年度回顧趨勢分析持續(xù)工藝確認(rèn)：異常趨勢如何分析？.doc

年度回顧/趨勢分析/持續(xù)工藝確認(rèn)：異常趨勢如何分析？ GMP辦公室 2018-12-26GMP辦公室 微信號 GMPOFFICE 功能介紹 國內(nèi)外（FDA、EMA、MHRA、CFDA、WHO、PIC/S等）GMP法規(guī)解讀；制藥行業(yè)監(jiān)管動(dòng)態(tài)；各類實(shí)施指南（ISPE、PDA、ISO、ASTM等）分享 趨勢判異的規(guī)則很多，其中最常用的是小概率事件的反證法。即小概率事件在一次抽樣中幾乎不可能發(fā)生，當(dāng)這些小概率事件發(fā)生了，則認(rèn)為有理由判斷趨勢異常。在趨勢分析或過程控制中，常見的小概率（a=0.0027）事件，包括：一、一點(diǎn)落在3以外。這個(gè)好理解，就是犯第一類的錯(cuò)誤概率a0.0027.該異常現(xiàn)象是過程控制中最為重要的檢驗(yàn)?zāi)Ｊ?。通常對過程中心值和標(biāo)準(zhǔn)差的異常給出信號。過程中的單個(gè)失控，如計(jì)算錯(cuò)誤、測量誤差大、原材料不合格、設(shè)備工裝發(fā)生故障等也可能導(dǎo)致該異常。二、連續(xù)9點(diǎn)落在中心線同一側(cè)連續(xù)9點(diǎn)落在中心線同一側(cè)的概率=（(1-0.0027)/2）9=0.00190.0027所以應(yīng)為9點(diǎn)而不是8點(diǎn)。該現(xiàn)象通常反映了過程中心的偏移。三、連續(xù)6點(diǎn)遞增或遞減連續(xù)6點(diǎn)遞增或遞減的概率=（1-0.0027）6/P6,6=0.137%0.0027所以應(yīng)為6點(diǎn)而不是5點(diǎn)。該異常是單純趨勢分析重點(diǎn)關(guān)注的現(xiàn)象。過程中產(chǎn)生趨勢變化的原因可能是設(shè)備、模具的磨損、維修水平降低、操作人員技能的逐漸變化等，這種變化往往會(huì)造成概率a也隨之變化。遞增或遞減顯示了趨勢的變化方向。四、連續(xù)14點(diǎn)相鄰點(diǎn)上下交替該異常由于并不限定數(shù)據(jù)落入哪個(gè)區(qū)域，因而不能由概率計(jì)算來決定。它是通過蒙特卡羅試驗(yàn)(統(tǒng)計(jì)模擬試驗(yàn)) 所決定的。這種數(shù)據(jù)異常通常由于數(shù)據(jù)未分層(數(shù)據(jù)來源于兩個(gè)總體，如輪流使用兩臺設(shè)備加工或由兩位操作人員輪流進(jìn)行操作) 而引起的，也可能是檢驗(yàn)過程中存在的周期性變化的異常。五、連續(xù)3點(diǎn)中有2點(diǎn)落在中心線同一側(cè)的2以外連續(xù)3點(diǎn)中有2點(diǎn)落在中心線同一側(cè)的2以外的概率=0.0455/22=0.05%0.27%很靈敏了。這里當(dāng)然不可能是連續(xù)2點(diǎn)中有1點(diǎn)，連續(xù)3點(diǎn)中有1點(diǎn)。它們的概率太大了。有人會(huì)說4點(diǎn)中有3點(diǎn)可不可以判異呀？當(dāng)然。因?yàn)?點(diǎn)中有3點(diǎn)必然3點(diǎn)中有2點(diǎn)了。嘿嘿。六、連續(xù)5點(diǎn)中有4點(diǎn)落在中心線同一側(cè)的1以外連續(xù)5點(diǎn)中有4點(diǎn)落在中心線同一側(cè)的1以外=0.3173/24=0.06%0.27%)其實(shí)5點(diǎn)中有3點(diǎn)就快有問題了。七、連續(xù)15點(diǎn)在1以內(nèi)連續(xù)15點(diǎn)在1以內(nèi)的概率=（0.6827）15=0.00330.0027所以是15點(diǎn)而不是14點(diǎn)了。出現(xiàn)這種現(xiàn)象通常是由于分布參數(shù)的減小，這是一種良好的異常,應(yīng)進(jìn)行質(zhì)量分析，找出原因?qū)⒘己玫臓顩r加以鞏固；但也應(yīng)注意不要輕易被這種良好的“外貌”所迷惑。應(yīng)注意到可能是非隨機(jī)性所致。如：數(shù)據(jù)的虛假、數(shù)據(jù)分層不夠以至控制圖設(shè)計(jì)中的錯(cuò)誤等。只有排除了這些可能之后才能總結(jié)分析現(xiàn)場減小標(biāo)準(zhǔn)差 的先進(jìn)經(jīng)驗(yàn)。八、連續(xù)8點(diǎn)無一在1以內(nèi)連續(xù)8點(diǎn)無一在1以內(nèi)的概率=（1-0.6827）8=0.000103出現(xiàn)該異?？赡苁欠植紖?shù)顯著增大，也有可能是數(shù)據(jù)分層不夠，應(yīng)認(rèn)真分析。公眾號GMP辦公室 專業(yè)的GMP合規(guī)性研究組織 國內(nèi)外（FDA、EMA、MHRA、C