2013.3（鄭州）--藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）.ppt

藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 2010年修訂 第九章生產(chǎn)管理二 一三年三月 2 GMP的中心指導(dǎo)思想 任何藥品質(zhì)量的形成是設(shè)計和生產(chǎn)出來的 而不是檢驗出來的 當(dāng)一種藥品完成產(chǎn)品注冊 也就是設(shè)計階段 這個藥品的質(zhì)量屬性就確定了 生產(chǎn)管理的嚴(yán)密程度就決定了一個藥品質(zhì)量的好與壞 質(zhì)量是生產(chǎn)過程的積累 只有生產(chǎn)過程中做到層層把關(guān) 點點控制 所生產(chǎn)的藥品才有可能保證質(zhì)量 3 內(nèi)容 一 生產(chǎn)管理的基本要求二 工藝規(guī)程和批生產(chǎn) 批包裝記錄有關(guān)要求三 用風(fēng)險管理的原則確定生產(chǎn)管理關(guān)鍵點四 無菌藥品生產(chǎn)管理五 原料藥生產(chǎn)管理六 中藥制劑的生產(chǎn)管理七 防止污染和交叉污染八 注重生產(chǎn)管理的科學(xué)性 系統(tǒng)性 4 一 生產(chǎn)管理的基本要求 藥品生產(chǎn)是產(chǎn)品的實現(xiàn)過程 為貫徹藥品設(shè)計的安全 有效和質(zhì)量可控 必須嚴(yán)格執(zhí)行藥品注冊批準(zhǔn)的要求和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 為確保藥品質(zhì)量的持續(xù)穩(wěn)定 并最大限度減少生產(chǎn)過程中污染 交叉污染以及混淆 差錯的風(fēng)險 對藥品生產(chǎn)全過程控制 能夠?qū)崿F(xiàn)藥品制造過程的有效和適宜的的確認(rèn) 執(zhí)行和控制 在藥品執(zhí)行和監(jiān)控過程中應(yīng)設(shè)定關(guān)鍵的控制參數(shù)和可接受的控制范圍 實現(xiàn)生產(chǎn)條件受控和狀態(tài)可重現(xiàn) 5 二 工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄 批包裝記錄有關(guān)要求 一 工藝規(guī)程的文件化要求 1 每種藥品的每個生產(chǎn)批量均應(yīng)當(dāng)有經(jīng)企業(yè)批準(zhǔn)的工藝規(guī)程 不同藥品規(guī)格的每種包裝形式均應(yīng)當(dāng)有各自的包裝操作要求 2 工藝規(guī)程的制定應(yīng)當(dāng)以注冊批準(zhǔn)的工藝為依據(jù) 6 二 工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄 批包裝記錄有關(guān)要求 一 工藝規(guī)程的文件化要求 3 工藝規(guī)程不得任意更改 如需要更改 應(yīng)按制定的書面規(guī)程修訂 審核和批準(zhǔn) 4 制劑的工藝規(guī)程的內(nèi)容應(yīng)包括三個部分的文件內(nèi)容 生產(chǎn)處方生產(chǎn)操作要求包裝操作要求 7 二 工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄 批包裝記錄有關(guān)要求 二 批生產(chǎn)記錄 批包裝記錄的文件化要求 1 原版空白的批生產(chǎn)記錄應(yīng)當(dāng)經(jīng)生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人和質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人審核和批準(zhǔn) 批生產(chǎn)記錄的復(fù)制和發(fā)放均應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程進(jìn)行控制并有記錄 每批產(chǎn)品的生產(chǎn)只能發(fā)放一份原版空白批生產(chǎn)記錄的復(fù)制件 2 批生產(chǎn)記錄應(yīng)當(dāng)依據(jù)現(xiàn)行批準(zhǔn)的工藝規(guī)程的相關(guān)內(nèi)容制定 記錄的設(shè)計應(yīng)當(dāng)避免填寫差錯 批生產(chǎn)記錄的每一頁應(yīng)當(dāng)標(biāo)注產(chǎn)品的名稱 規(guī)格和批號 8 二 工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄 批包裝記錄有關(guān)要求 二 批生產(chǎn)記錄 批包裝記錄的文件化要求 3 每批產(chǎn)品或每批中部分產(chǎn)品的包裝 都應(yīng)用批包裝記錄 以便追溯該批產(chǎn)品包裝操作以及與質(zhì)量有關(guān)的情況 4 批包裝記錄應(yīng)當(dāng)依據(jù)工藝規(guī)程中與包裝相關(guān)的內(nèi)容制定 記錄的設(shè)計應(yīng)當(dāng)注意避免填寫差錯 批包裝記錄的每一頁均應(yīng)當(dāng)標(biāo)注所包裝產(chǎn)品的名稱 規(guī)格 包裝形式和批號 9 三 用風(fēng)險管理的原則確定生產(chǎn)管理關(guān)鍵點 危害的定義 對健康造成的損害 包括由產(chǎn)品質(zhì)量 安全性 有效性 質(zhì)量 損失或可用性問題所導(dǎo)致的危害 風(fēng)險是危害發(fā)生的可能性及危害的嚴(yán)重性的集合體 可能性 危害的可能性 頻率 嚴(yán)重性 危害的后果的嚴(yán)重程度 質(zhì)量風(fēng)險管理 是在整個產(chǎn)品生命周期中采用前瞻或回顧的方式 對質(zhì)量風(fēng)險進(jìn)行評估 控制 溝通 審核的系統(tǒng)過程 10 可能性 高 中 低 風(fēng)險 嚴(yán)重性 風(fēng)險要素 三 用風(fēng)險管理的原則確定生產(chǎn)管理關(guān)鍵點 11 風(fēng)險及可測性的相關(guān)性 HighriskLowdetectability LowriskHighdetectability 低可測性高風(fēng)險 高可測性低風(fēng)險 三 用風(fēng)險管理的原則確定生產(chǎn)管理關(guān)鍵點 12 三 用風(fēng)險管理的原則確定生產(chǎn)管理關(guān)鍵點 從以下三個方面控制藥品質(zhì)量風(fēng)險 關(guān)鍵質(zhì)量屬性 CQA 關(guān)鍵工藝參數(shù) CPP 關(guān)鍵控制區(qū)域 CCA 13 三 用風(fēng)險管理的原則確定生產(chǎn)管理關(guān)鍵控制點 確定關(guān)鍵控制點的基本思路 14 三 用風(fēng)險管理的原則確定生產(chǎn)管理關(guān)鍵控制點 研發(fā)過程的CQA研究 以某片劑為例 15 三 用風(fēng)險管理的原則確定生產(chǎn)管理關(guān)鍵控制點 通過CQA尋找潛在的關(guān)鍵參數(shù)和關(guān)鍵區(qū)域 以某片劑為例 16 關(guān)注關(guān)鍵屬性的風(fēng)險管理方法 控制策略 處方和工藝 已有知識 質(zhì)量屬性 三 用風(fēng)險管理的原則確定生產(chǎn)管理關(guān)鍵控制點 17 四 無菌藥品生產(chǎn)管理 2010版藥品GMP定義無菌藥品是指法定藥品標(biāo)準(zhǔn)中列有無菌檢查項目的制劑和原料藥 包括無菌制劑和無菌原料藥 無菌藥品按生產(chǎn)工藝可分為兩類 采用最終滅菌工藝的最終滅菌產(chǎn)品 部分或全部工序采用無菌生產(chǎn)工藝的非最終滅菌產(chǎn)品 18 四 無菌藥品生產(chǎn)管理 無菌藥品特性 無菌無熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素?zé)o不溶性微粒高純度 19 四 無菌藥品生產(chǎn)管理 無菌藥品生產(chǎn)管理原則 無菌藥品的生產(chǎn)須滿足其質(zhì)量和預(yù)定用途的要求 應(yīng)當(dāng)最大限度降低微生物 各種微粒和熱原的污染 生產(chǎn)人員的技能 所接受的培訓(xùn)及其工作態(tài)度是達(dá)到上述目標(biāo)的關(guān)鍵因素 無菌藥品的生產(chǎn)必須嚴(yán)格按照精心設(shè)計并經(jīng)驗證的方法及規(guī)程進(jìn)行 產(chǎn)品的無菌或其它質(zhì)量特性絕不能只依賴于任何形式的最終處理或成品檢驗 包括無菌檢查 20 四 無菌藥品生產(chǎn)管理 一 最終滅菌產(chǎn)品常見的有 大容量注射劑 小容量注射劑產(chǎn)品通常是耐熱的 能通過熱處理的方式去除產(chǎn)品中可能存在的微生物 保證產(chǎn)品無菌性的主要措施是完成內(nèi)包裝后的產(chǎn)品在工藝過程的最終有一個可靠的滅菌措施 通常采用濕熱滅菌 21 一 最終滅菌產(chǎn)品 大容量注射劑 起始物料 制造 工藝 設(shè)備 注射用水微生物控制 API及輔料受控的生物負(fù)荷 內(nèi)毒素 溶液制備 加入并攪拌至溶解 為降低生物負(fù)荷進(jìn)行過濾 灌裝及加塞 直接接觸藥品包裝材料無菌無熱原 放置時間 放置時間 經(jīng)確認(rèn)的C或D級環(huán)境 微生物監(jiān)測 設(shè)備清潔及消毒 滅菌 過濾完成前后的過濾器測試 經(jīng)確認(rèn)的C級環(huán)境 微生物監(jiān)測 四 無菌藥品生產(chǎn)管理 22 一 最終滅菌產(chǎn)品 大容量注射劑 起始物料 制造 工藝 設(shè)備 軋蓋 滅菌 目檢 放置時間 滅菌前微生物水平監(jiān)測 設(shè)備及滅菌工藝的確認(rèn) 過程監(jiān)測 包裝 經(jīng)確認(rèn)的D級環(huán)境 微生物監(jiān)測 檢漏 四 無菌藥品生產(chǎn)管理 23 大容量注射劑無菌控制思路 大容量注射劑無菌保證 滅菌前微生物污染控制 人員 物料 空氣 設(shè)備 滅菌工藝 驗證 過程控制 驗證狀態(tài)保持 滅菌過程和滅菌后混淆 污染 控制方法 二次污染 無菌檢查 取樣 培養(yǎng)基 異常狀況處理 滅菌前微生物監(jiān)測 滅菌設(shè)備 菌種 OOS 四 無菌藥品生產(chǎn)管理 24 滅菌前微生物污染控制 有調(diào)查表明 在大容量注射劑生產(chǎn)中 有70 的污染是來自于人 人體攜帶很多的微生物在沒有消毒的情況下 手部大約有1000 6000個微生物 cm2一個噴嚏可以射出100 000 1 000 000個微生物健康人群也向環(huán)境中散布顆粒 例如人體的脫落物 站著不動也可以每分鐘散布100 000個顆粒 移動時數(shù)量會猛增 四 無菌藥品生產(chǎn)管理 25 滅菌前微生物污染控制 注射用水是大容量注射劑主要的原材料 水中主要為革蘭氏陰性菌 其細(xì)胞壁上的脂多糖 是細(xì)菌類毒素的主要來源 注射用水 在線 離線 溫度 電導(dǎo)率 TOC 取樣點 取樣頻率 取樣方法 四 無菌藥品生產(chǎn)管理 26 滅菌前微生物污染控制 監(jiān)測 驗證 大容量注射劑在灌裝過程是暴露在空氣中的 有些配制過程也不是在密閉容器中進(jìn)行的 空氣中大多為革蘭氏陽性菌 這種菌容易形成孢子 孢子一旦和塵埃結(jié)合 其耐熱程度就會增加 四 無菌藥品生產(chǎn)管理 空氣 27 二 非最終滅菌藥品 常見的有 凍干粉針劑 部分小容量注射劑制品通常是不耐熱的 不能通過最終熱處理的方式去除制品中可能存在的微生物 保證產(chǎn)品無菌性主要是通過對生產(chǎn)的每個階段微生物污染的控制 四 無菌藥品生產(chǎn)管理 28 二 非最終滅菌產(chǎn)品 凍干制劑 起始物料 制造 工藝 設(shè)備 注射用水微生物控制 API及輔料受控的生物負(fù)荷 內(nèi)毒素 溶液制備 加入并攪拌至溶解 無菌過濾 2級柱式過濾器 0 2 m 灌裝及加塞 直接接觸藥品包裝材料無菌無熱原 放置時間 放置時間 經(jīng)確認(rèn)的C級環(huán)境 微生物監(jiān)測 設(shè)備清潔及消毒 滅菌 經(jīng)驗證的無菌過濾 過濾器試驗 無菌過濾器在濾前濾后預(yù)過濾器在過濾后 經(jīng)確認(rèn)的B級背景下的A級微生物監(jiān)測 放置時間 四 無菌藥品生產(chǎn)管理 29 二 非最終滅菌產(chǎn)品 凍干制劑 起始物料 制造 工藝 設(shè)備 使用滅菌的蓋子 凍干 加蓋及軋蓋 目檢 放置時間 在經(jīng)確認(rèn)的A級環(huán)境中運送 裝載及卸載 對微生物進(jìn)行檢測 加蓋及軋蓋需在A級環(huán)境下或A級送風(fēng)環(huán)境中進(jìn)行 包裝 檢漏 四 無菌藥品生產(chǎn)管理 30 培養(yǎng)基模擬灌裝試驗是評價一個無菌工藝操作能力的最有用方法之一 通過模擬灌裝試驗 可以證明 1 采用無菌工藝生產(chǎn)無菌藥品的能力2 無菌工藝人員的資格3 符合現(xiàn)行的GMP要求 三 培養(yǎng)基模擬灌裝試驗 四 無菌藥品生產(chǎn)管理 31 培養(yǎng)基模擬灌裝試驗應(yīng)當(dāng)盡可能模擬常規(guī)的無菌生產(chǎn)工藝 包括所有對無菌結(jié)果有影響的關(guān)鍵操作 及生產(chǎn)中可能出現(xiàn)的各種干預(yù)和最差條件 模擬灌裝試驗設(shè)計重點要關(guān)注以下內(nèi)容 是否能體現(xiàn)生產(chǎn)線上產(chǎn)生的污染危險因子是否能夠準(zhǔn)確評價生產(chǎn)過程控制狀況是否采用 最差條件 有目的地對工藝 系統(tǒng) 設(shè)備在更高條件下進(jìn)行挑戰(zhàn) 四 無菌藥品生產(chǎn)管理 三 培養(yǎng)基模擬灌裝試驗 32 培養(yǎng)基模擬灌裝試驗的首次驗證 每班次應(yīng)當(dāng)連續(xù)進(jìn)行3次合格試驗 空氣凈化系統(tǒng) 設(shè)備 生產(chǎn)工藝及人員重大變更后 應(yīng)當(dāng)重復(fù)進(jìn)行培養(yǎng)基模擬灌裝試驗 培養(yǎng)基模擬灌裝試驗通常應(yīng)當(dāng)按照生產(chǎn)工藝每班次半年進(jìn)行1次 每次至少一批 驗證頻率首次驗證變更后驗證周期性驗證 四 無菌藥品生產(chǎn)管理 三 培養(yǎng)基模擬灌裝試驗 33 灌裝數(shù)量及試驗可接受標(biāo)準(zhǔn) 培養(yǎng)基灌裝容器的數(shù)量應(yīng)當(dāng)足以保證評價的有效性 批量較小的產(chǎn)品 培養(yǎng)基灌裝的數(shù)量應(yīng)當(dāng)至少等于產(chǎn)品的批量 培養(yǎng)基模擬灌裝試驗的目標(biāo)是零污染 應(yīng)當(dāng)遵循以下要求 1 灌裝數(shù)量少于5000支時 不得檢出污染品 2 灌裝數(shù)量在5000至10000支時 a 當(dāng)有1支污染時 需調(diào)查 可考慮重復(fù)試驗 b 當(dāng)有2支污染是 需調(diào)查后 進(jìn)行再驗證 3 灌裝數(shù)量超過10000支時 a 有1支污染 需調(diào)查 b 有2支污染 需調(diào)查后 進(jìn)行再驗證 4 發(fā)生任何微生物污染時 均應(yīng)當(dāng)進(jìn)行調(diào)查 四 無菌藥品生產(chǎn)管理 三 培養(yǎng)基模擬灌裝試驗 34 五 原料藥生產(chǎn)管理 原料藥生產(chǎn)的特點 往往包含復(fù)雜的化學(xué)變化和 或生物變化過程具有較為復(fù)雜的中間控制過程生產(chǎn)過程中往往會產(chǎn)生副產(chǎn)物 通常需要有純化過程不同品種的生產(chǎn)設(shè)備與操作工藝大為不同同一反應(yīng)設(shè)備有時會于不同的反應(yīng)自動化程度越來越高 自動化生產(chǎn)設(shè)施設(shè)備 過程分析技術(shù)的應(yīng)用越來越多有些化學(xué)反應(yīng)和生物反應(yīng)的機理尚未徹底明了污染更多可能來自設(shè)備中物料的降解物 可能會隨著工藝帶到別的設(shè)備中 一 原料藥的工藝流程和生產(chǎn)特點 35 圖6 4典型的合成工藝路線 化學(xué)原料藥的典型工藝流程 五 原料藥生產(chǎn)管理 36 二 中間控制和取樣 1 必要的中間控制 中間控制數(shù)據(jù)有助于對工藝過程進(jìn)行監(jiān)控pH控制 反應(yīng)終點 結(jié)晶 水分 殘留溶媒等干燥檢查應(yīng)當(dāng)綜合考慮所生產(chǎn)原料藥的特性 反應(yīng)類型 工藝步驟對產(chǎn)品質(zhì)量影響的大小等因素來確定控制標(biāo)準(zhǔn) 檢驗類型和范圍 前期生產(chǎn)的中間控制嚴(yán)格程度可較低 越接近最終工序 如分離和純化 中間控制越嚴(yán)格 五 原料藥生產(chǎn)管理 37 二 中間控制和取樣 1 必要的中間控制 有資質(zhì)的生產(chǎn)部門人員可進(jìn)行中間控制 并可在質(zhì)量管理部門事先批準(zhǔn)的范圍內(nèi)對生產(chǎn)操作進(jìn)行必要的調(diào)整 在調(diào)整過程中發(fā)生的中間控制檢驗結(jié)果超標(biāo)通常不需要進(jìn)行調(diào)查 五 原料藥生產(chǎn)管理 38 二 中間控制和取樣 2 取樣有應(yīng)當(dāng)制定操作規(guī)程 詳細(xì)規(guī)定中間產(chǎn)品和原料藥的取樣方法 應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程進(jìn)行取樣 取樣后樣品密封完好 防止所取的中間產(chǎn)品和原料藥樣品被污染 取樣工具應(yīng)當(dāng)具有一套清洗規(guī)程來進(jìn)行控制 且在不使用時 應(yīng)當(dāng)被恰當(dāng)?shù)貎Υ嬉员苊馕廴?在取樣過程中 應(yīng)當(dāng)將外部污染風(fēng)險降到最低 當(dāng)對中間產(chǎn)品取樣時 應(yīng)當(dāng)考慮使用原位取樣探頭 或者采用保護(hù)性遮蓋物來對有生產(chǎn)設(shè)備打開的區(qū)域進(jìn)行保護(hù) 至少在取樣點的周圍區(qū)域應(yīng)當(dāng)進(jìn)行很好的維護(hù) 以證明不存在剝落的油漆 鐵銹 灰塵或其他可能的污染源 五 原料藥生產(chǎn)管理 39 39 二 中間控制和取樣 2 取樣取樣應(yīng)科學(xué)合理 考慮的風(fēng)險因素如下 物料的關(guān)鍵程度 與關(guān)鍵質(zhì)量屬性相關(guān) 包裝控制 歷史數(shù)據(jù) 均勻性不同性質(zhì)物料的取樣 固體 漿體 均勻的液體 托盤干燥產(chǎn)品 五 原料藥生產(chǎn)管理 40 三 混合 1 定義 將符合同一質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或中間產(chǎn)品合并 以得到均一產(chǎn)品的工藝過程 將來自同一批次的各部分產(chǎn)品 如同一結(jié)晶批號的中間產(chǎn)品分?jǐn)?shù)次離心 在生產(chǎn)中進(jìn)行合并 或?qū)讉€批次的中間產(chǎn)品合并在一起作進(jìn)一步加工 可作為生產(chǎn)工藝的組成部分 不視為混合 五 原料藥生產(chǎn)管理 41 三 混合 2 要求 擬混合的每批產(chǎn)品均應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定的工藝生產(chǎn) 單獨檢驗 并符合相應(yīng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 不得將不合格批次與其它合格批次混合 物理性質(zhì)至關(guān)重要的原料藥 如用于口服固體制劑或混懸劑的原料藥 其混合工藝應(yīng)當(dāng)進(jìn)行驗證 驗證包括證明混合批次的質(zhì)量均一性及對關(guān)鍵特性 如粒徑分布 松密度和堆密度 的檢測 混合可能對產(chǎn)品的穩(wěn)定性產(chǎn)生不利影響的 應(yīng)當(dāng)對最終混合的批次進(jìn)行穩(wěn)定性考察 混合批次的有效期應(yīng)當(dāng)根據(jù)參與混合的最早批次產(chǎn)品的生產(chǎn)日期確定 五 原料藥生產(chǎn)管理 42 42 三 混合 3 情形將數(shù)個小批次混合以增加批量 將同一原料藥的多批零頭產(chǎn)品混合成為一個批次 五 原料藥生產(chǎn)管理 43 四 不合格中間產(chǎn)品或原料藥的處理 1 返工和重新加工不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的中間產(chǎn)品或原料藥可重復(fù)既定生產(chǎn)工藝中的步驟 進(jìn)行重結(jié)晶等其它物理 化學(xué)處理 如蒸餾 過濾 層析 粉碎方法 多數(shù)批次都要進(jìn)行的返工 應(yīng)當(dāng)作為一個工藝步驟列入常規(guī)的生產(chǎn)工藝中 除已列入常規(guī)生產(chǎn)工藝的返工外 應(yīng)當(dāng)對將未反應(yīng)的物料返回至某一工藝步驟并重復(fù)進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)的返工進(jìn)行評估 確保中間產(chǎn)品或原料藥的質(zhì)量未受到生成副產(chǎn)物和過度反應(yīng)物的不利影響 經(jīng)中間控制檢測表明某一工藝步驟尚未完成 仍可按正常工藝?yán)^續(xù)操作 不屬于返工 五 原料藥生產(chǎn)管理 44 四 不合格中間產(chǎn)品或原料藥的處理 2 物料和溶劑的回收回收反應(yīng)物 中間產(chǎn)品或原料藥 如從母液或濾液中回收 應(yīng)當(dāng)有經(jīng)批準(zhǔn)的回收操作規(guī)程 且回收的物料或產(chǎn)品符合與預(yù)定用途相適應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 溶劑可以回收 回收的溶劑在同品種相同或不同的工藝步驟中重新使用的 應(yīng)當(dāng)對回收過程進(jìn)行控制和監(jiān)測 確保回收的溶劑符合適當(dāng)?shù)馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 回收的溶劑用于其它品種的 應(yīng)當(dāng)證明不會對產(chǎn)品質(zhì)量有不利影響 未使用過和回收的溶劑混合時 應(yīng)當(dāng)有足夠的數(shù)據(jù)表明其對生產(chǎn)工藝的適用性 回收的母液和溶劑以及其它回收物料的回收與使用 應(yīng)當(dāng)有完整 可追溯的記錄 并定期檢測雜質(zhì) 五 原料藥生產(chǎn)管理 45 六 中藥制劑的生產(chǎn)管理 一 中藥材前處理 中藥提取工藝的檢查應(yīng)當(dāng)對中藥材和中藥飲片的質(zhì)量以及中藥材前處理 中藥提取工藝嚴(yán)格控制 在中藥材前處理以及中藥提取 貯存和運輸過程中 應(yīng)當(dāng)采取措施控制微生物污染 防止變質(zhì) 中藥材來源應(yīng)當(dāng)相對穩(wěn)定 注射劑生產(chǎn)所用中藥材的產(chǎn)地應(yīng)當(dāng)與注冊申報資料中的產(chǎn)地一致 并盡可能采用規(guī)范化生產(chǎn)的中藥材 鮮用中藥材采收后應(yīng)當(dāng)在規(guī)定的期限內(nèi)投料 可存放的鮮用中藥材應(yīng)當(dāng)采取適當(dāng)?shù)拇胧┵A存 貯存的條件和期限應(yīng)當(dāng)有規(guī)定并經(jīng)驗證 不得對產(chǎn)品質(zhì)量和預(yù)定用途有不利影響 46 六 中藥制劑的生產(chǎn)管理 二 在生產(chǎn)過程中應(yīng)當(dāng)采取防止微生物污染的措施處理后的中藥材不得直接接觸地面 不得露天干燥 應(yīng)當(dāng)使用流動的工藝用水洗滌揀選后的中藥材 用過的水不得用于洗滌其它藥材 不同的中藥材不得同時在同一容器中洗滌 毒性中藥材和中藥飲片的操作應(yīng)當(dāng)有防止污染和交叉污染的措施 中藥材洗滌 浸潤 提取用水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不得低于飲用水標(biāo)準(zhǔn) 無菌制劑的提取用水應(yīng)當(dāng)采用純化水 中藥提取用溶劑需回收使用的 應(yīng)當(dāng)制定回收操作規(guī)程 回收后溶劑的再使用不得對產(chǎn)品造成交叉污染 不得對產(chǎn)品的質(zhì)量和安全性有不利影響 47 七 防止污染和交叉污染 污染的分類 物理的 化學(xué)的 生物或微生物的 對環(huán)境和人員的GMP中列舉了多種防止污染和交叉污染的措施 48 第一百九十七條生產(chǎn)過程中應(yīng)當(dāng)盡可能采取措施 防止污染和交叉污染 如 一 在分隔的區(qū)域內(nèi)生產(chǎn)不同品種的藥品 二 采用階段性生產(chǎn)方式 三 設(shè)置必要的氣鎖間和排風(fēng) 空氣潔凈度級別不同的區(qū)域應(yīng)當(dāng)有壓差控制 四 應(yīng)當(dāng)降低未經(jīng)處理或未經(jīng)充分處理的空氣再次進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)導(dǎo)致污染的風(fēng)險 五 在易產(chǎn)生交叉污染的生產(chǎn)區(qū)內(nèi) 操作人員應(yīng)當(dāng)穿戴該區(qū)域?qū)Ｓ玫姆雷o(hù)服 六 采用經(jīng)過驗證或已知有效的清潔和去污染操作規(guī)程進(jìn)行設(shè)備清潔 必要時 應(yīng)當(dāng)對與物料直接接觸的設(shè)備表面的殘留物進(jìn)行檢測 七 采用密閉系統(tǒng)生產(chǎn) 八 干燥設(shè)備的進(jìn)風(fēng)應(yīng)當(dāng)有空氣過濾器 排風(fēng)應(yīng)當(dāng)有防止空氣倒流裝置 九 生產(chǎn)和清潔過程中應(yīng)當(dāng)避免使用易碎 易脫屑 易發(fā)霉器具 使用篩網(wǎng)時 應(yīng)當(dāng)有防止因篩網(wǎng)斷裂而造成污染的措施 十 液體制劑的配制 過濾 灌封 滅菌等工序應(yīng)當(dāng)在規(guī)定時間內(nèi)完成 十一 軟膏劑 乳膏劑 凝膠劑等半固體制劑以及栓劑的中間產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)規(guī)定貯存期和貯存條件 七 防止污染和交叉污染 49 1 可根據(jù)實際情況采用一種或數(shù)種防止污染和交叉污染的措施 或者采用其它防止污染和交叉污染的措施 應(yīng)注意 1 企業(yè)管理體系是否正常有效運行2 是否根據(jù)風(fēng)險級別選擇了不同方式 七 防止污染和交叉污染 50 七 防止污染和交叉污染 2 確定風(fēng)險的程度 不同產(chǎn)品的風(fēng)險 顆粒物污染 如 來自于設(shè)備 環(huán)境的顆粒 微生物污染 如 物料易于微生物生長 交叉污染 如 清潔不徹底和