌素B 靜脈注射 15000 25000IU kg 1 5 2 5mg kg 分兩次給藥 q12h肌肉注射 25000 30000IU kg 2 5 3 5mg kg 分四到六次給藥 q4 6h鞘內或腦室內給藥 50000 5mg qd 治療3 4天后 qod 至少2周 腎功能不全時 減少劑量 最大15000IU kg d 1 5mg kg d 給藥劑量 多粘菌素E CMS 基于英國說明書 小于等于60kg的患者 靜注 肌注4 6mg kg dofCMS 50000 75000IU kg d 分三次給藥 大于60kg的患者 靜注 肌注80 160mgofCMS 1 2MIU q8h 吸入途徑給藥 1 2MIU每天兩次 最大劑量2MIU每天三次 基于美國說明書 2 5 5mg kg dofCBA 75000 150000IU kg d 2 4次給藥 肥胖人群應根據理想體重給藥 腎功能不全時 基于最新PK研究的劑量推薦 研究顯示現有說明書中多粘菌素的推薦劑量偏低對于多粘菌素B 目前說明書劑量 1 5 2 5mg kg d 可能適用于MIC 1mg L的陰性菌感染的病人 對于MIC 2mg L的陰性菌感染或是嚴重感染 劑量可能需要提高至3mg kg d 非肥胖患者應使用實際體重 腎功能損害患者無需調整劑量 PopulationpharmacokineticsofintravenouspolymyxinBincriticallyillpatients implicationsforselectionofdosageregimens ClinInfectDis2013 57 4 524 31 基于最新PK研究的劑量推薦 對于多粘菌素E CMS 需要負荷劑量 負荷劑量可以不超過10MIU 24h后給予維持劑量 負荷劑量 CBA mg 粘菌素平均目標穩(wěn)態(tài)濃度 mg L 實際或理想體重 以最低體重為準 每日維持劑量 CBA mg 粘菌素平均目標穩(wěn)態(tài)濃度 mg L 1 5 肌酐清除率 ml min 1 73m2 30 肥胖病人以實際體重計算劑量可能偏大 建議進行血藥濃度監(jiān)測 Populationpharmacokineticsofcolistinmethanesulfonateandformedcolistinincriticallyillpatientsfromamulticenterstudyprovidedosingsuggestionsforvariouscategoriesofpatients AntimicrobAgentsChemother2011 55 7 3284 94 主要用于XDR或PDR的銅綠假單胞菌 鮑曼不動桿菌 以及碳青霉烯耐藥腸桿菌 CRE 所引起的感染 存在明顯的異質性耐藥的問題 一般不單獨使用 需要與其他藥物聯(lián)用 對于肺部感染 可以在靜脈使用的同時霧化吸入治療推薦使用多粘菌素E 劑量為30 60mg基質 相當于100 200MIU 溶于2 4ml生理鹽水 每天2到3次 多粘菌素B因其氣道高反應嚴重 一般不推薦使用 多粘菌素E需要現配現用 臨床應用 對于中樞神經系統(tǒng)感染 需要在靜脈使用的同時鞘內或腦室內給藥推薦劑量 多粘菌素B5mg 多粘菌素E10mg 通過引流管給藥時 應夾閉引流管1h左右 劑量和間隔應使腦脊液藥物濃度10 20倍于致病菌的MIC 并根據腦室容量和每日腦室引流量調整 多粘菌素B與多粘菌素E比較 多粘菌素B的PK PD優(yōu)勢更大 但臨床使用經驗較少 多粘菌素B可以快速達到理想的血藥濃度 多粘菌素E CMS 是前體藥物 代謝轉化效率低且緩慢 達峰時間較長 多粘菌素B主要經非腎途徑排泄 不需要根據腎功能調整劑量 而多粘菌素E CMS 給藥劑量受腎功能影響 不良反應 腎毒性和神經毒性是多粘菌素最常見的不良反應 也是限制多粘菌素臨床應用劑量的主要因素 臨床上以蛋白尿 血尿和管型尿 血肌酐和尿素氮增高 肌酐清除率下降為主要表現 以前認為多粘菌素B的腎毒性大于粘菌素 但是最近的研究卻發(fā)現是相反的 產生腎毒性的機制是多粘菌素經過腎小管細胞攝取 不斷累積并損傷腎小管上皮細胞 進而導致急性腎損傷 與腎毒性相比 多粘菌素的神經毒性發(fā)生率較低 0 7 主要表現為感覺異常 頭暈 精神錯亂和癲癇等 極個別的個案報道有更嚴重的神經毒性 如窒息 呼吸暫停 其發(fā)病機制考慮與其導致神經肌肉接頭阻滯相關 需要注意的是 多粘菌素引起的神經肌肉阻滯與氨