胺碘酮治療中不良反應的預防和處理.doc

此文檔收集于網(wǎng)絡(luò)，如有侵權(quán)，請聯(lián)系網(wǎng)站刪除胺碘酮治療中不良反應的預防和處理來源: 中國醫(yī)學前沿雜志 作者：史瑾，孫英賢單位：入站時間：2009-09-07 11:10:00胺碘酮為廣譜抗心律失常藥物，能阻斷鉀通道，延長復極，主要用于各種室上性和室性快速性心律失常的治療，能夠有效預防和控制房顫及室顫的發(fā)生。其半衰期具有明顯個體差異約2O100天，平均58天，可以通過口服和靜脈途徑給藥。過去認為該藥療效滿意，尤其對于頑固性、惡性心律失常，毒性低，安全可靠，被認為是比較理想的抗心律失常藥。但隨著臨床上的廣泛使用，發(fā)現(xiàn)長期應用胺碘酮可以出現(xiàn)多種器官的毒性反應，報道胺碘酮不良反應發(fā)生率有較大差異，約30%93%，這些差異可能是由于所治療患者的臨床特點、用藥劑量、嚴重程度、隨訪時間、毒副反應的定義各作者彼此不同之故。主要有心臟毒性、肺毒性、甲狀腺毒性和肝功能障礙等但是，只有10%左右的人因嚴重不良反應需要停藥。近年來，越來越多的研究證明，小劑量胺碘酮不僅能有效的控制心律失常，而且能降低心律失常死亡率，但是仍可以引起相當?shù)母弊饔谩榱烁玫匕l(fā)揮藥物的療效，防止重要器官的損害，現(xiàn)簡要介紹其嚴重的不良反應及防治。1肺毒性肺毒性是本藥最嚴重的不良反應之一，早期研究發(fā)生率約為2%17%1-2，新近meta-分析表明應用小劑量（ 300 mg/d）發(fā)病率約1%3。已有報道過敏性肺炎、肺泡性/間質(zhì)性肺炎或肺纖維化、胸膜炎、閉塞性細支氣管炎引起肺炎的病例，多見于 4OO mg/d的長期治療者。據(jù)報道，長期應用此藥，患者可發(fā)生肺纖維化，呈進行性發(fā)展，病程短，平均病程35年，預后不良，甚至死亡。其發(fā)病機制可能與藥物劑量有關(guān)，也可能與對本品過敏有關(guān)所致，還有人認為本品對肺有直接損害。1.1診斷實際上，患者在使用該藥治療期間，尤其在用藥數(shù)月或數(shù)年后，出現(xiàn)呼吸道癥狀，如進行性活動后呼吸困難(勞累時尤甚)、咳嗽(痰多或干咳)、胸痛等，應注意其致肺纖維化和誘發(fā)間質(zhì)性肺炎的可能性。肺部損害的主要病理改變是彌漫性肺實質(zhì)、肺泡炎癥和間質(zhì)纖維化，x線胸片表現(xiàn)雙側(cè)彌漫性間質(zhì)改變及廣泛斑片狀肺泡浸潤。值得注意的是，X 線表現(xiàn)、肺功能異常雖可提供診斷依據(jù)，但其程度與疾病的活動性并不平行。為判斷病情和預后，肺活檢固然可靠，但創(chuàng)傷大、重復性差，且在基層醫(yī)院不易開展。近10余年來，鎵掃描和支氣管肺泡灌洗術(shù)被認為有一定幫助。1.2防治凡用藥期間出現(xiàn)呼吸道癥狀，不管是單純發(fā)作或伴隨一般情況惡化(如疲勞乏力、厭食、體重減輕和發(fā)熱)，均應引起高度重視，對疑有致肺毒性者，即使及時停藥，肺毒性仍可持續(xù)數(shù)周或數(shù)月；早期的輕度肺毒性停藥可逆轉(zhuǎn)，如采用糖皮質(zhì)激素治療，易于奏效。Chen等4認為，對肺纖維化也可用血小板活化因子拮抗劑WEB208治療。另外，對接受胺碘酮治療的氧吸入者，氧濃度應盡量保持在能被充分氧合條件下的最低水平,以免出現(xiàn)肺水腫5?？傊?，為了盡量減少肺毒性發(fā)生，除堅持小劑量治療的原則外，治療開始時有必要行胸片及肺功能檢查，且堅持每36個月作病史重新評估、體檢、胸片等復查，以便盡早確診。必要時，及時行高分辨薄層掃描，因其敏感性優(yōu)于胸片6。心房顫動行心律控制的隨訪研究(atrial fibrillation followup investigation in rhythm management，AFFIRM)試驗表明，合并肺部疾病的患者長期服用胺碘酮，肺毒性的發(fā)生率較高，易于出現(xiàn)臨床癥狀，但患者的死亡率并未因此而升高。然而，實際情況可能是這部分患者由于肺部疾病，使肺臟的儲備功能下降，因此服用胺碘酮后更易出現(xiàn)肺毒性的癥狀。所以，單純胸部影像學異常和(或)肺功能異常并不能預測肺毒性的發(fā)生。然而，對于同時合并肺部疾病的患者，在治療前個體化評價胺碘酮使用的風險與臨床獲益十分必要。目前，臨床實踐中主張使用小劑量維持( 300 mg/d)，可使肺毒性的發(fā)生率大大降低，肺纖維化發(fā)生率 1%7。此外，近年來發(fā)現(xiàn)本品有時可致過敏性哮喘。2心臟毒性2.1診斷心臟毒性的發(fā)生率約在0.8%24%8。臨床上可出現(xiàn)竇性心動過緩、竇性靜止、室內(nèi)阻滯、不同程度的房室阻滯、QT間期延長、低血壓及其他心律失常等，其中以嚴重竇性心動過緩(心率 40 次/分)和、度房室阻滯最為多見。竇性心動過緩時阿托品不能對抗此反應，常為發(fā)生竇房傳導阻滯、竇性停搏和室性心律失常的前奏，老年人因心肌和心臟傳導系統(tǒng)有退行性改變而發(fā)生率較高。盡管胺碘酮明顯延長QT間期，但因其不影響甚至降低QT間期離散度，且其心室復極呈現(xiàn)均一性延長等特點，所以比其它的抗心律失常藥物較少引起尖端扭轉(zhuǎn)型室速。但仍需要注意偶有首次低劑量口服治療引起尖端扭轉(zhuǎn)型室速者9。從血流動力學來看，胺碘酮的應用通常是安全的。據(jù)報道，靜脈用胺碘酮心臟停搏及竇性心動過緩、低血壓的發(fā)生率分別為4.9%和16%10。對于手術(shù)前使用胺碘酮的患者，術(shù)后可引起與胺碘酮致心肌抑制作用有關(guān)的各種嚴重心臟并發(fā)癥，如急性肺水腫，需要臨時心臟起博治療的心律失常，需緊急主動脈內(nèi)氣囊反搏術(shù)治療的血液動力學紊亂11等，值得臨床醫(yī)生重視，必要時術(shù)后用正性肌力藥維持。2.2治療 出現(xiàn)竇性心動過緩伴逸博心律，度房室傳導阻滯，巨大u波等，應及時停藥；如情況嚴重或停藥數(shù)天后仍未見緩解，則須按具體情況給予相應的處理。至于QT間期延長，本是藥理作用的反應，不能作為療效及不良反應的標準，注意排除電解質(zhì)紊亂或合并用藥的副反應；若QT間期較用藥前延長超過25%，則要提高警惕，必要時停用藥物。胺碘酮不可與可致尖端扭轉(zhuǎn)型室速的藥物合用，包括抗心律失常藥物如類抗心律失常藥和索他洛爾等；非抗心律失常藥如西沙必利、特非那丁、紅霉素靜脈劑型等；還有刺激性瀉藥，因其可引起低鉀血癥，從而增加尖端扭轉(zhuǎn)室速的危險。尖端扭轉(zhuǎn)性室速是一種不穩(wěn)定型室速，易于進展至室顫而發(fā)生卒死。一旦出現(xiàn)尖端扭轉(zhuǎn)型室速，不宜應用抗心律失常藥物，應安置起博器和補充鎂，尖端扭轉(zhuǎn)性室速發(fā)展成室顫時可用直流電轉(zhuǎn)復。必須預防及糾正低鉀血癥。本品靜脈或長期大劑量口服給藥有時均可引起嚴重低血壓、甚至休克。以上情況均應停藥，可用升壓藥、異丙腎上腺素、碳酸氫鈉(或乳酸鈉)或起搏器治療；注意糾正電解質(zhì)紊亂。針對緩慢型心律失常的常用治療藥物阿托品，往往無法提高胺碘酮過量患者的心率。因為胺碘酮致緩慢型心律失常的作用是由于該藥耗竭交感神經(jīng)末梢遞質(zhì)，從而抑制竇房結(jié)和房室結(jié)的興奮性和整個傳導系統(tǒng)的傳導功能，阿托品不能復活交感神經(jīng)末梢遞質(zhì)，因而對胺碘酮過量所致的心動過緩無效。異丙腎上腺素為受體興奮劑，可以不依賴于交感神經(jīng)末梢遞質(zhì)，直接興奮心肌及傳導系統(tǒng)，提高竇房結(jié)、房室結(jié)乃至整個傳導系統(tǒng)的興奮性和傳導性。此外，該藥亦可有效地防止和治療胺碘酮所致的尖端扭轉(zhuǎn)性室速。因此，我們建議對胺碘酮過量所致的嚴重緩慢型心律失?；蚣舛伺まD(zhuǎn)性室速，尤其是伴有血液動力學障礙的患者(無冠心病心絞痛等使用異丙腎上腺素禁忌證)，異丙腎上腺素應作為一線治療藥物使用。另外，關(guān)于起搏器的使用問題，對于無暈厥等血液動力學障礙的心動過緩患者，一般無須安裝臨時起搏器。即使心電圖或動態(tài)心電圖上R-R間期 3秒者，只要無暈厥或阿一斯綜合癥發(fā)作，亦可在嚴密監(jiān)護下觀察，不一定要立即安裝起搏器。但對于伴有暈厥、阿一斯綜合癥或尖端扭轉(zhuǎn)性室速發(fā)作的患者，應立即安裝臨時心臟起搏器，提高基礎(chǔ)心率后，尖端扭轉(zhuǎn)性室速?？勺詣泳徑?，一般無需進一步的抗心律失常藥物治療。由胺碘酮過量所致的心律失常隨著體內(nèi)藥物濃度的下降，均能恢復原有的心律和心率，不需要安裝永久心臟起搏器。由于本品半衰期長，故治療不良反應需持續(xù)510天123甲狀腺毒性本品含碘量高，按每日服400 mg計算，則等于服碘148.8 mg，因此可誘發(fā)甲狀腺功能亢進(甲亢)或甲狀腺功能減退(甲減)。長期接受碘治療者，其發(fā)生率約在3%10%，甲狀腺功能減退(甲減)比甲狀腺功能亢進(甲亢)多24倍7，在缺碘地區(qū)本品易促發(fā)甲亢，在碘正常地區(qū)本品可促發(fā)甲減。因此，對甲狀腺功能異?；虻膺^敏者應禁用本品。3.1診斷 臨床上，懷疑胺碘酮誘發(fā)性甲低時，血清FT4下降，促甲狀腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）增高，F(xiàn)T3和反T3則無診斷價值。懷疑其誘發(fā)甲亢時，F(xiàn)T3升高，TSH下降，F(xiàn)T4和反T3無診斷價值。值得注意的是，對于臨床上無低甲或甲亢癥狀、體征，而僅有此生化變化的患者，則診斷要慎重。由于胺碘酮及其代謝物消除慢，所以異常的生化指標在胺碘酮停藥后可持續(xù)數(shù)周至數(shù)月。彩色多譜勒血流成像檢查13對于鑒別是發(fā)生于原有甲狀腺疾病者(型)，或是發(fā)生于原正常甲狀腺者(型)的胺碘酮誘發(fā)性甲亢具有很好的價值，前者可見甲狀腺有不同程度的血流增多，而后者甲狀腺無血流增多現(xiàn)象。另外，新出現(xiàn)的心律失常，也要考慮甲狀腺毒性的可能性。3.2防治甲亢的發(fā)生也是本品治療中的嚴重問題，因為甲亢可加劇心律失常，甚至導致治療前原有的心律失?；蛐慕g痛復發(fā)。胺碘酮誘發(fā)性甲亢一經(jīng)確診，輕者多在減量或停藥后數(shù)月至1年內(nèi)恢復；重者需要多種抗甲狀腺藥物，甚至需要甲狀腺次切或全切手術(shù)。對型者，可用甲巰咪唑(30 mg/d)加氯化鉀(1 000 mg/d)治療。對于型者，必須用糖皮質(zhì)激素治療。在治療過程中，如出現(xiàn)甲狀腺毒癥惡化(可能是甲狀腺破壞引起)，無論型型，都應加用或增加糖皮質(zhì)激素劑量14。對胺碘酮誘發(fā)的重癥甲狀腺毒癥，Dickstein等15采用丙基硫氧嘧啶(1 000 mg/d)加碳酸氫鋰(9O01 350 mg/d)治療取得成功，且未見明顯副作用，但不推薦用于輕癥患者。如果原需胺碘酮治療的疾病病情危及生命，對用藥后出現(xiàn)甲減的患者胺碘酮可繼續(xù)應用，但應加用甲狀腺素。總之，為了盡量避免甲狀腺功能紊亂的發(fā)生，在用藥前、用藥中必須進行甲狀腺功能的監(jiān)測，尤其對于老年人或原有甲狀腺結(jié)節(jié)、甲狀腺腫或甲狀腺功能紊亂病史的患者。4消化系統(tǒng)毒性在GESICA研究中，胺碘酮對消化道的副作用不常見16。大多表現(xiàn)為惡心，部分出現(xiàn)肝臟損害，表現(xiàn)為肝酶(轉(zhuǎn)氨酶及堿性磷酸酶等)升高，一般在用藥數(shù)周或數(shù)月內(nèi)出現(xiàn)。最嚴重的是藥物性肝炎，雖然少見，但偶可致命。肝損害有三種：單項轉(zhuǎn)氨酶增高，發(fā)生率約15%5O%，與用藥量正相關(guān)，停藥后會自行恢復17。急性肝病，表現(xiàn)為黃疸或轉(zhuǎn)氨酶明顯增高，一般發(fā)生在胺碘酮的靜脈滴注時。停藥后黃疸及血清氨基轉(zhuǎn)移酶水平均較前明顯下降。慢性肝病，肝大及轉(zhuǎn)氨酶中度升高，伴肝硬化或肝纖維化，組織學異常改變很顯著,與用藥劑量大或療程長有關(guān),并有死亡報道。所以，在用藥過程中需要定期監(jiān)測肝臟功能。若用藥以前肝臟功能正常，用藥后肝臟酶升高3倍，或用藥前肝臟酶已升高，用藥后再增高2倍者，除必須及時減量或停藥外，還需要按病毒性肝炎處理。5神經(jīng)系統(tǒng)毒性神經(jīng)系統(tǒng)毒性的發(fā)生率，各家報道不一，外周神經(jīng)病變發(fā)生率約0.3%3。癥狀的出現(xiàn)與劑量相關(guān)，每天小于400 mg時少見。應用較大劑量( 400 mg/d)時，較易發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)毒性，可表現(xiàn)為肌肉無力、繼發(fā)性肌痛、末梢神經(jīng)病變、脫髓鞘性周圍神經(jīng)及錐體外系病變。癥狀有頭痛、共濟失調(diào)、顫抖、記憶減退、失眠多夢等。所以，臨床用藥時注意監(jiān)測神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征，必要時及時停藥。6眼毒性長期服用胺碘酮3個月以上者，幾乎均會出現(xiàn)角膜微小碘顆粒沉積，與劑量及療程有關(guān)，發(fā)生率100%，裂隙燈下可見角膜下約1/3處有特殊的藍棕色粉末樣顆粒帶，是胺碘酮經(jīng)淚腺排出沉積于角膜所致，一般無癥狀，很少有視力受損，偶有眼內(nèi)異物感，且減量后可以恢復，也可每日雙目點滴1%甲基纖維素防治眼毒性。7其他胺碘酮的其他副作用，過敏性皮疹及光敏感性皮炎：局部出現(xiàn)或布滿全身，無癢感。與本品可拮抗維生素B6，致皮膚維生素B6減少有關(guān)。停藥后可逐漸消失，用環(huán)孢素治療有效。對長期用藥者，可有光敏性暗灰色或淺藍色的皮膚色澤改變，停藥后色素可緩慢消退，故胺碘酮治療中忌在陽光下暴曬；骨質(zhì)疏松癥；胰腺炎和抗利尿激素分泌不當綜合征；無菌性附睪炎等。對后三類副作用，臨床上罕見，一經(jīng)診斷，應立即停藥并按相應疾病處理。8總結(jié)胺碘酮的不良反應與維持量大小密切相關(guān)，應密切注意確定胺碘酮的最小維持量，從而避免或使不良反應降至最少，如果維持量為每周5O01 200 mg，不少房顫患者可有效維持竇性心律，而不良反應卻明顯減少。例如患者體重在50 kg以下，盡管所給予的負荷量和維持量都在推薦的范圍內(nèi)，仍然可以有胺碘酮過量的臨床表現(xiàn)，所以對于體重較輕的患者尤其要注意用藥劑量問題，不宜簡單地按一般推薦劑量給藥。胺碘酮半衰期長且有明顯個體差異。藥代動力學特點為口服后吸收及排泄均緩慢，在體內(nèi)易大量蓄積，停藥后作用可維持lO45天。負荷量給藥通常在一周(幾天到兩周)后發(fā)揮作用。大部分碘則通過肝臟代謝由糞便排出，經(jīng)腎臟排泄極少，所以允許腎功能不全的病人應用常規(guī)劑量胺碘酮。停藥后藥物清除需持續(xù)數(shù)月。由于本藥經(jīng)肝臟代謝，降低其他藥的清除率，因此與其他藥合用時應注意調(diào)整劑量，對苯妥英鈉、強心甙類、口服抗凝藥等安全系數(shù)小的應加強臨床監(jiān)測。服用胺碘酮應經(jīng)常進行監(jiān)測：詢問患者心律失?？刂魄闆r和不良反應的癥狀，有無乏力、呼吸困難或咳嗽、心悸、眩暈等。詢問用藥情況，可致尖端扭轉(zhuǎn)性室速的藥物與胺碘酮合用的情況，如奎尼丁、利多卡因、美心律、異搏定、-阻滯劑、洋地黃、地高辛、華法林等。詢問是否新植入起搏器/ICD等。經(jīng)常進行體格檢查：檢測血壓、心律、心率、甲狀腺、肺啰音、肺動脈高壓和左心功能不全的體征、有無神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀等；進行心電圖、甲狀腺功能、胸片、肺功能檢查等。全麻患者有可能出現(xiàn)嚴重的并發(fā)癥，如對阿托品無反應的心動過緩，低血壓，傳導障礙和低心輸出量。少數(shù)可能出現(xiàn)嚴重的呼吸系統(tǒng)合并癥(急性成人窘迫綜合癥)，有時可危及生命，可能與高濃度氧相互作用有關(guān)，因此在手術(shù)前應通知麻醉師患者正在應用胺碘酮。由于胺碘酮可能誘發(fā)致命性的毒性作用，長期應用應嚴格監(jiān)測其不良反應。參考文獻1Siddoway LA. 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