抗菌藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則.doc

抗菌藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（一）一、概述 （一）抗菌藥物的定義 抗菌藥物（antibacterial agents)是指具有殺菌或抑菌活性、主要供全身應(yīng)用（含口服、肌注、靜注、靜滴等，部分也可用于局部）的各種抗生素及化學(xué)合成抗菌藥。抗生素（antibiotics）又分為廣義抗生素和狹義抗生素。廣義的抗生素是指在低濃度下能選擇性地抑制和殺傷他種微生物（細(xì)菌、真菌、放線菌）或腫瘤細(xì)胞的微生物次級(jí)代謝產(chǎn)物和采用微生物學(xué)等方法制成的同類化合物與結(jié)構(gòu)修飾物。狹義的抗生素是指微生物（細(xì)菌、真菌、放線菌）在代謝過程中產(chǎn)生的對(duì)其他特異性微生物具有抑制、殺滅作用的微生物次級(jí)代謝產(chǎn)物，包括天然抗生素（antibiotics）和半合成抗生素（semisynthetic antibiotics）。化學(xué)合成抗菌藥（chemical synthetic antibacterial agents）是指完全由人工合成的抗細(xì)菌及抗真菌藥。本指導(dǎo)原則所涉及的抗菌藥物僅指具有抗細(xì)菌作用的藥物。（二）抗菌藥物的特點(diǎn) 抗菌藥物具有以下特點(diǎn)：（1）抗菌藥物直接作用于病原菌，并能殺滅或抑制這些病原菌；（2）根據(jù)體外藥物敏感性試驗(yàn)結(jié)果以及對(duì)藥物的作用機(jī)制、藥代動(dòng)力學(xué)特性和藥效學(xué)的了解，可以預(yù)測(cè)此藥物對(duì)許多細(xì)菌感染的療效；（3）可以通過生物分析或化學(xué)方法測(cè)定在體液和組織中的具有一定活性的藥物濃度；（4）抗菌藥物可以影響正常菌群，可以改變腸道、其他粘膜表面和皮膚上寄生或定植的微生物的競(jìng)爭(zhēng)（生態(tài)學(xué)的）、營養(yǎng)和代謝功能。這些變化可以導(dǎo)致原先感染部位或遠(yuǎn)處出現(xiàn)新的微生物所致的二重感染；（5）微生物可以通過突變、轉(zhuǎn)導(dǎo)、遺傳物質(zhì)轉(zhuǎn)移或基因誘導(dǎo)而對(duì)抗菌藥物產(chǎn)生耐藥。（6）接受抗菌藥物治療者體內(nèi)所誘導(dǎo)出的耐藥菌可以向未感染的人群傳播；（7）具有N-甲基硫四氮唑的化合物可干擾凝血素的合成；某些廣譜青霉素和頭孢菌素可以影響血小板聚集；少數(shù)情況下，改變腸道微生物種群的抗菌可以增強(qiáng)抗凝藥物的活性。（三）抗菌藥物的臨床試驗(yàn) 抗菌藥物的臨床試驗(yàn)遵循藥物研究和開發(fā)的基本規(guī)律，遵循GCP的規(guī)定，探索治療病種和用藥劑量，最終確認(rèn)藥物的安全性和有效性，并為說明書的撰寫提供依據(jù)。 抗菌藥物的臨床試驗(yàn)要體現(xiàn)抗菌藥物自身的特點(diǎn)，要探索其殺滅或抑制細(xì)菌生長的能力，要確認(rèn)其對(duì)疾病的治療作用，因此，既要反映藥物對(duì)細(xì)菌的抗菌作用及效果，也要反映機(jī)體對(duì)藥物的藥代動(dòng)力學(xué)作用，以及藥物對(duì)機(jī)體感染的療效和不良影響。（四）本指導(dǎo)原則的目的及應(yīng)用范圍 為了能夠反映當(dāng)前可以接受的特定感染性疾病的診斷和治療方法，判定抗菌藥物的安全性和有效性，保護(hù)臨床試驗(yàn)中受試者及上市應(yīng)用人群的權(quán)益，特制訂抗菌藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則。本指導(dǎo)原則是為藥品注冊(cè)申請(qǐng)人和臨床試驗(yàn)研究者在規(guī)劃臨床試驗(yàn)，設(shè)計(jì)、實(shí)施和監(jiān)督臨床試驗(yàn)方案，收集和分析試驗(yàn)數(shù)據(jù)提供必要的技術(shù)指導(dǎo)，降低研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，使安全有效的抗菌藥物更好更早地服務(wù)于臨床治療。 本指導(dǎo)原則闡明了抗菌藥物臨床試驗(yàn)前提和基本要求，主要用于全身用藥的創(chuàng)新性抗菌藥物的臨床試驗(yàn)，其他創(chuàng)新性抗菌藥物也可參照?qǐng)?zhí)行。二、臨床試驗(yàn)前提(一) 藥學(xué)、藥理毒理學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)研究 在進(jìn)行臨床試驗(yàn)之前，應(yīng)對(duì)擬進(jìn)行臨床試驗(yàn)的藥物的藥學(xué)、藥理毒理學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)方面的研究有全面的了解，熟悉其藥學(xué)特點(diǎn)、對(duì)典型細(xì)菌的抗菌活性、藥理學(xué)特征、毒性反應(yīng)、藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)等，并在臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)、實(shí)施和結(jié)果的分析中予以充分考慮。（二）與藥效學(xué)有關(guān)的微生物學(xué)研究 在進(jìn)行臨床試驗(yàn)之前，必須全面了解與藥效學(xué)有關(guān)的微生物學(xué)研究?jī)?nèi)容：1抗菌譜 了解藥物對(duì)一系列細(xì)菌的抑制或殺滅作用的活性的測(cè)定過程，了解其對(duì)革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、需氧菌、兼性厭氧菌和專性厭氧菌的活性。了解試驗(yàn)細(xì)菌的種屬及數(shù)量，其所代表的不同臨床環(huán)境，包括各種典型的代表菌株（如相關(guān)機(jī)構(gòu)所收藏的細(xì)菌和耐藥菌株等），以及了解與國內(nèi)已經(jīng)批準(zhǔn)上市且療效確切的主流藥物的比較情況。在此基礎(chǔ)上，熟悉其抗菌譜及作用特點(diǎn)。2作用機(jī)制 抗菌藥物的作用機(jī)制與其抗菌活性及臨床應(yīng)用等有密切關(guān)系，要全面了解其作用機(jī)制及影響因素等。3最低抑菌濃度 最低抑菌濃度是評(píng)價(jià)抗菌藥物抗菌活性的重要指標(biāo)，對(duì)于試驗(yàn)所用的接種體濃度、培養(yǎng)基的化學(xué)組成和性質(zhì)（固體或液體）、PH值、滲透壓、離子強(qiáng)度、陽離子和生長因子的濃度、環(huán)境條件（如溫度、各種氣體的局部壓力、濕度等等）以及質(zhì)量控制等應(yīng)有相應(yīng)認(rèn)識(shí)，了解所建立的試驗(yàn)方法是否符合標(biāo)準(zhǔn)要求，是否也可用于臨床分離菌的藥敏試驗(yàn)。同時(shí)，也應(yīng)認(rèn)識(shí)到血清蛋白可以與藥物結(jié)合并影響藥敏結(jié)果，并要針對(duì)細(xì)菌的種及亞種的藥敏試驗(yàn)結(jié)果，包括50抑菌濃度（50 Minimal Inhibitory Concentration,MIC50、）、90抑菌濃度（90 Minimal Inhibitory Concentration,MIC90）和幾何平均抑菌濃度以及抑菌范圍等有相應(yīng)認(rèn)識(shí)。4最小殺菌濃度 最小殺菌濃度是反映抗菌活性的重要指標(biāo)，要對(duì)其試驗(yàn)方法和質(zhì)量控制有相應(yīng)的認(rèn)識(shí)，了解所建立的試驗(yàn)方法是否符合標(biāo)準(zhǔn)要求，分析試驗(yàn)結(jié)果，如90%殺菌濃度（90% Minimal bactericidal Concentration,MBC90）。5時(shí)間殺菌試驗(yàn) 時(shí)間殺菌試驗(yàn)對(duì)于認(rèn)識(shí)抗菌活性有重要價(jià)值，要對(duì)其試驗(yàn)方法和質(zhì)量控制有相應(yīng)的認(rèn)識(shí)，了解所建立的試驗(yàn)方法是否符合標(biāo)準(zhǔn)要求，要了解時(shí)間殺菌曲線的價(jià)值，并分析結(jié)果。6抗生素后效應(yīng) 抗生素后效應(yīng)（post antibiotic effect，PAE）對(duì)于分析藥物的抗菌特點(diǎn)和藥效動(dòng)力學(xué)特征有重要意義，其受藥物濃度和微生物暴露于藥物的時(shí)間長短的影響。要對(duì)其試驗(yàn)方法和質(zhì)量控制有相應(yīng)的認(rèn)識(shí)，了解所建立的試驗(yàn)方法是否符合標(biāo)準(zhǔn)要求，并分析試驗(yàn)結(jié)果。7亞抑菌濃度后效應(yīng) 抗生素亞抑菌濃度后效應(yīng)對(duì)于分析藥物的抗菌特點(diǎn)也有重要作用，要對(duì)其試驗(yàn)方法和質(zhì)量控制有相應(yīng)的認(rèn)識(shí)，要了解所建立的試驗(yàn)方法是否符合標(biāo)準(zhǔn)要求，并分析試驗(yàn)結(jié)果。8耐藥性及其形成機(jī)理 抗菌藥物的耐藥性及其形成機(jī)理對(duì)于評(píng)價(jià)抗菌藥物有著極重要的價(jià)值，要對(duì)其試驗(yàn)方法和質(zhì)量控制有相應(yīng)的認(rèn)識(shí)，了解所建立的試驗(yàn)方法是否符合標(biāo)準(zhǔn)要求，要分析試驗(yàn)結(jié)果，包括是否已產(chǎn)生耐藥性、耐藥菌的具體種屬、耐藥機(jī)制、與同類藥物的交叉耐藥情況、對(duì)臨床療效的影響等等。9協(xié)同、相加、拮抗和無關(guān)作用 協(xié)同、相加、拮抗和無關(guān)作用對(duì)于分析抗菌藥物的聯(lián)合用藥及評(píng)價(jià)聯(lián)合用藥的毒性有重要價(jià)值，要對(duì)其試驗(yàn)方法和質(zhì)量控制有相應(yīng)的認(rèn)識(shí)，了解所建立的試驗(yàn)方法是否符合標(biāo)準(zhǔn)要求，并分析試驗(yàn)結(jié)果。10細(xì)胞內(nèi)和亞細(xì)胞濃度 對(duì)于某些抗菌藥物，測(cè)定其進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的程度或亞細(xì)胞濃度對(duì)設(shè)計(jì)試驗(yàn)方案有益。當(dāng)目標(biāo)病原被吞噬但不被宿主防御機(jī)制殺滅時(shí)，這一信息有價(jià)值。要對(duì)其試驗(yàn)方法和質(zhì)量控制有相應(yīng)的認(rèn)識(shí)，了解所建立的試驗(yàn)方法是否符合標(biāo)準(zhǔn)要求，并分析試驗(yàn)結(jié)果。11感染動(dòng)物模型 合適的動(dòng)物模型試驗(yàn)結(jié)果與臨床療效相關(guān)性較好，并可以用于探索聯(lián)合治療的優(yōu)缺點(diǎn)、藥效學(xué)特點(diǎn)、藥物在感染部位的暴露情況、用藥的時(shí)間選擇、網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)對(duì)病原體的清除、細(xì)胞內(nèi)殺菌情況等等。要對(duì)于感染動(dòng)物、感染菌種及其來源、感染菌量、感染途徑、試驗(yàn)方法和數(shù)據(jù)收集及處理等體內(nèi)藥效學(xué)的具體試驗(yàn)情況有相應(yīng)的了解，并