(綜述)噴射冷凍技術(shù)在氣道腔內(nèi)疾病中的應(yīng)用現(xiàn)狀及未來.doc

噴射冷凍技術(shù)在氣道腔內(nèi)疾病中的應(yīng)用現(xiàn)狀及未來首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院 呼吸內(nèi)科孔穎穎 張 杰冷凍技術(shù)用于治療氣道疾病已有40多年的歷史，傳統(tǒng)的冷凍需將冷凍探頭直接與病變組織接觸或插入病變組織，由于探頭表面積局限，所以通常起效慢，耗時(shí)長1，適用于范圍較小的病變。2005年，Johnston首次提出了噴射冷凍的概念，并將其成功用于Barratt食管病人。該新型冷凍探頭布滿放射狀的噴射小孔，大大提高了冷凍效率，更適用于范圍較廣、表面凹凸不平的病變。噴射冷凍在消化內(nèi)鏡Barratt食管及食管癌領(lǐng)域中積累了很多經(jīng)驗(yàn)，但由于呼吸道自身的特點(diǎn)，其腔內(nèi)治療的難度與危險(xiǎn)性遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于消化內(nèi)鏡，目前在國外剛剛開始有醫(yī)生在臨床應(yīng)用，而國內(nèi)尚未開展，我院曾用自行研制的設(shè)備進(jìn)行了動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，但并未在臨床應(yīng)用。本文結(jié)合目前已有的文獻(xiàn)與我們在國外觀察操作演示的情況及我們自己的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果擬從噴射冷凍機(jī)制、設(shè)備、操作流程、相關(guān)臨床研究及不良反應(yīng)等方面進(jìn)行綜述，探討這項(xiàng)技術(shù)在氣道腔內(nèi)疾病中的應(yīng)用現(xiàn)狀及未來。一、噴射冷凍機(jī)制及相關(guān)設(shè)備的研制噴射冷凍技術(shù)是由兩個(gè)不同的研究小組獨(dú)立發(fā)明的：美國約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院Pascricha領(lǐng)導(dǎo)的研究小組2和貝塞斯達(dá)國防醫(yī)科大學(xué)的Johnson領(lǐng)導(dǎo)的研究小組3。與傳統(tǒng)冷凍一樣，基本設(shè)備包括制冷源、控制裝置、冷凍探頭。兩個(gè)研究小組分別在內(nèi)鏡下噴射N2O或液氮冷凍胃腸道粘膜或粘膜相關(guān)病變，兩者的原理、設(shè)備、制冷源均不同，產(chǎn)生的臨床效果也不相同。Pascricha使用的設(shè)備采用了Joule-Thompson效應(yīng)原理，在這種設(shè)備中氣體（N2O）在450-750psi的壓力下由噴射導(dǎo)管內(nèi)快速釋放出來。在導(dǎo)管頂端，氣體的釋放和快速膨脹產(chǎn)生冷凍效果。由于該設(shè)備中的高壓力很危險(xiǎn)，故不宜在氣道內(nèi)應(yīng)用。我們自行研制的設(shè)備與Pascricha的設(shè)備完全一樣，只不過我們用的冷媒不是N2O，由于N2O是麻醉氣體，臨床不好控制，我們采用了臨床常用的冷媒CO2，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中遇到了與Pascricha研究小組同樣的問題，由于大量的CO2氣體由噴射導(dǎo)管內(nèi)快速釋放出來導(dǎo)致了實(shí)驗(yàn)犬的窒息，而降低噴射壓力減少CO2氣體流量后，則冷凍效果大為降低，達(dá)不到臨床實(shí)用的效果。Johnson的設(shè)備使用了儲(chǔ)存在一個(gè)特殊設(shè)計(jì)系統(tǒng)中的液氮，操作過程中壓力很低(2-4psi)，相對安全。液氮從液態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)闅鈶B(tài)吸收周圍熱量，能使探頭頂端的最低溫度達(dá)到-196，局部低溫造成細(xì)胞內(nèi)冰晶形成和物理性損傷，使細(xì)胞脫水皺縮，微血管血栓形成4，最后導(dǎo)致細(xì)胞立即壞死，冷凍效率較高5。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究表明，腫瘤組織比正常組織更容易受到冷凍的破壞。我們在美國看到在氣道疾病中真正用于臨床的是與Johnson的設(shè)備設(shè)計(jì)完全相同的，是由美國CSA Medical公司生產(chǎn)的。二、操作流程全身麻醉下采用氣管插管或喉罩建立人工氣道，也可以使用硬質(zhì)支氣管鏡作為人工氣道和工作通道，聯(lián)合軟質(zhì)支氣管鏡，在機(jī)械通氣條件下進(jìn)行噴射冷凍治療。首先將7F的冷凍噴射導(dǎo)管經(jīng)氣管鏡的工作通道送入氣道內(nèi)，踩動(dòng)腳踏開關(guān)后約5s，在冷效應(yīng)作用下，使組織發(fā)白、脫水。松開開關(guān)后，使其自然融化，約30-60s不等，完成一次冷凍消融循環(huán)的時(shí)間約 1min ，大多數(shù)冷凍過程均在可視條件下完成，防止凍傷正常的氣道壁。消化內(nèi)鏡方面的文獻(xiàn)提出，由于液氮可使溫度迅速下降，接觸粘膜后立即汽化，導(dǎo)致消化道內(nèi)壓力急劇升高，因此在操作時(shí)必須放置減壓管6。同樣，在氣道應(yīng)用時(shí)，一方面液氮汽化占據(jù)氧氣的空間，可能會(huì)導(dǎo)致病人窒息，另一方面大量的氣體會(huì)模糊術(shù)者視線，無法再操作下去，所以必須保證充足的排氣，使液氮發(fā)揮作用后產(chǎn)生的多余氣體迅速排出。如果使用喉面罩麻醉，術(shù)者準(zhǔn)確定位病變部位后，需將喉面罩導(dǎo)管拉出1cm以確保氣體從聲門排出。如果使用氣管插管，需將氣管插管的球囊放氣，使氣體從氣管插管兩側(cè)通過。整個(gè)過程中，術(shù)者必須通過聽、看、感受氣體的流出，以防胸內(nèi)壓過高或氧分壓過低。術(shù)中應(yīng)監(jiān)護(hù)心電圖、血壓、呼吸、氧飽和度。三、相關(guān)臨床研究1、用于聲門及聲門下狹窄 2010年，Krimsky WS等對3例聲門及聲門下狹窄的患者應(yīng)用噴射冷凍并聯(lián)合球囊擴(kuò)張治療7，3例均為女性，每次噴射冷凍持續(xù)5s，經(jīng)4個(gè)循環(huán)，并聯(lián)合球囊擴(kuò)張（療效見下表）。該研究初步證明了噴射冷凍的安全有效性，但氣道通暢維持時(shí)間有有較大差異，可能與患者年齡及狹窄病因有關(guān)。2、用于良性氣道狹窄2010年，Hiran C等用噴射冷凍聯(lián)合球囊擴(kuò)張治療35例良性氣道狹窄患者8，狹窄病因分別為，氣管插管5例、氣管切開6例、外科術(shù)后3例、放射性氣管狹窄2例、少見原因所致12例及不明原因7例。狹窄部位分別為，聲門下18例、氣管9例及支氣管8例。該研究中每一次噴射冷凍時(shí)間持續(xù)5s，經(jīng)3-4個(gè)循環(huán)后，行球囊擴(kuò)張，然后再行3-4個(gè)冷凍循環(huán)。術(shù)前根據(jù)患者氣道狹窄程度進(jìn)行分級，1級 0-25%、2級 26%-50%、3級 51%-75%及4級 76%-100%。結(jié)果顯示治療前患者平均氣道狹窄程度為3.5級，治療后為2.03級。12例(36.4%)氣道狹窄癥狀消失，16例(48.5%)癥狀改善，4例(12.1%)癥狀無改善或惡化，1例(3%)死于其它癌癥。結(jié)論認(rèn)為噴射冷凍可用于良性氣道狹窄，雖然致細(xì)胞死亡的程度與熱方法，如APC 或激光相似，但由于噴射冷凍不破壞細(xì)胞外基質(zhì)及下層組織的結(jié)構(gòu)，因此在組織損傷愈合時(shí)形成的瘢痕組織較少，可使兩次介入治療的間隔期延長，避免頻繁介入治療造成的損害9。3、用于惡性氣道腫瘤 2012年，David J等對80例惡性氣道腫瘤患者進(jìn)行了114例次噴射冷凍治療，術(shù)中聯(lián)合活檢鉗夾除10。其中轉(zhuǎn)移性腫瘤26例、鱗癌20例、非小細(xì)胞肺癌17例、小細(xì)胞肺癌3例、氣管腺樣囊性癌1例及其它腫瘤13例。80%以上的患者接受治療前已是腫瘤IV期，氣道狹窄程度達(dá)4級，均伴有不同程度的呼吸困難及咯血，喪失外科手術(shù)治療機(jī)會(huì)。經(jīng)噴射冷凍治療后，氣道狹窄程度均明顯減輕。該項(xiàng)研究認(rèn)為，噴射冷凍治療惡性腫瘤具有獨(dú)特的優(yōu)勢，惡性腫瘤一般血供比較豐富，直接用活檢鉗夾除腫瘤常常會(huì)導(dǎo)致比較明顯的出血，傳統(tǒng)的接觸法冷凍凍融速度慢，而凍切常導(dǎo)致術(shù)中出血量大，并且很難定位出血點(diǎn)，不能快速止血，操作困難。而噴射冷凍可以快速反復(fù)凍融腫瘤，使瘤體血供減少，可減少術(shù)中出血量。這樣既可使手術(shù)視野清晰，又避免了盲目操作可能造成的氣道壁損傷11。故噴射冷凍可用于處理血供豐富、含水量多的病變。4、用于胸膜腺瘤 對于胸膜腺瘤，國外也有關(guān)于應(yīng)用噴射冷凍治療的個(gè)案報(bào)道。 Downie G等應(yīng)用噴射冷凍治療壁層胸膜腺癌12，該病人經(jīng)傳統(tǒng)方法治療無效，在鎮(zhèn)靜和局部鎮(zhèn)痛下在胸腔鏡下行噴射冷凍，3天后復(fù)查胸腔鏡顯示腫瘤體積縮小50%以上。3個(gè)月后復(fù)查，發(fā)現(xiàn)治療部位有增生，但經(jīng)活檢證實(shí)為慢性炎性組織，并非腺癌復(fù)發(fā)。四、不良反應(yīng)噴射冷凍治療最常見的并發(fā)癥為出血，均為輕度，只有1例惡性氣道腫瘤患者發(fā)生了大出血，但經(jīng)噴射冷凍可控制，尚無因出血導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)紊亂的報(bào)道。共有5例死亡的報(bào)道，術(shù)中死亡2例，年齡分別為79歲、55歲，均為癌癥IV期，其中1例合并冠心?。恍g(shù)后因呼吸衰竭死亡3例。死亡的發(fā)生可能與患者術(shù)前合并癥多有關(guān)（大多數(shù)合并慢性阻塞性肺疾病、糖尿病等），與腫瘤的部位性質(zhì)無關(guān)10。還有1例術(shù)中發(fā)生心臟驟停，但收入重癥監(jiān)護(hù)室后恢復(fù)。其余并發(fā)癥均為自限性，包括術(shù)者血壓升高、心動(dòng)過速、心動(dòng)過緩、ST-T改變，可能因氣道內(nèi)壓的增加影響心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)所致。值得注意的是，有4例氣胸的報(bào)道，但只有1例需要引流。有專家J. Scott Ferguson提出相反的結(jié)論，他行多次噴射冷凍治療，只發(fā)生一次輕微的心動(dòng)過緩，推測并發(fā)癥的發(fā)生率與患者情況、術(shù)者經(jīng)驗(yàn)、麻醉監(jiān)護(hù)有關(guān)，故病人的選擇應(yīng)慎重10。五、小結(jié)根據(jù)現(xiàn)有的研究結(jié)果來看，噴射冷凍技術(shù)在氣道腔內(nèi)疾病中的應(yīng)用是相對安全且具有一定效果的，其特點(diǎn)如下：（1）非接觸性使用，損傷分布均勻，同時(shí)避免了因接觸治療而引起的探頭粘連，組織撕裂。（2）可大面積迅速止血，減少操作時(shí)間。(3) 有限的損傷深度，大約2mm，不易發(fā)生氣道穿孔。(4)同接觸冷凍一樣，無氣道失火的危險(xiǎn)性。（5）無高頻電效應(yīng)，因而可用于裝有起搏器的患者。（6）不損傷金屬或硅酮支架，可用于支架內(nèi)良、惡性組織增生的治療4，并且刺激肉芽組織增生的作用最小。盡管噴射冷凍技術(shù)在氣道腔內(nèi)疾病治療中顯示出其獨(dú)特及良好的療效，然而作為新興技術(shù)，在推廣、普及過程中仍存在一些問題，如不同病變的治療時(shí)間、兩次治療的間隔時(shí)間和不良反應(yīng)的監(jiān)測預(yù)防等。故該技術(shù)尚需接受更多大樣本臨床試驗(yàn)的評估，并且需長期隨訪以評價(jià)其遠(yuǎn)期療效。此外，噴射冷凍產(chǎn)生的氣體需從氣道排出，排出過程中氣體是否會(huì)對正常氣道壁產(chǎn)生影響，氣管鏡管腔是否會(huì)凍結(jié)阻塞，目前尚無相關(guān)研究，需進(jìn)一步探索。 參考文獻(xiàn) 1 Krimsky W S, Broussard J N, Sarkar S A, et al. Bronchoscopic spray cryotherapy: assessment of safety and depth of airway injury. J Thorac Cardiovasc Surg, 2010,139(3):781-782. 2 Pasricha P J, Hill S, Wadwa K S, et al. 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