文獻綜述 拉米夫定停藥后復發(fā)的慢性乙型肝炎的抗病毒治療.pdf

World Chin J Digestol 2004 July 12 7 1685 1687 世界華人消化雜志 ISSN 1009 3079 CN 14 1260 R 2 0 0 4年版權歸世界胃腸病學雜志社 PO Box 2345 Beijing 100023 China Fax 86 10 85381893 Email wcjd 文獻綜述 拉米夫定停藥后復發(fā)的慢性乙型肝炎的抗病毒治療 郭 江 成 軍 趙龍鳳 紀 冬 郭江 成軍 紀冬 中國人民解放軍第 3 0 2 醫(yī)院傳染病研究所基因治療 研究中心 全軍病毒性肝炎防治研究重點實驗室 北京市 1 0 0 0 3 9 趙龍鳳 山西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院感染病科 山西省太原市 0 3 0 0 0 1 國家自然科學基金攻關項目 No C 0 3 0 1 1 4 0 2 No C 3 0 0 7 0 6 8 9 No C 3 9 9 7 0 6 7 4 No C 3 9 9 0 0 1 3 0 軍隊 九 五 科技攻關項目 No 9 8 D 0 6 3 軍隊回國留學人員啟動基金項目 No 9 8 H0 3 8 軍隊 十 五 科技攻關青年基金項目 No 0 1 Q1 3 8 軍隊 十 五 科技攻關面上項目 No 0 1 MB 1 3 5 項目負責人 成軍 1 0 0 0 3 9 北京市西四環(huán)中路 1 0 0 號 中國人民解放軍第 3 0 2 醫(yī)院傳染病研究所基因治療研究中心 全軍病毒性肝炎防治研究重點實 驗室 c j g e n e t h e r a p y c o m c n 電話 0 1 0 6 6 9 3 3 3 9 1 傳真 0 1 0 6 3 8 0 1 2 8 3 收稿日期 2 0 0 4 0 2 1 4 接受日期 2 0 0 4 0 5 1 1 摘要 乙型肝炎病毒 H B V 的感染是重要的傳染病之一 拉米夫定 現(xiàn)仍是治療慢性乙型肝炎的一線藥物 但由于療程短及耐 藥株的出現(xiàn)可引起停藥后復發(fā) 對于這些患者可以拉米夫定 再治療 聯(lián)合I F N 或其他核苷類似物或免疫調節(jié)劑治療 及新藥治療 但這些方法各有優(yōu)缺點 不能完全解決慢性 乙型肝炎的治療問題 尚需開發(fā)更加有效的藥物 郭江 成軍 趙龍鳳 紀冬 拉米夫定停藥后復發(fā)的慢性乙型肝炎的抗病毒治 療 世界華人消化雜志 2 0 0 4 1 2 7 1 6 8 5 1 6 8 7 0 引言 乙型肝炎病毒 H B V 的感染是重要的傳染病之一 全世 界有3 5 億慢性攜帶者 在北美 澳大利亞等地感染率 低于總人口的1 而在中國為5 1 8 平均為9 7 5 明顯高于其他地區(qū) H B V持續(xù)感染是導致慢性乙型肝 炎 肝硬化和原發(fā)性肝癌 H C C 的重要因素 由于乙型 肝炎疫苗的預防接種 兒童慢性H B V 感染和肝癌 H C C 的發(fā)病率明顯降低 但由于存在著大量的乙型肝炎病 毒表面抗原 H B s A g 攜帶者 他們發(fā)展為惡性肝臟疾病 的可能性仍然非常的高 因此通過有效的治療來減少 肝硬化 肝細胞癌的發(fā)病率 死亡率尤為重要 1 3 除了 干擾素 I F N 拉米夫定是一在臨床治療慢性乙型 肝炎中廣泛應用的抗病毒藥 他作為一核苷類似物 可 抑制依賴R N A 的D N A 多聚酶 并可整合到病毒D N A 中 抑制病毒反轉錄 進而再次抑制病毒蛋白的合成和 H B V 的復制 但由于拉米夫定一旦停藥就不能抑制病毒 復制及時間依賴性耐藥株的產生 所以在大多數(shù)患者 停藥可引起病毒血癥的反跳 引起停藥后復發(fā) 4 5 本文 就拉米夫定停藥后復發(fā)的慢性乙型肝炎的抗病毒治療 作一綜述 1 拉米夫定停藥復發(fā)原因 拉米夫定治療病程短可引起停藥復發(fā) 慢性乙型肝炎患 者拉米夫定短期治療可抑制乙型肝炎病毒 D N A 但很 少能抑制治療后病毒復制 D i e n s t a g e t a l 6 評價了 2 4 例 H B e A g 陽性患者治療 1 8 m o 的治療反應及治療后持續(xù) 性 所有患者均在H B e A g 減少后或H B e A g 持續(xù)陽性6 m o 停止治療 拉米夫定治療 1 8 m o 可持續(xù)抑制 H B V復制 H B e A g 減少率是短期治療的3 倍 其中7 例患者在H B e A g 減少或血清轉換后停藥 H B e A g 狀態(tài)仍可維持 故拉 米夫定應在H B e A g 減少或血清學轉換后停藥 拉米夫定的作用機制是抑制而不是殺滅H B V 肝 細胞內的H B V 能否消除主要取決于機體的免疫清除能 力 因而當停藥后病毒復制仍可恢復 臨床實踐也證明 許多患者停藥后出現(xiàn)反跳現(xiàn)象 肝炎復發(fā) 長期應用拉 米夫定可導致H B V 變異株逐漸發(fā)展為優(yōu)勢種群 多為多 聚酶的 Y M D D突變 產生耐藥性 使血清中已經陰轉 的 H B V D N A重新出現(xiàn) 引起停藥后復發(fā) 拉米夫定停 藥多引起野毒株的復發(fā) 治療前高的病毒載量 H B V D N A 1 2 M e q m L 是拉米夫定治療早期生化學復發(fā)一決定 因素 通過積極治療降低病毒載量可減少復發(fā) 7 9 2 拉米夫定停藥后復發(fā)再治療 2 1 單藥治療 拉米夫定再治療可恢復其對病毒復制的 抑制 對免疫系統(tǒng)良好的代償期肝病患者在H B e A g 血清 學轉換后可停治療 但當 H B V感染復發(fā)時可再治療 而在免疫系統(tǒng)受抑制患者例如肝移植者需要長期免疫抑 制治療 即使已經取得 H B e A g 血清學轉換亦可增加 HB V再激活危險 對這些患者停藥時間有待確定 D i e n s t a g e t a l 1 0 報道了8 例患者因治療結束后H B V 標志 物再現(xiàn)而再治療 7例出現(xiàn)生化和病毒學指標改善 H B e A g 血清轉換 A L T 正常化 H B V D N A 缺失為標志 而無顯著的不良反應出現(xiàn) H o n k o o p e t a l 1 1 觀察4 1 例拉 米夫定治療后停藥的復發(fā)性肝病患者至少6 m o 其中 復發(fā)肝炎性發(fā)生率為1 7 黃膽伴早期肝功能衰竭者 為5 拉米夫定停藥后復發(fā)肝炎表現(xiàn)為H B V D N A 與轉 氨酶同步升高 所有患者均為H B V野毒株 即時 1 例拉 米夫定治療時即為耐藥株 1 例拉米夫定停藥后復發(fā)的 黃疸型患者以拉米夫定再治療可發(fā)生臨床生化指標緩 解 H B e A g 血清轉換及 H B V載量減少 而 5 例沒有 再治療非黃疸型患者并不出現(xiàn)類似反應 但L a u e t a l 8 研究發(fā)現(xiàn)拉米夫定停藥復發(fā)再治療導 致更多突變株迅速產生 長期拉米夫定治療可改善H B e A g 1686 ISSN 1009 3079 CN 14 1260 R 世界華人消化雜志 2 0 0 4 年 7 月 1 5 日 第 1 2 卷 第7 期 陰性慢性乙型肝炎患者和具有高轉氨酶H B e A g 陽性患 者的病毒學 生化 組織學特征 他們觀察 2 7 例以拉 米夫定持續(xù)治療2 4 a 的患者 血清H B V D N A水平在 所有患者在1 a 內快速下降4 5 l o g 1 0 M a r z a n o e t a l 1 2 亦 描述1 例終末肝病肝移植后復發(fā)以拉米夫定治療7 m o 時 H B V D N A反跳 在9 m o 后停藥 拉米夫定停藥后9 m o 患者經歷了伴隨高 H B V D N A新的肝病發(fā)作 再以拉米 夫定治療4 5 d 后H B V D N A水平正?；?但3 m o 后拉米 夫定耐藥菌株變成優(yōu)勢毒株 這一病例表明Y M D D 突變 株第一次出現(xiàn)時拉米夫定再治療對于控制H B V 合成是 暫時有效的 但可加速突變株的優(yōu)勢再現(xiàn) 這提示抗病 毒的聯(lián)合治療的必要性 2 2 聯(lián)合治療 由于 H B V與人免疫缺陷病毒 H I V 在分 子生物學特性和生活周期上有許多相似之處 不同作 用機制的抗H I V藥物可組成所謂 雞尾酒 療法 在 抗H I V 治療中 有明顯效果 而目前臨床應用的抗H B V 藥物作用機制不盡相同 因此可以進行抗H B V的不同 藥物的聯(lián)合治療 c o m b i n e d t h e r a p y 積極有效探索 以達 到增加治療的有效率 減少藥物耐藥性的目的 而且不 同抗病毒藥物的作用機制不同 誘導病毒產生突變的 形式也不同 同時對多種抗病毒藥物耐藥的病毒 其自 身的復制 生存能力也明顯下降 因此聯(lián)合用藥可產生 相加或協(xié)同抗病毒療效 常見有拉米夫定與 I F N 聯(lián)合 治療 拉米夫定與其他核苷類似物聯(lián)合治療 拉米夫定 與免疫調節(jié)劑聯(lián)合治療等 1 3 第一 拉米夫定與I F N 聯(lián)合治療 I F N 是一種糖 蛋白 不能直接滅活病毒 主要通過直接抑制H B V轉 錄和翻譯以及促進宿主抗病毒免疫反應而發(fā)揮抗病毒 感染的作用 清除已感染H B V的肝細胞 只在免疫清 除期具有一定效果 拉米夫定通過抑制病毒逆轉錄酶 H B V多聚酶活性 終止病毒復制過程中D N A 鏈延長而 抑制H B V復制 并不能清除肝細胞內的H B V 二者聯(lián) 合理論上具有增強抗H B V感染的作用 J a b o l i e t a l 1 4 進 行的一項研究表明 聯(lián)合治療組 拉米夫定治療 1 m o 拉米夫定與I F N 治療1 2 m o 再以拉米夫定治療6 m o 拉米夫定組 單獨治療1 2 m o I F N 組 單獨治療1 2 m o 患者在治療結束時 HB V D N A轉陰率分別為 8 8 9 9 5 5 血清轉氨酶正常率分別為8 4 9 1 5 3 而在治療后6 m o H B V D N A轉陰率分別為 6 1 4 2 4 5 且在聯(lián)合治療組沒有觀察到Y M D D變異發(fā)生 雖 然聯(lián)合治療組病毒清除率和血清轉氨酶正常率低于拉 米夫定單獨治療組 但是其可以獲得持續(xù)益處和防止 Y MD D突變株的產生 因此認為聯(lián)合治療是安全的 S e r f a t y e t a l 1 5 選取 1 4 例 4 0 歲 H B V D N A 1 0 0 n g L 和 H B e A g 陽性男性患者以拉米夫定和I F N 進行序貫治療 以拉米夫定單獨治療2 0 w k 接著以 2 b I F N 和拉米 夫定聯(lián)合治療 4 w k 最后以 I F N 單獨治療 2 4 w k 在 拉米夫定治療結束時 所有患者都有未檢到H B V D N A 沒有出現(xiàn)H B V 聚合酶突變或反跳 1 4 例中8 例患者在治 療結束后取的持續(xù)的血清H B V D N A清除 3 例患者有 H B s A g 血清學轉換 1 1 例 H B e A g 陽性患者中有 3 例有 H B e A g 血清學轉換 所有持續(xù)應答者轉氨酶均正常 均 有組織學改善 M u t i m e r e t a l 1 6 研究8 例具有高H B V D N A 水平慢性乙型肝炎患者抗病毒治療效果 6 例患者接受 拉米夫定與 I F N 的聯(lián)合治療 停藥 6 m o 后以拉米夫 定單獨治療 在聯(lián)合治療后 4 m o 平均病毒載量下降了 4 3 1 0 3優(yōu)于單用拉米夫定治療 2 9 1 02 2 例患者 先聯(lián)合治療 6 m o 立即開始拉米夫定單獨治療 患者 I F N 停用后病毒載量快速上升 1 2 l o g 1 0 這些研究 表明 I F N 慢性 H B V感染有直接抑制作用與拉米夫定 有累加協(xié)同作用 第二 拉米夫定與其他核苷類似物聯(lián)合治療 核苷 類似物除拉米夫定外還有泛昔泛韋 F C V 阿地福韋 恩地卡韋等 泛昔泛韋為新型鳥嘌呤核苷類似物 F C V 抗H B V 主要的作用機制與拉米夫定不同 F C V 無 D N A 鏈終止劑 作用 但有抑制H B V多聚酶引物和感染細 胞向外釋放病毒顆粒子的作用 1 7 二者在對H B V多聚酶 的D N A聚合酶活性和逆轉錄酶活性是相同 Wa n g e t a l 1 8 進行的一項研究表明 聯(lián)合治療組 拉米夫定組 泛昔洛 韋組患者的血清H B V D N A 轉陰率分別為8 9 3 6 6 7 4 0 6 血清H B e A g 消失率分別為2 8 6 2 3 3 2 1 9 拉米夫定與泛昔諾韋聯(lián)合治療慢性乙型肝炎比單獨治 療更安全有效 拉米夫定與阿地福韋聯(lián)合產生協(xié)同作用 在感染鴨乙型肝炎病毒 D H B V 的原代鴨肝細胞模型中 亦得到證實 1 9 第三 拉米夫定與免疫調節(jié)劑聯(lián)合治療 拉米夫定 抑制病毒復制 免疫調節(jié)劑具有疫增強作用 清除已感 染H B V 的肝細胞 二者聯(lián)合理論是可行的 常用免疫調 節(jié)劑有胸腺素 T h y m o s i n 1 左旋咪唑 淋巴因子 激活的殺傷 L A K 細胞 細胞因子誘導的殺傷 C I K 細 胞 白介素 1 2 I L 1 2 前 S 或 S 肽疫苗 免疫復合 物疫苗 細胞毒T 淋巴細胞 C T L 表位疫苗 D N A疫苗 等 胸腺素 1 是1 9 8 4 年發(fā)現(xiàn) 由胸腺分化的一種重要 的 T 淋巴細胞調節(jié)因子 2 0 他適用于慢性乙型肝炎治 療的一種重要的免疫調節(jié)因子 是T 細胞免疫調節(jié)和增 強劑 拉米夫定聯(lián)合胸腺肽的療效未能肯定 左旋咪唑涂 布劑就是一種新劑型的非特異性免疫調節(jié)劑 他具有細 胞免疫促進作用 能促使受抑制的T 細胞轉換 增生為 免疫活性T 細胞 參與細胞免疫過程 誘導I F N 的生 成 兩藥聯(lián)合應用有協(xié)同抗病毒作用 且可防止復發(fā) 3 新藥治療 近年來出現(xiàn)了許多治療慢性乙型肝炎的新藥如泛昔泛 韋 阿地福韋 恩地卡韋 聚乙二醇 I F N 等 阿地 福韋作為一種核苷類似物具有有效抗H B V 和H I V 病毒 的能力 B a r c e n a e t a l 2 1 對6 例慢性乙型肝炎患者因拉米 夫定耐藥而以阿地福韋再治療 在治療1 0 m o 后所有患 者病毒血癥下降 4 例患者血清H B V D N A轉陰 治療 郭江 等 拉米夫定停藥后復發(fā)的慢性乙型肝炎的抗病毒治療 1687 1 2 m o 后無阿地福韋耐藥株出現(xiàn) 同時所有患者轉氨酶水 平下降 5 例患者呈現(xiàn)正常 沒有毒副作用出現(xiàn) D a n d o e t a l 2 2 亦研究發(fā)現(xiàn)對慢性乙型肝炎患者先以拉米夫定治 療繼以阿地福韋治療或聯(lián)合治療比單用拉米夫定在減 少血清H B V D N A水平更有效 泛昔泛韋是噴西洛維的一種易吸收的口服制劑 他 可抑制H B V D N A 多聚酶 有研究中顯示 泛昔泛韋 口服 5 0 0 m g 3 次 d 可抑制所有患者 H B V D N A 引起少數(shù) 患者H B e A g 的血清學轉換 他在抑制 H B V復制方面比 拉米夫定速度要慢 程度要低 因此血清學轉換率要低 于拉米夫定 泛昔泛韋耐藥發(fā)生與H B V D N A 多聚酶5 2 8 位的殘基突變有關 所以泛昔泛韋仍不能解決拉米夫定 耐藥性問題 2 3 2 7 聚乙二醇干擾素 2 a 派羅欣 即長效干擾素 其 半衰期長 每周僅用藥1 次 他在慢性丙肝及丙肝肝硬 化治療方面較普通 I F N 有明顯優(yōu)越性 近來亦被用來 治療慢性乙型肝炎 他在慢性乙型肝炎的治療上較普通 I F N 療效提高了 1 倍 尤其對治療前 A L T低水平升 高 H B V D N A水平高的患者有效 他在治療 H B e A g 陽 性的慢性乙型肝炎過程中有良好的依從性 當劑量為 1 8 0 g 時與其他劑量相比 降低H B e A g 的速度和幅度 最大 降低H B V D N A水平的程度最大 延長其療程和 聯(lián)合其他抗病毒藥可能進一步提高拉米夫定停藥后復 發(fā)的慢性乙型肝炎 總之 拉米夫定現(xiàn)仍是治療慢性乙型肝炎的一線 藥物 但由于療程短及耐藥株的出現(xiàn)可引起停藥后復 發(fā) 對于這些患者可以拉米夫定再治療 聯(lián)合I F N 或其 他核苷類似物或免疫調節(jié)劑治療 及新藥治療 但這些 方法各有優(yōu)缺點 不能完全解決慢性乙型肝炎的治療 問題 今后有待開發(fā)更加有效的藥物 4 參考文獻 1Janjua NZ Nizamy MA Knowledge and practices of barbers about hepatitis B and C transmission in Rawalpindi and Islamabad J Pak Med Assoc 2004 54 116 119 2成軍 慢性病毒性肝炎發(fā)病機制的分子生物學研究 世界華人消 化雜志 2002 10 125 128 3成軍 李莉 清除乙型肝炎病毒的非細胞裂解機制 世界華人消 化雜志 2002 10 73 76 4Gervain J Papp I Csondes M Nemesanszky E Racz I Ribiczey P Telegdy L Tornai I Weisz G Determination of the lamivudine resistant mutants of hepatitis B virus Orv Hetil 2003 144 1251 1256 5成軍 李莉 抗乙肝病毒聯(lián)合治療方案的研究進展 中華傳染病 雜志 2003 21 157 160 6Dienstag JL Schiff ER Mitchell M Casey DE Jr Gitlin N Lissoos T Gelb LD Condreay L Crowther L Rubin M Brown N Extended lamivudine retreatment for chronic hepatitis B maintenance of viral suppression after discontinuation of therapy Hepatology 1999 30 1082 1087 7Zhou DY Cao YJ Lin LY Wang H Huang JS HBV resistant to lamivudine experimental and clinical studies Hepatobiliary Pancreat Dis Int 2002 1 519 522 8Lau DT Khokhar MF Doo E Ghany MG Herion D Park Y Kleiner DE Schmid P Condreay LD Gauthier J Kuhns MC Liang TJ Hoofnagle JH Long term therapy of chronic hepati tis B with lamivudine Hepatology 2000 32 828 834 9Chan HL Chui AK Lau WY Chan FK Hui AY Rao AR Wong J Lai EC Sung JJ Outcome of lamivudine resistant hepatitis B virus mutant post liver transplantation on lamivudine monoprophylaxis Clin Transplant 2004 18 295 300 10Dienstag JL Cianciara J Karayalcin S Kowdley KV Willems B Plisek S Woessner M Gardner S Schiff E Durability of serologic response after lamivudine treatment of chronic hepa titis B Hepatology 2003 37 748 755 11Honkoop P de Man RA Niesters HG Zondervan PE Schalm SW Acute exacerbation of chronic hepatitis B virus infection after withdrawal of lamivudine therapy Hepatology 2000 32 635 639 12Marzano A Debernardi Venon W Condreay L Rizzetto M Efficacy of lamivudine re treatment in a patient with hepatitis B virus HBV recurrence after liver transplantation and HBV DNA breakthrough during the first treatment Transplantation 1998 65 1499 1500 13Malik AH Lee WM Chronic hepatitis B virus infection treat ment strategies for the next millennium Ann Intern Med 2000 132 723 731 14Jaboli MF Fabbri C Liva S Azzaroli F Nigro G Giovanelli S Ferrara F Miracolo A Marchetto S Montagnani M Colecchia A Festi D Reggiani LB Roda E Mazzella G Long term al pha interferon and lamivudine combination therapy in non responder patients with anti HBe positive chronic hepatitis B results of an open controlled trial World J Gastroenterol 2003 9 1491 1495 15Serfaty L Thabut D Zoulim F Andreani T Chazouilleres O Carbonell N Loria A Poupon R Sequential treatment with lamivudine and interferon monotherapies in patients with chronic hepatitis B not responding to interferon alone results of a pilot study Hepatology 2001 34 573 577 16Mutimer D Dowling D Cane P Ratcliffe D Tang H O Donnell K Shaw J Elias E Pillay D Additive antiviral effects of lamivudine and alpha interferon in chronic hepatitis B infection Antivir Ther 2000 5 273 277 17Shen H Alsatie M Eckert G Chalasani N Lumeng L Kwo PY Combination therapy with lamivudine and famciclovir for chronic hepatitis B infection Clin Gastroenterol Hepatol 2004 2 330 336 18Wang HF Li L Su HB Ji W Treatment of patients with chronic hepatitis B virus infect ion with lamivudine combined with famciclovir Zhonghua Shiyan He Linchuang Bingduxue Zazhi 2003 17 180 182 19Beckebaum S Malago M Dirsch O Cicinnati VR Trippler M Lampertico P Lama N Treichel U Gerken G Broelsch CE Efficacy of combined lamivudine and adefovir dipivoxil treat ment for severe HBV graft reinfection after living donor liver transplantation Clin Transplant 2003 17 554 559 20Kanda T Yokosuka O Imazeki F Yoshida S Suzuki Y Nagao K Saisho H Corticosteroids and lamivudine combined to treat acute severe flare up in a chronic hepatitis B and C patient J Gastroenterol Hepatol 2004 19 238 239 21Barcena Marugan R Cid Gomez L Lopez Serrano P Use of adefovi