抗生素耐藥性.doc

細菌的耐藥性1.細菌對抗生素的耐藥性分類耐藥性分為兩類,固有耐藥性和獲得性耐藥性。前者是染色體介導的代代相傳的天然耐藥性；后者多由質粒介導，也可由染色體介導，當微生物接觸抗菌藥物后，通過改變自身的代謝途徑，從而避免被藥物抑制或殺滅。1.2耐藥基因 細菌特別是條件致病菌，因經常有機會與各種抗菌藥物接觸，故在細菌細胞內的質粒、染色體、轉座子、整合子上可有耐藥基因和多種耐藥基因的積聚并借結合、轉導和轉化而在不同種細菌、革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌間彼此頻繁交換，耐藥基因一旦獲得較長期存留，轉座子和整合子(以及更小的DNA片段)由于分子量小和活動自如，所以在耐藥基因轉移和MDR形成中起主導作用。 1.3染色體和質粒介導產生的耐藥菌需要指出的是,在正常情況下，由染色體介導而產生耐藥性的細菌往往有一定缺陷，而質粒介導產生的耐藥菌則與敏感菌一樣，可迅速生長繁殖。但質粒與染色體介導的耐藥性，一般只發(fā)生于少數細菌中，難以與占壓倒優(yōu)勢的敏感菌競爭，只有當敏感菌因抗菌藥物的選擇性壓力而被大量殺滅后，耐藥菌才得以迅速繁殖而成為優(yōu)勢菌，并導致各種感染的發(fā)生。 2.細菌耐藥的機理抗生素成功使用的同時，也帶來了嚴重的細菌耐藥性問題，目前已成為全球性的難題。細菌產生耐藥性可能是基于以下幾種機制。 2.1水解酶和修飾酶水解和修飾抗生素 水解酶：如-內酰胺酶可水解-內酰胺類抗生素修飾酶（鈍化酶或合成酶）：可催化某些基團結合到抗生素的羥基或氨基上，使抗生素滅活。多數對氨基糖甙類抗生素耐藥的革蘭氏陰性桿菌能產生質粒介導的鈍化酶。 2.2細菌體內靶位結構的改變 如青霉素結合蛋白(PBPs) 的改變是革蘭氏陽性菌耐藥的主要機制；鏈霉素耐藥株的細菌核蛋白體30s 亞基上鏈霉素受體P10 蛋白質發(fā)生改變等。 2.3其它原因細菌泵出系統(tǒng)增多、增強,以排出已進入細菌內的藥物；細胞膜主動轉運減少；建立了新的代謝途徑；細菌對磺胺類藥的耐藥則可能系對藥物具有拮抗作用的底物PABA的產生增多所致。 3.近年來細菌耐藥性發(fā)展的現狀 3.1細菌耐藥情況的變遷 19201960年 G+菌 葡萄球菌 19601970年 G-菌 銅綠假單胞菌等 70年代末至今 G+，G-菌 _MRSA 耐甲氧西林葡萄球菌 _VRE 耐萬古霉素腸球菌 _PRP 耐青霉素肺炎鏈球菌 _ESBLs 超廣譜-內酰胺酶(G-) _AmpC 型-內酰胺酶(G-)3.2葡萄球菌的耐藥現狀 近年來，國內耐藥嚴重的耐甲氧西林金葡菌(MRSA)在醫(yī)院內的流行已引起臨床微生物學、臨床抗生素學和感染病學專家的廣泛重視。MRSA株同時也不同程度的耐所有-內酰胺類抗生素、卡巴配能類及配能類。這是由于帶有一mecA基因的MRSA能產生特殊的青霉素結合蛋白PBP2,使-內酰胺類不能與之結合,細胞壁合成也就不被終止,細菌得以生存。凝固酶陰性的葡萄球菌中耐苯唑青霉素的菌株表皮葡萄球菌稱為MRSE,這類菌株經常同時耐氨基糖甙類、利福平、氟喹諾酮類。3.3腸球菌的耐藥現狀 首先發(fā)生在腸球菌而現在發(fā)生在葡萄球菌中的耐萬古霉素問題是目前面臨的第一大問題。腸球菌中以糞腸球菌為主，約占90%左右。腸球菌不具有毒力因子，但對許多抗生素有天然耐力，腸球菌常耐的抗菌素有：天然耐藥的抗菌素有B內酰胺類、氨基糖苷類、林可霉素類、SMZ/TMP；獲得性耐藥的抗生素有四環(huán)素、氯林可霉素、氯霉素、氨基糖苷類、萬古霉素、青霉素及氨芐青霉素。耐B內酰胺類的原因是它具有的PBPS4，5，6親和力低。4.耐藥與合理用藥耐藥菌及MDR的發(fā)生和發(fā)展是抗菌藥物廣泛應用,特別是無指征濫用的后果,大量的不合理使用第三代頭孢菌素不但選擇出產ESBLs、AmpC的大量耐藥菌，而且也是目前醫(yī)院感染中MRSA、MRSE及PRSP發(fā)生率明顯上升的一個重要原因，嚴格使用第三代頭孢菌素已迫在眉睫。任何時候都應該強調合理應用抗菌藥物，尤其要謹慎地使用第三代頭孢菌素，以減少多重耐藥腸桿菌的感染。當血培養(yǎng)分離出腸桿菌屬，確認體外敏感與否，應盡量避免使用三代頭孢菌素。革蘭氏陰性桿菌中的ESBLs問題 1.革蘭氏陰性桿菌和質粒介導的超廣譜-內酰胺酶(ESBLs)。革蘭氏陰性桿菌的耐藥性大多來自-內酰胺酶,后者是一種蛋白酶,它可使-內酰胺類抗生素失活,其機理可能是與-內酰胺環(huán)的羧基共價結合,使其酰胺鍵水解。ESBLs是絲氨酸蛋白酶的衍生物,是存在于細菌中的酶,通過質粒形式傳播,由常見的酶如-內酰胺TEM2衍生而來（-內酰胺TEM2是一種引起革蘭氏陰性菌對氨芐西林產生耐藥的常見酶）。ESBLs最常見于肺炎克雷伯桿菌、大腸桿菌和產酸克雷伯菌等腸桿菌科細菌,更重要的是：ESBLs的質粒上常常攜帶著對其他抗生素耐藥的基因。革蘭氏陰性桿菌中的ESBLs問題，是目前面臨的又一特別突出的大問題。ESBLs很容易通過接合作用轉移到其他菌株,導致多重耐藥；可在正常腸道菌叢寄殖,成為院內流行和下次感染的隱患。 2.院內易感產ESBLs菌株的危險因素 長期住院ICU在養(yǎng)老院或慢性病護理院侵入性操作使用廣譜抗生素尤其是第三代頭孢菌素長期或預防性使用抗生素歷史中性粒細胞減少癥或免疫力低下患者 3 ESBLs的耐藥特點 腸桿菌科細菌尤其是肺炎克雷伯菌和大腸桿菌對一種或多種三代頭孢菌素敏感性下降常伴有氨基糖甙類，喹諾酮類協(xié)同耐藥酶抑制劑，頭孢西丁部分有效亞胺培南敏感臨床治療效果不好4.ESBLs的治療原則 對嚴重感染,首選碳青霉烯類(亞胺培南、美羅培南)病情穩(wěn)定后改藥,根據藥敏結果選用氨基糖甙類(阿米卡星、慶大霉素)、喹諾酮類(環(huán)丙沙星)可選用含酶抑制劑的抗生素復合制劑(但對高產酶株、同時具有AmpC酶菌株,酶抑制劑療效不好)可用頭霉素(頭孢西丁、頭孢美唑),但只能解決2/3避免使用青霉素及第三代頭孢菌素類-內酰胺耐藥的另一主要機制 腸桿菌科細菌對-內酰胺耐藥的另一主要機制是產生染色體介導的型-內酰胺酶AmpC,這是因為在抗生素尤其頭孢菌素誘導下,通常處于被抑制狀態(tài)的染色體AmpD基因產生突變去阻抑,持續(xù)產生AmpC酶。 1.易產生AmpC酶的菌株 腸桿菌屬（陰溝桿菌，產氣桿菌） 枸櫞酸菌屬 沙雷菌屬 銅綠假單胞菌 吲哚陽性的變形桿菌 摩根菌 普羅威登斯菌2.AmpC的特點 誘導產生主要有染色體介導,也發(fā)現由質粒介導對三代頭孢菌素和單環(huán)菌素耐藥對酶抑制劑不敏感治療可選用碳青霉烯類或四代頭孢菌素 對頭霉素耐藥3.AmpC的最新發(fā)現近年來還發(fā)現質粒介導的AmpC-內酰胺酶,系染色體上的型AmpC誘導酶基因轉移到質粒,使大腸桿菌、肺炎克雷伯菌的臨床分離株獲得質粒介導的AmpC-內酰胺酶,染色體上的基因來自腸桿菌屬、枸櫞酸菌屬、假單胞菌屬等。4.持續(xù)高產AmpC-內酰胺酶菌的治療選擇 碳青霉烯類：亞胺培南、美羅培南 氟喹諾酮類：環(huán)丙沙星、左氧氟沙星 氨基糖甙類：阿米卡星 四代頭孢菌素：頭孢吡肟、頭孢匹羅 避免使用第三代頭孢菌素與酶抑制劑復合制劑其它有關的耐藥問題青霉素耐藥問題耐青霉素的肺炎鏈球菌(PRSP)的增加已受到重視,其耐-內酰胺酶的機制是PSP(1a,2a,2b,2x為主)的改變降低了對-內酰胺的親和力,臨床出現的高耐藥株之所以高耐藥,主要原因就是常見的4種PBP都發(fā)生了改變。此外還伴有其他耐藥機制,如細胞膜的滲透力減退。有人把肺炎鏈球菌稱為21世紀的重要致病菌。關于多重耐藥菌（MDR） 1.MDR的定義細菌對3種以上不同類抗菌藥物耐藥者稱為MDR。MDR感染現已遍布全球,交叉?zhèn)鞑?，甚至爆發(fā)流行,對嬰幼兒、免疫缺陷者和老年人的威脅尤大。 2.MDR感染的治療已成為難題 MDR感染應用常用抗菌藥物如多數-內酰胺類、氨基糖甙類、氟喹諾酮類、大環(huán)內酯類、四環(huán)素類等后效果大多欠佳，并伴有較高的病死率，已成為治療上的棘手問題。 3.最常見MDRMDR大多為條件致病菌，革蘭氏陰性桿菌(GNR)占較大比例，如肺炎桿菌、大腸桿菌、陰溝桿菌、粘質沙雷菌、枸櫞酸菌屬、志賀氏菌屬、沙門氏菌屬，以及綠膿桿菌、不動桿菌屬、流感桿菌等。革蘭氏陽性菌中以MRSA和MRSE居多；萬古霉素耐藥腸球菌(VRE)近年來在重癥監(jiān)護室(ICU)中的發(fā)病率有明顯增高；青霉素耐藥肺炎鏈球菌(PRSP)常致肺炎和菌血癥；以及人結核分枝菌等。此外尚有淋球菌、腦膜炎球菌、霍亂弧菌等。下呼吸道感染的抗菌治療進展1.下呼吸道感染定義下呼吸道感染通常包括急性氣管支氣管炎、慢性支氣管炎急性發(fā)作、各種肺炎、支氣管擴張繼發(fā)感染和肺膿腫等。 2.常見病原菌以肺炎為代表。肺炎分為醫(yī)院內獲得的肺炎（HAP）醫(yī)院外獲得的肺炎（CAP）,近年來，醫(yī)院內獲得肺炎的發(fā)生率呈逐年增高趨勢。ICU病房內獲得性感染的發(fā)生率更高。醫(yī)院內、外獲得性肺炎的病原菌 病 原 菌 醫(yī) 院 內 常 見 醫(yī) 院 外 常 見肺炎鏈球菌 + +金黃色葡萄球菌 +MRSA +卡他布蘭罕菌 + +流感嗜血桿菌 + +肺炎克雷白菌 +大腸桿菌 +陰溝腸桿菌 +其它腸道菌 +銅綠假單胞菌 +不動桿菌 +嗜麥芽假單胞菌 +軍團菌 + +分枝桿菌 +厭氧菌 + +念珠菌 +21醫(yī)院內獲得的肺炎（HAP）對于HAP在治療用藥時,需要考慮使用能對抗較難治的多重耐藥菌株的抗生素，特別是遇到MRSA、銅綠假單胞菌、不動桿菌、耐藥嚴重的陰溝腸桿菌和沙雷氏菌等,應適時使用新一代的-內酰胺類抗生素或-內酰胺酶抑制劑與-內酰胺類抗生素的復合制劑。 22醫(yī)院外獲得的肺炎（CAP）對于CAP，由于多重耐藥菌株較少見，應用老一些的-內酰胺類抗生素及大環(huán)內酯類抗生素治療往往奏效。3醫(yī)院內感染發(fā)生率增高的因素 病人原發(fā)性疾病極度嚴重、高齡、惡病質 長期使用激素或免疫抑制劑 應用侵入性診療裝置 廣泛使用抗生素 長期住院4醫(yī)院內獲得感染最主要的病原菌 綠膿假單胞菌 肺炎克雷白菌 肺炎鏈球菌 不動桿菌屬細菌5ICU病房內獲得性感染的發(fā)生因素 降低宿主抵抗力的原發(fā)疾病病人體內正常菌群的變化多重耐藥性細菌的寄殖治療與監(jiān)測中使用侵入性操作一些緊急的搶救措施過度擁擠等 下呼吸道感染是 ICU病房中最常見的醫(yī)院內獲得性感染，在普通病房內下呼吸道感染僅次于泌尿道感染 。 由于ICU病房分離出的革蘭氏陰性菌經常發(fā)現產生超廣譜-內酰胺酶（ESBLs）,因而降低了第三代頭孢菌素對幾種革蘭氏陰性菌的抗菌效力。支氣管炎的抗菌治療急性氣管-支氣管炎診斷 大多數系病毒感染,少數為肺炎支原體、肺炎衣原體和百日咳桿菌感染。社區(qū)呼吸道感染的常見致病菌如肺炎鏈球菌和流感嗜血桿菌在急性氣管-支氣管炎發(fā)病中的意義尚不明確，常用的病原學診斷技術如培養(yǎng)和血清學方法對診斷無肯定價值。急性氣管-支氣管炎治療歐洲呼吸病學會指南主張，僅在臨床提示細菌性感染和存在感染危險因素而不能自限時才是抗菌素應用的指征，包括年齡大于65歲、集中居?。ㄈ琊B(yǎng)老院）、已存在其他疾?。ㄈ鏑OPD、心血管疾病、神經系統(tǒng)疾病、糖尿病、慢性肝腎功能不全、近期病毒感染等）、一年中有住院史、近期應用過青霉素和其他抗生素以及存在吸入可能時。單純性慢性支氣管炎急性加重抗菌治療 單純性慢性支氣管炎急性加重的診斷 主要病原體為流感和副流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、肺炎鏈球菌,推薦治療是阿莫西林、四環(huán)素、SMZco。有合并癥(如FEV150%,每年惡化4次,有基礎疾病,營養(yǎng)不良和長期應用類固醇激素,痰量增加并為膿性痰)的慢性支氣管炎急性加重,其病原體與單純性患者相似,但革蘭氏陰性菌感染的機會增加,且易對-內酰胺類耐藥,推薦抗生素為喹諾酮類、-內酰胺類加-內酰胺酶抑制劑、或代頭孢菌素、新的大環(huán)內酯類。如為支氣管擴張等基礎上的化膿性慢性支氣管炎，多表現為持續(xù)性膿痰并經常惡化，除上述病原體外，還可能合并腸桿菌科細菌和綠膿桿菌感染，治療應選擇環(huán)丙沙星或其他靜脈用抗假單胞菌抗生素。Destanche的抗生素的“三線”原則單純性慢性支氣管炎急性加重第一線藥物為：阿莫西林、SMZco、四環(huán)素、紅霉素。第二線藥物為：頭孢拉定、頭孢呋辛、頭孢克羅、頭孢丙烯。第三線藥物為：阿莫西林-克拉維酸、阿奇霉素、環(huán)丙沙星。第三線藥物在達到病情穩(wěn)定所需的時間明顯少于第一、二線藥物,且隨訪失敗率和住院率最低。 應用抗生素的指征單純性慢性支氣管炎急性加重Anthnisen經過雙盲對照研究認為，凡氣急加重、痰量增加和膿性痰3項均具備時為應用抗生素的指征。3項中僅具備兩項者,應用抗生素亦有裨益。如果3項中僅有一項,附加以下指征之一:近5天內有呼吸道感染史、發(fā)熱而無其他原因、哮鳴音增加、咳嗽加重、呼吸頻率或心率增加超過基礎值20%,不是抗生素的應用指征。 肺炎的抗菌治療的研究進展 兩種治療原則肺炎的抗菌治療一般可分為兩種情況：一是經驗治療；二是根據病原菌的藥敏試驗結果選用藥物。 肺炎的經驗治療 經驗治療的兩種情況社區(qū)獲得性肺炎(CAP) 醫(yī)院內獲得性肺炎(HAP或NP) 60歲以下無基礎疾病患者的診斷社區(qū)獲得性肺炎(CAP) 感染的病原體主要為肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、肺炎支原體、肺炎衣原體和呼吸道病毒等。 60歲以下無基礎疾病患者的治療社區(qū)獲得性肺炎(CAP)對于病原未明或尚未明確的輕、中度CAP，經驗治療應首選青霉素類或第一代頭孢菌素，青霉素可選用青霉素鈉鹽/鉀鹽、青霉素V鉀片或氨芐西林、阿莫西林；第一代頭孢菌素可選用頭孢唑啉或頭孢拉定；也可用大環(huán)內酯類或復方新諾明、二甲胺四環(huán)素等。次選第二代頭孢菌素，或-內酰胺類/-內酰胺酶抑制劑，或氟喹諾酮類藥物。第三代中的頭孢曲松和頭孢噻肟對CAP也有較好療效。氟喹諾酮類中以環(huán)丙沙星和氧氟沙星最常用,左旋氧氟沙星的抗菌作用較氧氟沙星強，妥舒沙星(Tosufloxacin)和斯巴沙星(Sparfloxacin)對革蘭氏陽性球菌、軍團菌、支原體和衣原體等作用增強。60歲以上有基礎疾病的患者的診斷社區(qū)獲得性肺炎(CAP)60歲以上和有基礎疾病，肺炎病情較嚴重者，除上述病原體以外，還可有需氧革蘭氏陰性桿菌、金黃色葡萄球菌、軍團菌和厭氧菌等。 60歲以上有基礎疾病的患者的治療社區(qū)獲得性肺炎(CAP)對于重癥CAP除用上述抗菌藥物外，可加用氨基糖甙類藥物。CAP的病原可包括軍團菌、支原體和衣原體，而-內酰胺類對上述三種病原均不敏感,因此，對于嚴重感染病例，可用一種-內酰胺類藥加上一種大環(huán)內酯類藥聯(lián)合治療。懷疑金葡菌感染者，可選用甲苯唑西林或氯唑西林。如可疑為MRSA,則用萬古霉素或去甲萬古霉素。如疑為假單胞菌感染，可用具有抗假單胞菌活性的青霉素類、 三代頭孢菌素類以及-內酰胺類/-內酰胺酶抑制劑；也可用亞胺培南或環(huán)丙沙星及新喹諾酮類藥物輕、中度感染患者的診斷醫(yī)院內獲得性肺炎(HAP或NP) 其病原體為無常見危險因素存在的輕、中度感染,常見的有需氧革蘭氏陰性桿菌和甲氧西林敏感金葡菌(MSSA)。前者包括腸桿菌屬、克雷白桿菌屬、變形桿菌、粘質沙雷菌和流感嗜血桿菌等。 輕、中度感染患者的治療醫(yī)院內獲得性肺炎(HAP或NP) 可選用第二代頭孢菌素或第三代頭孢菌素中的頭孢曲松和頭孢噻肟等?；蛴?內酰胺類/-內酰胺酶抑制劑，如氨芐西林/舒巴坦、阿莫西林/克拉維酸。如不能排除假單胞菌屬感染，則可用抗假單胞菌的-內酰胺類，包括青霉素類、第三代頭孢菌素、-內酰胺類/-內酰胺酶抑制劑以及亞胺培南。如青霉素過敏，可用氟喹諾酮類或克林霉素加氨曲南。如懷疑有厭氧菌感染，可在上述主要抗菌藥物的基礎上加用克林霉素，也可用甲硝唑或-內酰胺類/-內酰胺酶抑制劑。如懷疑軍團菌感染，主要用大環(huán)內酯類利福平。嚴重感染患者的診斷醫(yī)院內獲得性肺炎(HAP或NP) 嚴重感染病例，除上述細菌外，可能出現高度耐藥的革蘭氏陰性桿菌，如綠膿假單胞菌、不動桿菌屬及耐甲氧西林的金葡菌(MRSA)。免疫功能受損或中性粒細胞減少，甚至懷疑有HIV感染或AIDS患者，可能有真菌、卡氏肺孢子蟲及巨細胞病毒等感染嚴重感染患者的治療醫(yī)院內獲得性肺炎(HAP或NP) 對于重度HAP，在上述單用抗假單孢菌藥物的基礎上可與氨基糖甙類或環(huán)丙沙星聯(lián)用。如懷疑MRSA，可用萬古霉素或去甲萬古霉素氨基糖甙類或環(huán)丙沙星。疑有真菌感染者，可加用酮康唑或氟康唑。 HAP初始抗菌治療的基本原則 及時、足量、廣譜/聯(lián)合猛擊選用抗生素應盡量覆蓋可能的病原體 應用抗生素之前進行細菌培養(yǎng)病源菌明確后肺炎的治療 根據藥敏試驗結果選用適當的抗菌藥物 肺炎鏈球菌 仍以青霉素治療為主。對于中度耐藥菌株，仍可用青霉素類藥物，但需加大劑量，靜脈滴注。如遇高度耐藥菌株者，則應加用萬古霉素或利福平；或應用頭孢曲松、頭孢噻肟、新喹諾酮類或亞胺培南。 金黃色葡萄球菌MSSA:首選苯唑西林或氯唑西林利福平或慶大霉素，可替代的抗菌藥物有頭孢唑林或頭孢呋新、萬古霉素、克林霉素、復方新諾明、氟喹諾酮類。MRSA:治療應首選去甲萬古霉素或萬古霉素利福平或氨基糖甙類，替代