臨床流行病學(xué)

臨床流行病學(xué)(治療),戴為信,一、什么是治療,對(duì)疾病給予一定的干預(yù)措施，來改善疾病引起后果的藥物、手術(shù)、理療、營養(yǎng)、康復(fù)、談話。廣義角度, 從人群控制危險(xiǎn)因素, 減緩疾病發(fā)生或減少疾病發(fā)展。,在不同階段干預(yù)疾病的發(fā)展過程 一級(jí) 二級(jí) 三級(jí) 危險(xiǎn)因素 發(fā)病 并發(fā)癥后果,二、治療的設(shè)想,生物學(xué)對(duì)發(fā)病機(jī)制的研究：抗生素、激素（如甲低、性腺功能低減的替代治療）臨床醫(yī)生的觀察：帕金森氏患者給予預(yù)防流感藥物金剛烷胺，而顯出神經(jīng)癥狀改善。群體流行病學(xué)的研究：如高纖維飲食減少直腸癌的發(fā)病率。,三、設(shè)想的檢驗(yàn),療效明顯 青霉素治療肺炎 手術(shù)治療蘭尾炎 顯而易見 甲狀腺片治療甲低 無需檢驗(yàn)療效不好確定，需進(jìn)行臨床研究、驗(yàn) 證,四、治療的特點(diǎn),以人為研究對(duì)象：人有社會(huì)屬性，受遺傳、社會(huì)、食物、精神、心理等因素影響，影響因素難以控制。治療是人為的干預(yù)：臨床試驗(yàn)應(yīng)安全、符合倫理。必須設(shè)立對(duì)照：排除干預(yù)以外的因素，如疾病的自然轉(zhuǎn)歸，安慰劑效應(yīng)，一些隱性的影響因素。 前瞻性研究：設(shè)計(jì)要嚴(yán)密、合理、可行。,五、治療研究的內(nèi)容,治療是否有效：動(dòng)物與人體不同，動(dòng)物有效，人體可能無效；人體有效，需排除機(jī)遇和混雜因素。幾種治療比較：療效比較，成本/效益比較，可行性比較。副作用評(píng)價(jià)：驗(yàn)證病因：治療有效有利于病因的成立。,六、為什么要設(shè)對(duì)照,疾病的治愈是綜合因素的效果疾病的自然轉(zhuǎn)歸霍桑效應(yīng)Hawthorne Effect,七、對(duì)照試驗(yàn),隨機(jī)對(duì)照序貫試驗(yàn)自身前后對(duì)照交叉對(duì)照非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)有效藥對(duì)照安慰劑對(duì)照空白對(duì)照劑量反應(yīng)對(duì)照歷史性對(duì)照,1、隨機(jī)對(duì)照,隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)是治療研究首選的金方案，往往以中小樣本量為多見。 隨機(jī)分治療組和對(duì)照組，盡量使兩組在影響疾病的諸多因素是機(jī)會(huì)均等的（包括年齡、性別、體重、身高、疾病嚴(yán)重程度、危險(xiǎn)因子等），除了干擾因素外。,研究人群 選擇 合格對(duì)象 隨機(jī)分組 研究組 對(duì)照組 (藥物組) (安慰劑) 有效 無效 有效 無效,優(yōu)點(diǎn)：科學(xué)性強(qiáng)，偏差小。缺點(diǎn)：對(duì)照組有安慰劑，存在醫(yī) 學(xué)倫理問題。 研究組和對(duì)照組之和使對(duì) 象加倍，量大，費(fèi)時(shí)費(fèi)錢,2、序貫試驗(yàn),病人按隨機(jī)化進(jìn)入試驗(yàn)組和對(duì)照組，每做一個(gè)病人，及時(shí)進(jìn)行分析，一旦得出結(jié)果即可停止試驗(yàn)。優(yōu)點(diǎn)：病人數(shù)減少，節(jié)約成本。缺點(diǎn)：科學(xué)性不強(qiáng)，容易受隨機(jī)偏差影響 僅適合病程短的疾病。,3、自身前后對(duì)照,病人不分組，只分試驗(yàn)前和試驗(yàn)后，試驗(yàn)前用安慰劑，試驗(yàn)后用藥物，中間需藥物洗脫期，安慰劑和藥物順序可以隨機(jī)。優(yōu)點(diǎn)：病人數(shù)少，適合病例來源困難的疾病， 消除個(gè)體間差異，病人和醫(yī)生易接收缺點(diǎn)：要求前后藥物互相不影響 要求病情相對(duì)穩(wěn)定，適合慢性疾病 要求藥物對(duì)疾病的作用短期內(nèi)有效,4、交叉對(duì)照,病人隨機(jī)分組，治療組，治療組 平行對(duì)照治療組： A治療組： B可以消除藥物之間的影響。 交叉對(duì)照 兩組治療組 AB 治療組 BA 多組 治療組I ABCD 治療組 BCDA 治療組 CDAB 治療組 DABC,平行對(duì)照的適用條件 1、一個(gè)療程能有效的疾病 2、療程長 3、多種藥物治療比較 4、病例來源不困難 交叉對(duì)照的適用條件1、短效2、前后藥物互相不影響3、無順序影響4、病情相對(duì)穩(wěn)定5、病例來源困難,交叉對(duì)照優(yōu)缺點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)：1、消除個(gè)體差異2、樣本量少缺點(diǎn)：1、病人不能退出，退出者需與副 作用、無效有關(guān)2、前后藥物之間可能有影響3、可能存在系統(tǒng)誤差，疾病本身 的轉(zhuǎn)歸影響。 交叉研究不適于可自愈的疾病，不 適于治療效果慢的疾病。,5、非隨機(jī)的對(duì)照試驗(yàn),分治療組和對(duì)照組，同期觀察，非隨機(jī)分配，以一個(gè)單位或一個(gè)地區(qū)分在一組。優(yōu)點(diǎn)：依從性好，便以管理和觀察。缺點(diǎn)：容易出現(xiàn)分配偏差，不宜做到齊同對(duì)比。,6、有效藥對(duì)照7、安慰劑對(duì)照8、空白對(duì)照9、劑量反應(yīng)對(duì)照,10、歷史性對(duì)照,用文獻(xiàn)資料或過去資料作對(duì)照，與現(xiàn)在的結(jié)果進(jìn)行比較。優(yōu)點(diǎn)：經(jīng)濟(jì)(省錢省時(shí)間)，適合病例稀少的疾病。缺點(diǎn)：非隨機(jī)化(時(shí)間不同，條件不同)，可比性差。,八、臨床研究的順序,實(shí)踐性科學(xué)性先進(jìn)性和可行性治療目標(biāo)是改善機(jī)體的機(jī)能,2、選擇研究對(duì)象,1)確定研究人群人群的確立根據(jù)研究的目的，根據(jù)研究者的財(cái)力、人力、客觀條件等因素，包括年齡，性別，地區(qū)，門診病房。2)明確納入標(biāo)準(zhǔn)：必須符合統(tǒng)一、公認(rèn)的金標(biāo)準(zhǔn)，不能自定標(biāo)準(zhǔn)。標(biāo)準(zhǔn)盡量有客觀的量化指標(biāo)。選入對(duì)象要有代表性。,3)明確排除標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，使對(duì)象不要太復(fù)雜，盡量減少干擾因素盡量使研究對(duì)象簡單化，排除干擾因素，如研究抗結(jié)核藥對(duì)結(jié)核的治療效果時(shí)，盡量排除勞慢支、矽肺等疾病。注意對(duì)象的依從性，和對(duì)治療的不適應(yīng)癥，如胃腸出血史病人不適宜用抗炎藥，研究藥物對(duì)冠心病治療效果需排除心肌梗死、心衰。,3、分組(隨機(jī)、對(duì)照),對(duì)照可以安慰劑對(duì)照、藥物對(duì)照和空白對(duì)照。隨機(jī)：隨機(jī)不是隨便，隨機(jī)是為了使治療和對(duì)照的各方面條件相同。為了減少系統(tǒng)誤差，要求有一定的數(shù)量隨機(jī)方法,簡單隨機(jī)：將病例編號(hào)，然后按隨機(jī)數(shù)字 表和扔硬幣或擲篩子或計(jì)算機(jī)隨機(jī)表。 分區(qū)隨機(jī)：總樣本數(shù)分成若干區(qū)段，每個(gè) 區(qū)段按簡單隨機(jī)分組。分層隨機(jī)：如某因素對(duì)療效有影響時(shí)，先 將影響因素分層，在分層內(nèi)簡單隨機(jī)， 目的是使影響因素盡可能均勻分配在兩 組，適于病人數(shù)目少的研究。,輕A 40歲 重 D 輕 E 40歲 重H,選擇與治療有關(guān)的因素。遵守最小化原則，分層不能過多過細(xì)，否則每層人數(shù)太少，增加隨機(jī)誤差。在大樣本時(shí)完全隨機(jī)化時(shí), 不必分層,分層原則,碘缺乏病要了解全國食鹽加碘的普及率，開始采取每個(gè)省滿100萬人口取樣，這樣必然漏掉那些窮困、邊緣地區(qū)，不能反映真實(shí)情況。以后改為按地區(qū)抽樣，滿10萬人取樣，減少抽樣偏差。,4、常見的偏差及處理方法,選擇偏差 人為干預(yù)導(dǎo)致同向偏差。 如病人選擇口服維生素可能是那些愛運(yùn)動(dòng)的人群。回憶偏差，如患白血病的病人容易比非白血病人更多地回憶照射史。詢問偏差包括醫(yī)生問白血病人照射史往往比非白血病人為多。 處理：用隨機(jī)抽樣、分組和分層法。,測量偏差 人為或儀器系統(tǒng)誤差造成。 處理：盲法測量，質(zhì)量控制。干擾和污染 治療組接受其它治療稱干擾，對(duì) 照組接受其他治療稱污染。 處理：用對(duì)照組的方法?；羯Ｐ?yīng) 處理：用對(duì)照組和盲法。,5、治療或干預(yù)(盲法、依從和合作),1)盲法的種類 單盲 病人 (醫(yī)生有傾向性) 雙盲 病人 醫(yī)生 三盲 病人 醫(yī)生 分析人員 雙盲雙模擬(Double blind double-dummy trail) 1、A藥 3、安慰劑 (A) A組 1+4 2、B藥 4、安慰劑 (B) B組 2+3,2)什么情況下應(yīng)用安慰劑,藥物作用微弱時(shí)作為陰性對(duì)照，應(yīng)用安慰劑(臨床研究)輕度精神憂郁的治療診斷明確不需藥物治療的病人堅(jiān)決要求用藥慢性疼痛病人的間斷用藥,3) 安慰劑注意問題,急性、器質(zhì)性、危重病人不能用對(duì)受試者進(jìn)行醫(yī)療監(jiān)督，規(guī)定終止標(biāo)準(zhǔn) 安慰劑效應(yīng)：無藥理活性，但有藥理藥性 正效應(yīng)：鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛等 35% 付效應(yīng)：不良反應(yīng),4)依從性,病人同意參加試驗(yàn)，按照試驗(yàn)要求與規(guī)定服藥和接受檢查，需要大于80%。常見的依從性問題：忘服或漏服對(duì)服法不清楚癥狀好轉(zhuǎn)，自動(dòng)停服不信任，自動(dòng)添加其它治療,6、隨訪(退出、失訪),分析并說明撤出原因藥物不良反應(yīng)依從性差藥物無效撤銷 與觀察藥無關(guān)可撤銷 與醫(yī)療無關(guān) 可撤銷 不知道者 不能撤銷要求失訪率1020%失訪的處理：對(duì)無法確定者，試驗(yàn)組按無效，對(duì)照組按有效計(jì)算,7、觀察的結(jié)局(定義、標(biāo)準(zhǔn)的測量),測量的指標(biāo)應(yīng)敏感、特異、清楚、明了。 硬指標(biāo)、治愈、殘疾、死亡。 療效：可測量性，標(biāo)準(zhǔn)化，質(zhì)量控制觀察指標(biāo)選擇： 關(guān)聯(lián)性：能正確反映治療效果 客觀性：能測量，能量化，盡量定量或半定量測量方法選擇： 敏感性和特異性 重復(fù)性 實(shí)用性和可行性測定指標(biāo)的質(zhì)控：辦學(xué)習(xí)班，統(tǒng)一方法，抽查,8、樣本量計(jì)算,計(jì)算樣本大小的要素1)已知組的有效率2)對(duì)照組的有效率差 假陽性 0.05 0.013)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義水平 假陰性 0.20 0.104) 把握度(power) 1-真陰性 0.8 0.9,N= (100 -) + (100 -)f(, ) (-) 2-樣本大小-第一組治療有效率70%-第二組治療有效率90% -假陽性 0.05 - 假陰性0.10,查表7-1 f(0.05, 0.1)= 10.5 N= 70 (100 -70) + 90 (100 -90) 10.5 (90-70) 2 79 每組至少需要觀察79例病例 病例間差異大, 需要樣本大. 兩組間差異大, 需要樣本小. 錯(cuò)誤(假陽性)和錯(cuò)誤(假陰性)要求小, 需要樣本 大。 習(xí)慣將 0.05 0.10 0.10.2,9、統(tǒng)計(jì)分析,計(jì)數(shù)資料 卡方檢驗(yàn) 等級(jí)資料 非參數(shù)檢驗(yàn)計(jì)量資料 t-Test或方差分析(多組)多因素分析(年齡、性別、病情、并發(fā)癥等),10、倫理道德,給藥不能給已知不好的藥。 安慰劑的應(yīng)用原則。 病人知情同意書。,11、結(jié)論,1)選題是否恰當(dāng)現(xiàn)實(shí)性，科學(xué)性，創(chuàng)新性題目內(nèi)容是否符合結(jié)果2)對(duì)象是否合適是否有代表性是否符合診斷標(biāo)準(zhǔn),要求研究樣本具有代表性，能反映全部人群，1、了解病人來源的背景，不同級(jí)別的醫(yī)院，病人 的輕重和復(fù)雜程度不同2、是否包括了所有重要的人口統(tǒng)計(jì)分組(年齡、性 別、種族)，是否包括了所有的亞組3、樣本是否包括了輕、中、重的病人，是否包括 了每一個(gè)類型的病人4、是否包括病人各個(gè)時(shí)期的材料，如一篇92例肺 栓塞，研究者只收集死亡前24小時(shí)的發(fā)現(xiàn)，遺 漏了次前的重要線索如甲亢合并周期性麻痹， 只將住院病人收入樣本，出現(xiàn)病情偏重的偏,3)隨機(jī)、對(duì)照、雙盲，去除干擾因素隨機(jī)分組，機(jī)會(huì)均等有無對(duì)