臨床麻醉相關(guān)藥理學(xué)基礎(chǔ)之三

臨床麻醉相關(guān)藥理學(xué)基礎(chǔ)（三）,陸軍軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院 葛衡江,2,關(guān)注點(diǎn)（一）藥品的理化特性,物理性狀化學(xué)結(jié)構(gòu)給藥途徑主要用途優(yōu)劣利弊,3,關(guān)注點(diǎn)（二）藥物代謝動力學(xué),吸收,分布,代謝,排泄,藥物的體內(nèi)過程（機(jī)體對藥物的處理）,4,關(guān)注點(diǎn)（三）藥物效應(yīng)動力學(xué),藥物對機(jī)體的作用及其作用機(jī)制,5,朱子語類卷九論知行篇曰： “ 不可去名上理會。 須求其所以然?！?“ 事要知其所以然。”,內(nèi)容,深化學(xué)習(xí)之,7,藥物效應(yīng)動力學(xué) （學(xué)習(xí)要點(diǎn)）,藥物作用的稱謂表達(dá)藥物對機(jī)體功能的影響藥物作用的選擇性及影響因素藥物作用的部位藥物作用的構(gòu)效關(guān)系藥物作用的時效關(guān)系藥物作用的量效關(guān)系藥物作用的不良方面,8,藥物作用的稱謂表達(dá),Drug action藥物對機(jī)體所產(chǎn)生的初始作用（動因）是分子反應(yīng)機(jī)制腎上腺素：藥物作用是 激動支氣管平滑肌細(xì)胞膜上的2受體Drug effect藥物作用所引起的機(jī)體機(jī)能（或）形態(tài)改變是繼發(fā)的反應(yīng)（后果）腎上腺素：藥物效應(yīng)是使支氣管平滑肌松弛,9,藥物對機(jī)體功能的影響,Failure（特殊性質(zhì)的抑制）ExcitationAugmentationInhibitionparalysis,功能提高,功能降低,10,藥物作用的選擇性,藥物在治療劑量范圍內(nèi)選擇性作用于一個或幾個器官、組織機(jī)制藥物在體內(nèi)分布不均勻藥物與組織或受體的親和力組織器官的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)組織細(xì)胞的生化過程,阿托品,M,特異性,選擇性并不高有抑制有興奮,心臟,血管,平滑肌,腺體,CNS,11,藥物作用的選擇性,是相對的同類藥物，有較高的，也有較低的同一藥物，小劑量時較高，增大劑量降低選擇性較高的藥物，治療針對性強(qiáng)研究新藥的主要方向選擇性低的藥物，也并非不好廣譜抗心律失常藥廣譜抗生素,12,藥物作用的部位,Local action藥物被吸收進(jìn)入血液之前對其所接觸組織的直接作用硫酸鎂：口服，腸道內(nèi)不吸收，引起導(dǎo)瀉作用General action藥物進(jìn)入血液循環(huán)后，分布到全身各部位引起的作用也稱：吸收作用或系統(tǒng)作用硫酸鎂：注射，抗驚厥、降血壓,13,藥物作用的構(gòu)效關(guān)系,化學(xué)結(jié)構(gòu) & 藥理活性藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)決定藥物化學(xué)反應(yīng)的專一性后者決定藥物作用的特異性藥理活性藥物 + 靶點(diǎn)（其結(jié)合能力稱為“親和力” affinity）結(jié)合后引起機(jī)體反應(yīng)，稱為效應(yīng)力或內(nèi)在活性藥物靶點(diǎn)受體、酶、離子通道、載體、膜蛋白質(zhì),14,藥物與靶點(diǎn)結(jié)合形成復(fù)合體,產(chǎn)生藥理效應(yīng)，即藥物具有親和力和效應(yīng)力激動藥（agonist），也稱興奮藥、促效藥有親和力，但不產(chǎn)生效應(yīng)者對抗藥或拮抗藥（antagonist）也稱阻滯藥（blocker）有親和力，但效應(yīng)力微弱單獨(dú)用藥時具有較弱激動作用，稱部分激動藥另有激動藥存在時則呈現(xiàn)對抗作用（烯丙嗎啡）結(jié)構(gòu)相似的藥物能與同一靶點(diǎn)結(jié)合引起相似作用，稱為擬似藥（擬膽堿藥：氨甲膽堿）引起相反作用，稱為拮抗藥（抗膽堿藥：普魯本辛）,15,藥物作用的時效關(guān)系,藥物作用 & 時間潛伏期（latent period）給藥到開始出現(xiàn)效應(yīng)的一段時間反映藥物的吸收、分布過程和起效的快慢靜脈注射無吸收過程，但可能有潛伏期（超）速效、中效、慢效藥持續(xù)期（persistent period）開始起效到效應(yīng)消失反映藥物作用維持時間的長短（超）短效、中效、長效藥,16,時間藥理學(xué) chronopharmacology,機(jī)體 “生物鐘” 對藥物效應(yīng)產(chǎn)生的影響時間生物學(xué)與藥理學(xué)的交叉學(xué)科生物節(jié)律與藥物之間互為影響對制定合理治療方案、選擇最佳給藥時間、提高療效，減少不良反應(yīng)均有重要意義例如：人前臂注射利多卡因，比較作用維持時間07:00，20 min13:00，52 min23:00，25 min,引自：喻田，王國林麻醉藥理學(xué)P31,17,藥物作用的量效關(guān)系,藥物劑量 & 藥物效應(yīng)不同藥物，量效關(guān)系和曲線不同一定范圍內(nèi)，藥物效應(yīng)隨劑量增大而增強(qiáng)不一定成正比劑量增大到一定限度，效應(yīng)可不再增加，甚或減弱不良反應(yīng)往往加重,18,藥理效應(yīng)強(qiáng)弱的表達(dá),Quantitative response（量反應(yīng)）連續(xù)增減的量變（血壓的升降、平滑肌舒縮）具體數(shù)量或最大反應(yīng)的百分率表示Qualitative response（質(zhì)反應(yīng)）All-or-none response全或無、陽性或陰性表示如：死亡與生存，驚厥與不驚厥必須由多個標(biāo)本以陽性率表達(dá),19,常用劑量概念,minimal lethal dose最小致死量minimal toxic dose最小中毒量maximal dose極量therapeutic dose治療量minimal effective dose（threshold dose）最小有效量,20,藥物的臨床應(yīng)用,最小有效量,最小中毒量,最小致死量,極量,安全范圍,治療量,常用量,均值,21,藥物的治療指數(shù),Therapeutic index，TI LD50（半數(shù)致死量） 5%致死量（LD5） ED50（半數(shù)有效量） 95%有效量（ED95）評價藥物安全性的重要指標(biāo)TI越大，藥物越安全,TI =,22,麻醉藥效的比較,Efficacy（效能）藥物產(chǎn)生最大效應(yīng)的能力（最大麻醉深度）EmaxPotency（效價強(qiáng)度）藥物達(dá)某一效應(yīng)所需的相對劑量或濃度（越小，效價強(qiáng)度越大）常用1/2Emax，或ED50比較,揮發(fā)性麻醉藥（乙醚等），足夠高的濃度可達(dá)到深度麻醉，甚至致死高效能全麻藥氧化亞氮，即使吸入濃度高達(dá)80%，或100%（臨床不允許），也不能產(chǎn)生深麻醉低效能全麻藥（死亡系缺氧而非深麻醉所致）嗎啡對銳痛有效，阿司匹林僅對鈍痛有效，加大劑量也不能緩解銳痛和內(nèi)臟絞痛嗎啡的鎮(zhèn)痛效能高，阿司匹林鎮(zhèn)痛效能低,23,麻醉藥效的比較,Efficacy（效能）藥物產(chǎn)生最大效應(yīng)的能力（最大麻醉深度）EmaxPotency（效價強(qiáng)度）藥物達(dá)某一效應(yīng)所需的相對劑量或濃度（越小，效價強(qiáng)度越大）常用1/2Emax，或ED50比較,MAC（minimum alveolar concentration）一個大氣壓下，使50%的患者或動物對傷害刺激不再產(chǎn)生體動反應(yīng)（逃避反射）時呼氣末潮氣（相當(dāng)于肺泡氣）內(nèi)麻醉藥濃度單位：vol%（容積百分比） 氧化亞氮105，地氟烷6，七氟烷1.85，恩氟烷1.68，異氟烷1.15，氟烷0.77,MAC可以相加,全麻藥的作用包括鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、催眠、遺忘、肌松、意識消失等諸方面， MAC主要反映藥物的制動作用，并不能代替其全部作用。,24,效能和效價強(qiáng)度的臨床意義,反映藥物的不同性質(zhì)用于評價同類藥物中不同品種的作用特點(diǎn)例如：乙醚、氟烷，均為高效能全麻藥但效價強(qiáng)度不同（MAC：1.92，0.77）哌替啶100mg，嗎啡10mg，芬太尼0.1mg等效劑量（鎮(zhèn)痛效果相當(dāng)）效價強(qiáng)度（1000倍，100倍）選擇藥物：效能：對機(jī)體生理功能干擾程度效價強(qiáng)度：確定用藥劑量,25,藥物作用的機(jī)制,作用機(jī)制分類1）特異性與藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)密切相關(guān)2）非特異性一般指藥物通過其理化性質(zhì)發(fā)揮作用與藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)無明顯關(guān)系一個藥物可以有多種作用機(jī)制之一或兩者兼有,基本骨架活性基團(tuán)側(cè)鏈長短立體構(gòu)型旋光性手型,26, 特異性作用機(jī)制,受體：G蛋白偶聯(lián)受體類型最豐富阿片類、兒茶酚胺類離子通道：藥物直接改變膜電位1）配體門控離子通道：增強(qiáng)或抑制神經(jīng)遞質(zhì)誘導(dǎo)得離子流如煙堿樣乙酰膽堿受體，GABA4受體大多數(shù)催眠藥或鎮(zhèn)靜藥2）電子門控離子通道：電壓感受器調(diào)節(jié)電興奮膜的離子通透性 而介導(dǎo)神經(jīng)信號如鈉通道。局部麻醉藥離子泵：如Na-K-ATP泵第二信使：放大藥物作用。如G蛋白酶： 如 膽堿酯酶抑制藥（新斯的明） 膽堿酯酶復(fù)活藥（解磷定）,27, 非特異性作用機(jī)制,通過藥物的理化性質(zhì)發(fā)揮作用 酸堿性、脂溶性、解離度、表面張力、滲透壓等 與其化學(xué)結(jié)構(gòu)無關(guān)機(jī)理：改變細(xì)胞外環(huán)境的pH螯合作用滲透壓作用通過脂溶性影響神經(jīng)細(xì)胞膜的功能消毒防腐,28,藥物作用的不良方面,藥物作用：具有二重性（dualism）治療作用：符合用藥目的，達(dá)到防治疾病效果不良反應(yīng)：不符合用藥目的，甚或不利于患者的反應(yīng)兩者均為藥物所固有的效應(yīng)一般情況下，可以預(yù)知，但不能避免丙泊酚：注射痛芬太尼：肌強(qiáng)直，嗆咳反應(yīng)司可林：顱內(nèi)壓、眼壓升高,29,藥物的不良反應(yīng),A型：與藥物固有作用相關(guān)Side effect（reaction）Toxic reactionResidual effectAfter effect 后遺效應(yīng)Secondary effectWithdrawal symptom停藥反應(yīng)Drug dependence藥物依賴性Drug resistance藥物耐受性,B型：與遺傳有關(guān)Idiosyncratic reaction特異質(zhì)反應(yīng)Allergy - 變態(tài)反應(yīng)Allergic response過敏反應(yīng)Anaphylactoid reaction類過敏反應(yīng),30, 副作用,治療劑量下出現(xiàn)的與藥物治療目的無關(guān)的作用多數(shù)可以自行恢復(fù)。藥物選擇性不高，作用廣泛所致。治療作用與副作用是可以變換的。 1）阿托品 緩解內(nèi)臟絞痛時， 抑制腺體分泌所致的口干； 麻醉前給藥時，松弛平滑肌導(dǎo)致腹脹； 2）普魯卡因 局麻時，誤入血或吸收過快； 靜脈滴注時，全麻作用,31, 毒性反應(yīng),原因： 1）藥物劑量過大（急性） 2）用藥時間過長所致（慢性、長期毒性） 3）規(guī)定劑量內(nèi)，機(jī)體對藥