癲癇、抗癲癇藥物與女性內(nèi)分泌R

,癲癇、抗癲癇藥物與女性內(nèi)分泌,女性癲癇患者需要系統(tǒng)的長程管理,兒童及青少年期,女性患者治療應(yīng)充分考慮到癲癇反復(fù)發(fā)作的特點(diǎn)以及長程AEDs治療可能對患者(包括子女）造成的影響。,認(rèn)知內(nèi)分泌和激素水平肥胖,育齡期及哺乳期,生育及避孕胎兒發(fā)育母乳喂養(yǎng),更年期及老年期,情緒問題合并用藥骨代謝,1. Blanca Vazquez, et al. Epilepsy & Behavior. 2007(10): 163169. 2.成人癲癇患者長程管理共識專家協(xié)作組. 關(guān)于成人癲癇患者長程管理的專家共識. 中華神經(jīng)科雜志. 2013;,46(7): 496-499.,治療目標(biāo)：控制癲癇并最小化藥物不良反應(yīng),女性癲癇患者的生殖內(nèi)分泌紊亂與癲癇發(fā)作本身有關(guān)，也可能與AED的治療相關(guān),內(nèi)容提要,癲癇與女性內(nèi)分泌的相互影響抗癲癇藥物對女性內(nèi)分泌的影響,4,癲癇發(fā)作及癇樣放電可能影響下丘腦-垂體-性腺軸，導(dǎo)致生殖內(nèi)分泌功能紊亂,生殖紊亂與癲癇,癲癇發(fā)作對性激素水平的影響，主要表現(xiàn),HH,在影響下丘腦和腎上腺皮質(zhì)激素方面，此作用是短暫的，而癲癇發(fā)作間歇期癲癇波的發(fā)放，可以通過下丘腦-垂體系統(tǒng)長時間的影響性激素的釋放，造成癲癇患者性激素水平的異常,生殖紊亂,PCOS,GnRH波動,激素波動異常,常見內(nèi)分泌障礙有：多囊卵巢綜合征,AEDs,(polycystic ovarysyndrome，PCOS),邊緣發(fā)作放電,GnRH網(wǎng)絡(luò)活動異常,神經(jīng)遞質(zhì)功能受損,HH：低促性腺激素性腺功能減退GnRH：促性腺激素釋放激素AEDs：抗癲癇藥物,癲癇,傳出神經(jīng)受損,5,Fawley J A, et al. Epilepsy & Behavior, 2006, 8(3): 477-482,顳葉癲癇更易引起女性患者的生殖內(nèi)分泌紊亂,顳葉癲癇更易引起女性患者的生殖內(nèi)分泌紊亂，這是因?yàn)轱D葉邊緣系統(tǒng)，特別是癲癇的主要病灶部位杏仁核，與下丘腦解剖聯(lián)系密切,下丘腦性停經(jīng)發(fā)病率,月經(jīng)紊亂發(fā)病率,PCOS發(fā)病率,111,4.0%2.0%0.0%,60.0%,2211,5%0%5%0%,1,0-25%,12.0%,48.0%,50.0%40.0%30.0%20.0%,86420,.0%.0%.0%.0%.0%,30.7%,4,-6%,50,%,1.5%,10.0%0.0%,正常人群,女性顳葉癲癇患者,正常人群,女性顳葉癲癇患者,正常人群,女性顳葉癲癇患者,Burnham W M I. Epilepsia, 2003, 44(12): 1494-1499.,6,未經(jīng)治療的癲癇患者同樣出現(xiàn)生殖內(nèi)分泌功能紊亂，甚至更大,26%患者被診斷為PCOS，遠(yuǎn)高于正常人群（4.0-6.7%）。卵巢功能紊亂，特別是多囊卵巢在未治療癲癇患者高發(fā)。,1.,Bilo L, et al. Characterization of reproductive endocrine disorders in women with epilepsy. J Clin Endocrinol Metab. 2001 Jul;86(7):2950-6.,7,女性內(nèi)分泌系統(tǒng)對癲癇的影響,卵巢是女性生殖內(nèi)分泌腺，主要分泌雌激素和孕激素，對女性生殖系統(tǒng)的發(fā)育、成熟及周期性變化有重要影響。,雌孕激素兩者均屬于脂溶性類固醇激素，分子量小，可以通過血腦屏障，進(jìn)人腦組織后對其結(jié)構(gòu)和功能產(chǎn)生影響，可影響神經(jīng)元的活動、功能、興奮性及癲癇發(fā)作。,Burnham W M I. Epilepsia, 2003, 44(12): 1494-1499.,8,雌激素主要通過基因效應(yīng)和膜效應(yīng)影響癲癇發(fā)作,基因效應(yīng),膜效應(yīng),雌激素活性增強(qiáng),影響谷氨酸脫羧酶基因表達(dá),占據(jù)GABA A受體上的識別位點(diǎn),降低1-氨基丁酸(GABA)A受體亞基及GABA的合成速率和數(shù)量,降低GABA A受體介導(dǎo)的抑制性功能,癲癇樣放電發(fā)作增加,抑制GABA的合成,雌激素還可作用于NMDA受體介導(dǎo)的海馬神經(jīng)元的興奮性，使神經(jīng)元興奮性增加,Burnham W M I. Epilepsia, 2003, 44(12): 1494-1499.,9,孕激素具有抗癇作用,孕激素具有抗癇作用，孕酮有減少女性癲癇發(fā)作頻率的作用，孕激素和它的代謝產(chǎn)物別孕烯醇酮對癲癇發(fā)作有抑制作用,基因效應(yīng),膜效應(yīng),孕激素占據(jù)GABA A受體上的識別位點(diǎn),增強(qiáng)GABA合成,升高GABAA受體亞基的數(shù)目,增加GABA A受體C1介導(dǎo),減少雌激素受體數(shù)目,降低GABA受體介導(dǎo)的抑制性功能,升高GABA,減少癲癇發(fā)作,Rogawski M AAnnals of neurology, 2003, 53(3): 288-291.,10,月經(jīng)期癲癇,月經(jīng)期癲癇是指在月經(jīng)周期某一時期癇性發(fā)作頻率增加或程度惡化，通常發(fā)作頻率增加倍或以上,2,約有3160的女性癲癇患者受月經(jīng)期癲癇的影響,月經(jīng)期癲癇分為3 種類型：,圍月經(jīng)期型（C1）：癲癇發(fā)作在月經(jīng)期前后35d加重，與月經(jīng)前孕激素及代謝產(chǎn),物水平下降有關(guān)，是最常見的類型,排卵期型（C2）：發(fā)生于排卵期前后23d，與排卵期雌激素高峰有關(guān),黃體功能不足型（C3）：與黃體期孕激素分泌低下有關(guān)，發(fā)生于月經(jīng)周期的后半,期，多出現(xiàn)在無排卵性月經(jīng)周期中,Reddy D S. Epilepsy Research, 2009, 85(1):130.,11,Herzog A G. Seizure the Journal of the British Epilepsy Association, 2008, 17(2):151-9.,雌孕激素的周期性變化影響月經(jīng)期癲癇的發(fā)作,Craiu D. Acta Endocrinol (Buc), 2014, 10(1): 102-117.,12,月經(jīng)期癲癇患者癲癇發(fā)作的易感性與血清/ P比值呈正相關(guān),月經(jīng)周期血清雌激素水平在卵泡期和黃體期有2個分泌高峰，孕激素水平在黃體期有1個高峰，因此E/P比值在月經(jīng)期前后和排卵期前后達(dá)峰，導(dǎo)致C1和C2,Herzog A G, et al. Neurology, 2008, 70(6):486-7.,13,內(nèi)容提要,癲癇與女性激素的相互影響,抗癲癇藥物對女性激素水平的影響,14,抗癲癇藥物可干擾下丘腦-垂體-性腺軸，影響激素水平,抗癲癇藥物能改變血漿性,激素濃度，這些藥物通過影響下丘腦垂體性腺軸、誘導(dǎo)肝酶及增加血漿性激素結(jié)合球蛋白的濃度等，使雄性激素和脫氫表雄酮的血漿濃度降低，從而造成內(nèi)分泌功能的紊亂,Lagan A S, et al. Archives of gynecology and obstetrics, 2015: 1-11.,15,肝酶抑制型AEDs可影響女性生殖內(nèi)分泌功能,VPA,下丘腦食欲,膜細(xì)胞(卵巢),肝臟,膽固醇,孕酮,體重增加,抑制 P450酶系統(tǒng),睪酮,(,雄激素合成),高胰島素血癥胰島素抵抗,SHBG,睪酮,抑制性激素代謝,高雄激素血癥多囊卵巢,1.,Verrotti A, et al. Antiepileptic drugs, sex hormones, and PCOS. Epilepsia. 2011; 52(2): 199-211,肝酶誘導(dǎo)型AEDs可影響女性生殖內(nèi)分泌功能,CBZ,誘導(dǎo)P450酶系統(tǒng),CBZ、PHT、PB等肝酶誘導(dǎo)型AEDs，,SHBG,可提高性激素結(jié)合球蛋白(SHBG)的合成，從而降低雌二醇、睪酮和其他性激素的生物活性。,E2、T生物活性,月經(jīng)紊亂,生育能力,Verrotti A, et al. Antiepileptic drugs, sex hormones, and PCOS. Epilepsia. 2011; 52(2): 199-211,抗癲癇藥物對肝酶P450系統(tǒng)的影響,1. Asconap JJ. The selection of antiepileptic drugs for the treatment of epilepsy in children and adults.Neurol Clin. 2010; 28(4):843-52.,18,丙戊酸鈉治療，月經(jīng)紊亂的發(fā)生率較高,一項(xiàng)研究對238例18-45歲的女性癲癇患者和51例健康女性進(jìn)行了超聲和內(nèi)分泌檢查。這些患者平均治療時間為9年，其中29例接受VPA治療。120例接受CBZ治療，12例接受VPA和CBZ治療，62例患者接受其它AEDs治療，還有15例未治療。研究目的是評估AED藥物治療對生殖內(nèi)分泌功能的影響。結(jié)果顯示，VPA較CBZ單藥治療的患者月經(jīng)紊亂的比例顯著增加(45%vs19%, p=0.004),N Engl J Med. 1993 Nov 4;329(19):1383-8.,20歲開始服用VPA的患者，發(fā)生PCO和/或高雄激素血癥的比例更高,上述研究對41例月經(jīng)周期紊亂的患者和57例月經(jīng)周期正常的患者進(jìn)行激素水平的檢測，其中31例接受VPA單藥治療，67例接受其他藥物治療。結(jié)果顯示在20歲前開始服用VPA的患者中80%都出現(xiàn)PCO或高雄激素血癥，顯著高于服用其他藥物的患者（p=0.002）, 在20歲后開始服用VPA的患者出現(xiàn)PCO或高雄激素血癥的比例為,5,6%，其他藥物為20%（p=0.004）,N Engl J Med. 1993 Nov 4;329(19):1383-8.,服用卡馬西平的女性癲癇患者睪酮濃度和游離雄激素指數(shù)較正常對照低,一項(xiàng)研究納入了35例癲癇女性患者，評估其接受卡馬西平（CBZ）和OXC（奧卡西平）治療對生殖內(nèi)分泌功能的影響，其中16例患者接受了CBZ單藥治療，19例患者接受OXC單藥治療，對照組為36例健康女性志愿者,卡馬西平可使血清睪酮水平和游離雄激素指數(shù)下降,5.04.54.03.53.02.52.01.51.00.50.0,4.4,CBZ對照組,P=0.006,P=0.02,2.5,2.2,1.7,T(nM),FAI,T 睪酮FAI 游離雄激素指數(shù)nM 納摩爾,Eeva L, et al. Epilepsia, 2006, 47(9):1441-1446.,21,停用卡馬西平的女性癲癇患者睪酮濃度和游離雄激素指數(shù)顯著增加,一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)雙盲研究，納入了160例患者，隨機(jī)分配至停用或不停用AEDs治療，其中有80例女性患者完成了為期12個月的研究。其中接受卡馬西平治療的患者為47例，停用卡馬西平的患者為37例,游離雄激素指數(shù),總睪酮濃度,43.53,1111,.8.6.4.21,3,.65,1,.53,P=0.001.2,P=0.002,干預(yù)前干預(yù)后,干預(yù)前干預(yù)后,1,.25,1,1,.18,210,.52,1.82,.96,1.99,1,0000,.8.6.4.20,.51,.50,不停用,停用,不停用,停用,Lossius M I, et al. Epilepsia, 2007, 48(10): 1875-1882.,22,奧卡西平可導(dǎo)致生殖內(nèi)分泌激素異常且PCO發(fā)生率增高,一項(xiàng)研究納入了35例癲癇女性患者，評估其接受卡馬西平（CBZ）和OXC（奧卡西平）治療對生殖內(nèi)分泌功能的影響，其中16例患者接受了CBZ單藥治療，19例患者接受OXC單藥治療，對照組為36例健康女性志愿者,OXC可導(dǎo)致血清睪酮水平、孕酮、游離雄激素指數(shù)下降,OXC治療，PCO的發(fā)生率較對照組高,OXC,45%40%35%30%25%20%15%10%,42%,P=0.017,OXC vs. controls, P0.05,54433221100,.0,P=0.0001,對照組,4.4,4.3,.5.0.5.0.5.0.5.0.5.0,25%,P=0.007,2.7,17%,2.2,1.8,1.7,5,%,0,OXC,CBZ,對照組,FAI,T（nM）,孕酮,PCO：多囊卵巢,T 睪酮,FAI 游離雄激素指數(shù)nM 納摩爾,Eeva L, et al. Epilepsia, 2006, 47(9):1441-1446.,動物研究顯示左乙拉西坦對雌激素分泌無影響,一項(xiàng)動物研究評估了左乙拉西坦和丙戊酸鈉對人卵巢細(xì)胞內(nèi)分泌功能的影響，觀察了在左乙拉西坦不同濃度（12,20,50,80g/ml）或丙戊酸鈉不同濃度（75,100,0,250,350g/ml）下基礎(chǔ)和FSH-刺激的雌激素分泌,研究結(jié)果顯示左乙拉西坦對雌激素分泌無影響，而丙戊酸鈉顯著降低基礎(chǔ)和FSH刺激的雌激素分泌,*,P 0.05,*P 0.01,Taubll E, et al. Epilepsia, 2009, 50(8): 1868-1874.,24,左乙拉西坦較丙戊酸鈉促進(jìn)卵巢細(xì)胞凋亡的程度更顯著,上述動物研究評估了左乙拉西坦和丙戊酸鈉對人卵巢細(xì)胞內(nèi)分泌功能的影響，觀察了在基礎(chǔ)和FSH刺激下左乙拉西坦和丙戊酸對細(xì)胞凋亡的作用，研究結(jié)果顯示左乙拉西坦較丙戊酸鈉明顯增加半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶的活性，該酶是誘導(dǎo)卵巢細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵酶。該結(jié)果的臨床意義尚不明確，需要更多的臨床研究證實(shí)。,*,P0.05，VPA組和LEV組比較,Taubll E, et al. Epilepsia, 2009, 50(8): 1868-1874.,25,另一些動物研究顯示左乙拉西坦可影響睪酮和雌激素的分泌,一項(xiàng)動物研究評估了左乙拉西坦和丙戊酸鈉對青春期前豬卵巢濾泡細(xì)胞的基礎(chǔ)和促性腺激素刺激下的激素釋放情況，研究結(jié)果顯示，左乙拉西坦可增加基礎(chǔ)豬卵巢濾泡細(xì)胞睪酮的釋放， 高劑量下可降低雌激素分泌,*,P 0.05; *P 0.01.,*,P 0.05; *P 0.01.,Erik T, et al. Epilepsia, 2006, 47(9):15801583.,26,AEDS對P450酶系統(tǒng)無明顯影響的常用藥物,藥物,作用,抑制誘導(dǎo),非氨酯(FBM),加巴噴丁(GBP)拉莫三嗪(LTG)左乙拉西坦(LEV),-,弱抑制弱誘導(dǎo),奧卡西平(OXC)托吡酯(TPM),弱抑制弱誘導(dǎo),-,：對P450酶無影響/無明顯影響,27,Shorvon, E Perucca, J Engel. The Treatment of EpilepsyM. Black Publishing Ltd. 2009: 405,目前尚無關(guān)于拉莫三嗪對生殖內(nèi)分泌影響研究的報道,新型AEDS對內(nèi)分泌影響的隨機(jī)對照研究比較缺乏，從目前的研究看來，均沒有證據(jù)證實(shí)拉莫三嗪對患者的內(nèi)分泌功能有影響,Svalheim S, et al. Seizure Euro