惡性高熱新進展

惡性高熱研究進展,郴州市第一人民醫(yī)院麻醉科 陸文龍,惡性高熱（）是一種罕見的、常染色體連鎖的遺傳性肌肉系統(tǒng)疾病，由臨床常用的鹵素類吸入麻醉劑和去極化肌松劑（琥珀酰膽堿）所誘發(fā)，接受全身麻醉的患者中發(fā)病率為。男女發(fā)病率比值為.。本文就 的發(fā)病機制、診斷和治療新進展進行綜述。,利尿、堿化尿液血透,發(fā)病機制,病理、生理機制目前公認，屬于肌肉系統(tǒng)的代謝性疾病，主要機制為在特異性藥物觸發(fā)下，骨骼肌細胞質(zhì)中濃度失控性升高，觸發(fā)肌纖維持續(xù)強直性收縮，并隨之出現(xiàn)產(chǎn)熱量大量增加、組織缺氧、酸中毒及肌肉細胞壞死、彌漫性血管內(nèi)凝血、心血管功能崩潰等表現(xiàn)。細胞質(zhì)中 主要來源于肌漿網(wǎng)，系由于離子通道缺陷導(dǎo)致大量 從肌漿網(wǎng)釋放所致。此外，鈣池操縱的細胞外 內(nèi)流也可能參與了 的發(fā)作。有研究證實，患者在疾病非發(fā)作期，其骨骼肌細胞質(zhì)中 水平也高于正常人，這可能暗示患者在正常情況下也可能存在較高的 跨膜背景流動。,發(fā)病機制,分子機制（）以蘭尼定受體（）最為重要。受體為 釋放通道，大體上分為、型，分別位于骨骼肌、心肌和腦組織中?；颊哂捎谑荏w功能缺陷，在敏感藥物觸發(fā)下通道持續(xù)開放，大量 從肌漿網(wǎng)中流出，遠遠超過肌漿網(wǎng)上 泵的回收能力，導(dǎo)致肌纖維持續(xù)強烈收縮（）與發(fā)作有關(guān)的大分子物質(zhì)是二氫吡啶類 通道（）。位于肌肉細胞橫管膜上，是一種電壓門控型通道，與在空間和功能上存在緊密聯(lián)系。在肌膜發(fā)生去極化時，跨膜電位迅速傳導(dǎo)至橫管膜，興奮并最終引起受體開放，從肌漿網(wǎng)流出。目前認為，的 是由和受體所介導(dǎo)的。（）肌肉型煙堿乙酰膽堿受體（）被認為可能與琥珀膽堿觸發(fā)的發(fā)作有關(guān)。為由個亞基組成的多聚體配體門控型陽離子通道蛋白，允許、 等多種陽離子通過。在已有的文獻報告中，單獨由琥珀膽堿誘發(fā)的 病例非常罕見，更多情況下，其可能通過興奮，降低 發(fā)作閾值而起作用。,發(fā)病機制,基因機制受體或離子通道功能異常主要受基因突變所控制。目前比較肯定的與 發(fā)作有關(guān)的基因主要包括和基因。（）基因：基因位于，由個堿基對編碼個外顯子?；蜃儺惙浅Ｆ毡?，自年首次發(fā)現(xiàn)基因突變與發(fā)作之間的關(guān)系以來，目前已有超過個突變位點獲得證實，其中約個與 發(fā)作有關(guān)。多數(shù)突變位點位于、區(qū)（即所謂惡性高熱中央軸空病熱點區(qū)域）。一項包含個病例的多中心研究表明，半數(shù)以上的 病例中檢測到了基因突變，其中以、和出現(xiàn)頻率相對較高。（）基因：基因位于，由個堿基對編碼個外顯子，決定的亞單位氨基酸序列。與發(fā)作有關(guān)的基因突變位點為，導(dǎo)致亞單位上第位氨基酸殘基由精氨酸改變?yōu)榻M氨酸。（）有研究發(fā)現(xiàn)敲除編碼小鼠內(nèi)質(zhì)網(wǎng)集鈣蛋白（隱鈣素）的基因，可以誘導(dǎo)出類似的癥狀。但是，目前尚無證據(jù)表明基因與人類發(fā)作有關(guān)。, 臨床表現(xiàn),典型的臨床表現(xiàn)為“一緊兩高”，即肌肉強直、體溫升高和呼吸末二氧化碳升高。肌肉緊張可表現(xiàn)為咬肌或全身肌肉緊張，可呈現(xiàn)典型的“鐵板樣”骨骼肌痙攣。體溫可在短時間內(nèi)快速上升至以上，可達H以上。循環(huán)系統(tǒng)早期可表現(xiàn)為心率增快、心律失常、血壓升高、發(fā)紺等，晚期可表現(xiàn)為循環(huán)崩潰和心搏驟停。輔助檢查可發(fā)現(xiàn)高血、酸中毒、肌紅蛋白、肌酸激酶、心肌酶譜等明顯改變，早期即可出現(xiàn)傾向。但是，患者在臨床表現(xiàn)上并無統(tǒng)一規(guī)律可循，在藥物誘發(fā)因素、典型癥狀和實驗室結(jié)果等方面均存在相當(dāng)大的變異。近期，美國協(xié)會和歐洲 協(xié)作組對登記在案的共計例病例的總結(jié)表明，超過半數(shù)的 病例由吸入麻醉藥和琥珀酰膽堿共同觸發(fā)。單純由吸入麻醉藥所誘發(fā)者占。而單純由琥珀酰膽堿誘發(fā)者僅有余例。在吸入麻醉藥中，接觸氟烷后發(fā)作最快，其后依次是七氟烷、異氟烷和地氟烷，復(fù)合使用琥珀酰膽堿可進一步縮短 發(fā)作時間。此外，僅有大約的患者出現(xiàn)了咬肌痙攣癥狀，而且這部分患者多數(shù)使用了琥珀酰膽堿。此外，雖然是一種常染色體連鎖的顯性遺傳病，但其發(fā)作情況似乎還受到其他多種條件影響。研究表明，大約有半數(shù)的 患者可以檢測到明確的基因突變，同時有報告顯示并非每一次接觸觸發(fā)藥物，均導(dǎo)致發(fā)作。,診斷,臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)除典型的臨床表現(xiàn)外，還可通過氟烷收縮實驗、咖啡因收縮實驗和基因檢測來對 進行診斷。目前，臨床上最常用的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)為北美和歐洲采用的高熱評分（）。它根據(jù)性質(zhì)將臨床表現(xiàn)分為七大類，分別計分，每一大類僅計一個最高分。總計分在分以上，臨床可基本確診為。分， 可能性很大。分可能性較大。,Clinical高熱評分（）,體溫升高體溫快速升高圍術(shù)期體溫高于 心律失常竇性心動過速室性心動過速或室顫其他動脈使用丹曲林后癥狀控制有家族史靜息時血清升高,肌強直全身肌肉強直咬肌痙攣肌肉破壞肌酸激酶大于（使用琥珀膽堿)肌酸激酶大于（吸入麻醉藥） 咖啡色尿尿肌紅蛋白大于血清肌紅蛋白大于血（除外腎衰） 呼吸性酸中毒（控制呼吸） （控制呼吸） （自主呼吸） （自主呼吸） 高碳酸血癥呼吸急促,咖啡因氟烷收縮試驗（）是目前公認診斷 的金標(biāo)準(zhǔn)，一般于局麻下取股外側(cè)肌或股四頭肌，暴露于系列濃度的咖啡因（、），或氟烷中，肌肉對咖啡因或氟烷的張力改變大于、為陽性，診斷為，兩者均為陰性診斷為,僅對兩者之一陽性分別診斷為（）或（）。,基因診斷世紀(jì)年代，基因診斷即開始應(yīng)用于的臨床研究，其優(yōu)勢在于避免了有創(chuàng)的手術(shù)操作和風(fēng)險，可提供術(shù)前預(yù)警信息，應(yīng)用少量血液或組織標(biāo)本就可完成檢測。但是，如前所述， 發(fā)病的關(guān)鍵基因存在眾多突變位點，且有的臨床相關(guān)性，傳統(tǒng)基于技術(shù)的低通量基因診斷，用于尋找已知突變位點尚有困難，更不用說發(fā)現(xiàn)新的突變位點了。近年來，隨著高通量、自動化基因測序技術(shù)的逐漸推廣，對進行全基因測序從技術(shù)上講已具有可行性，但其費用昂貴，且全基因測序用于臨床存在一些倫理難題，測序中發(fā)現(xiàn)的無關(guān)突變基因可能涉及隱私問題。此外，由于存在明顯的遺傳異質(zhì)性，即異?；驍y帶者在接觸觸發(fā)藥物后并非必定發(fā)作，出現(xiàn) 發(fā)作患者也并非必定能檢測出異常基因，因此，即便基因診斷有所發(fā)現(xiàn)，臨床上仍必須經(jīng)來予以確定。因此，基因診斷作為 診斷手段的臨床價值尚有待于進一步開發(fā)。,微創(chuàng)代謝試驗（）為降低試驗存在創(chuàng)傷以及術(shù)后感染、出血等風(fēng)險，等設(shè)計了。將特制半透膜微透析探頭置入股外側(cè)肌，經(jīng)林格氏液平衡灌流，向肌肉組織中注射氟烷大豆油溶液或咖啡因溶液，后，收集透析液測定其乳酸濃度，若乳酸濃度大于（氟烷）或（咖啡因），即為陽性。與比較，創(chuàng)傷明顯減輕，且微量氟烷和咖啡因局部注射也不構(gòu)成誘發(fā)發(fā)作的危險，但該試驗尚未經(jīng)過大規(guī)模、多中心臨床評估，目前尚不能替代 作為 的常規(guī)檢測手段。,治療,停止觸發(fā)藥物使用一旦疑診，應(yīng)當(dāng)立即停止琥珀酰膽堿和含氟吸入麻醉藥的使用，采用其他靜脈麻醉藥物維持麻醉狀態(tài)，并盡快結(jié)束手術(shù)操作。對吸入麻醉藥誘發(fā)的，有條件者應(yīng)更換全新麻醉機和呼吸回路，采用純氧以正常通氣量的倍過度通氣。但是，對于麻醉時間較長的患者，體內(nèi)已有大量的吸入麻醉藥蓄積，即使更換麻醉機和呼吸回路，也不能迅速使患者脫離接觸吸入麻醉藥，采用無重復(fù)吸入裝置可能更為恰當(dāng)。此外，有研究認為，在呼吸回路中接入活性炭吸附裝置，可以在 內(nèi)將吸入麻醉藥基本清除干凈。,丹曲林（）治療丹曲林是特異性受體拮抗劑，是目前公認的治療 發(fā)作的特效藥，它能夠關(guān)閉受體的異常開放，迅速減少肌漿網(wǎng)釋放，從而終止發(fā)作。推薦首次劑量用蒸餾水稀釋后靜脈注射，每分鐘可重復(fù)，直至臨床癥狀緩解，總量最高可達。但目前國內(nèi)藥監(jiān)部門并未批準(zhǔn)該藥臨床應(yīng)用，少數(shù)醫(yī)療中心通過特殊渠道獲得該藥，在臨床使用過程中，尚面臨法律和倫理風(fēng)險。,對癥處理對癥處理主要包括快速降溫、維持循環(huán)系統(tǒng)功能和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，應(yīng)當(dāng)持續(xù)監(jiān)測血氣分析、電解質(zhì)、磷酸肌酸激酶、肌紅蛋白、心肌酶譜的動態(tài)變化，以評估病情進展和轉(zhuǎn)歸。在獲得丹曲林困難的情況下，以物理降溫為基礎(chǔ)的綜合對癥支持措施極為重要，除常規(guī)體表降溫外，還應(yīng)當(dāng)立即實施胃管、肛管和尿管置入，并同時以生理鹽