抗生素的合理選用史美甫

抗生素的合理選用,浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院史美甫,1. 細(xì)菌性腦膜炎的抗生素選用,1.1 細(xì)菌性腦膜炎的致病菌 最常見的是肺炎球菌、柰瑟氏腦膜炎球菌以及在兒童中較多見的B型流感嗜血桿菌。革蘭陰性腸桿菌也可引起腦膜炎，特別是在新生兒、60歲以上老人及經(jīng)神經(jīng)外科手術(shù)的病人和免疫功能低下的病人。,注意：細(xì)菌性腦膜炎病情重，來勢猛，因此在實(shí)驗(yàn)室檢查未完成前，就應(yīng)立即給予抗生素治療。,1.2 腦膜炎治療的常用給藥方案 治療腦膜炎應(yīng)根據(jù)培養(yǎng)結(jié)果選用合適的抗生素。但大多數(shù)傳染病學(xué)專家傾向于使用頭孢噻肟和頭孢三嗪。這是因?yàn)檫@二藥是第三代頭孢菌素類中對革蘭陽性菌作用較強(qiáng)的品種，而它們對革蘭陰性菌均有很強(qiáng)殺滅力之故。它們對成人或3個(gè)月以上兒童都適用。,1.3 對青霉素耐藥的肺炎球菌腦膜炎 (1)頭孢噻肟或頭孢三嗪 (2)或用萬古霉素士利福平作為起始治療。 萬古霉素的化學(xué)結(jié)構(gòu)較特殊，與其他抗生素?zé)o交叉耐藥性，對青霉素耐藥的G+菌常對本品敏感。但本品不易透過正常人血腦屏障，僅在腦膜炎時(shí)有可能在CSF中達(dá)到有效治療濃度。利福平在CSF中濃度較高，且對肺炎球菌、腦膜炎球菌、流感嗜血桿菌、金黃色葡萄球菌等均有一定殺菌作用。因此二者聯(lián)用有較好協(xié)同作用。,1.4 李司忒氏菌腦膜炎 由單核細(xì)胞增多的李司忒氏菌引起的腦膜炎可用氨芐青霉素加或不加慶大霉素治療。 對于免疫功能低下而遭受李司忒氏菌感染的腦膜炎危重病人常用氨芐青霉素加頭孢三嗪作為起始治療。,1.5 綠膿桿菌感染的藥物治療1.5.1 抗綠膿桿菌藥物：(1)多肽類：如多粘菌素、粘菌素，因有顯著N毒性、腎耳毒性，不作全身應(yīng)用，僅以霧化吸入治療囊性纖維化患者合并支氣管綠膿桿菌感染、燒傷創(chuàng)面感染及眼、皮膚感染；(2)青霉素類：有替卡西林、哌啦西林、阿洛西林、美洛西林等；(3)頭孢菌素類：頭孢他定、頭孢哌酮；(4)碳青霉烯類：泰能；(5)單環(huán)-內(nèi)酰胺類：氨曲南；(6)氨基苷類：妥布、慶大、阿米卡星、奈替米星；(7)氟喹諾酮類：環(huán)丙沙星、氧氟沙星等。,青霉素類抗生素分類,1. 天然青霉素：如青霉素G，主要對G+菌具強(qiáng)大殺菌力。但窄譜，不耐酸，不耐酶。2. 口服青霉素：如青霉素V鉀，耐酸可口服。3. 耐酶青霉素：如雙氯青霉素。對產(chǎn)酶金葡菌有強(qiáng)大殺菌力。4. 廣譜青霉素：如氨芐青霉素。5. 抗綠膿桿菌青霉素：如替卡西林、哌拉西林、阿洛西林、美洛西林等。6. 耐G菌內(nèi)酰胺酶青霉素：如替莫西林（Temocillin）對產(chǎn)生內(nèi)酰胺酶的G菌包括耐第三代頭孢菌素的大腸桿菌有殺菌作用；福米達(dá)西林（Formidacillin）對腸桿菌科細(xì)菌具高度活性，對綠膿桿菌殺菌力優(yōu)于哌拉西林，氨曲南及頭孢他定。,頭孢菌素類抗生素的抗菌特點(diǎn),1、第一代頭孢：如頭孢氨芐、頭孢唑啉、頭孢拉定。廣譜。主要對G+菌有殺菌力；對G菌效不及第二、三代頭孢，耐酶性能較差。2、第二代頭孢：頭孢孟多、頭孢呋辛。廣譜。對G菌效較強(qiáng)，但對G+菌效不及第一代，對綠膿桿菌效較差。耐酶性能優(yōu)于第一代。腎毒性比第一代低。3、第三代頭孢：如頭孢噻肟、頭孢三嗪，對G+、G菌都有強(qiáng)大殺菌力。是第三代頭孢中抗G菌最強(qiáng)者，但對綠膿桿菌不及頭孢他定和頭孢哌酮；頭孢他定是目前第三代頭孢中抗綠膿桿菌最強(qiáng)者，但對G+菌效較差；頭孢哌酮對綠膿桿菌作用強(qiáng)，但對某些G腸桿菌活性比其他三代頭孢差。,抗G+,抗G,一代,二代,三代,四代,強(qiáng),弱,弱,強(qiáng),強(qiáng),強(qiáng),第四代頭孢菌素（頭孢匹羅 Cefpirome, 頭孢吡肟 Cefepime, 頭孢唑蘭 Cefozoron） 特點(diǎn)：(1)對G+、G菌和厭氧菌顯示廣譜抗菌活性，與第三代相比，抗G+菌活性增強(qiáng)，特別對鏈球菌、肺炎球菌及糞鏈球菌?？咕G膿桿菌作用可與頭孢他定匹敵。 (2)血藥濃度高，透過血腦屏障能力強(qiáng)。 (3)提高了對超廣譜-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）穩(wěn)定性，特別對產(chǎn)生染色體介導(dǎo)C類酶的細(xì)菌也有較好活性。,頭孢菌素類抗生素皮試,(1)詳盡詢問藥物過敏史。(2)凡青霉素或其它藥皮試陽性或高敏體質(zhì)者，擬用頭孢前，均須皮試。(3)凡青霉素過敏性癥狀明顯者，不可作頭孢皮試。(4)頭孢皮試須用擬投藥進(jìn)行。(5)皮試液濃度30g/0.1ml。(6)新鮮配制，410 24h有效。,1.5.2 “殺菌率”概念：是指臨床上藥物可達(dá)到的最高血清/組織濃度除以該藥的MIC90的比值即Cmax/MIC90?！皻⒕省备拍畹膬?yōu)點(diǎn)在于它把藥物血濃度與抗菌作用（MIC90）結(jié)合成單一因素，因此它可比較不同抗生素在不同組織中的作用大小?！皻⒕省?被認(rèn)為是理想的，預(yù)示著該抗生素能消除臨床上的致病菌。泰能、頭孢他定和環(huán)丙沙星對綠膿桿菌的殺菌率都在15以上，說明它們抗綠膿桿菌作用很強(qiáng)，而羧芐西林和奈替米星殺菌率分別是0.70.36和1.6，達(dá)不到效果。,1.5.3 假單胞菌腦膜炎的藥物治療：推薦使用頭孢他定加一種氨基甙類抗生素（如妥布霉素、慶大霉素或阿米卡星）。第三代頭孢菌素包括頭孢噻肟、頭孢唑肟、頭孢三嗪、頭孢他定、頭孢哌酮等。它們各有各的特點(diǎn)。前三種頭孢兼對G+和G菌有很強(qiáng)抗菌作用，但對綠膿桿菌活性比頭孢他定和頭孢哌酮差很多。頭孢他定是本類中抗綠膿桿菌活性最強(qiáng)者，但本品對G+球菌的活性較差。頭孢哌酮對綠膿桿菌有較強(qiáng)活性，但對某些G腸桿菌的活性比頭孢噻肟、頭孢唑肟或頭孢三嗪差。,1.6 青霉素過敏者細(xì)菌性腦膜炎的藥物治療 青霉素過敏的腦膜炎患者如頭孢不過敏可用頭孢噻肟或頭孢三嗪。如頭孢也過敏，可用氯霉素作起始治療。但如病原體屬G腸桿菌或耐藥性肺炎球菌，用氯霉素就沒有效果，此時(shí)可用萬古霉素加或不加利福平治療。對青霉素過敏的李司忒氏菌腦膜炎患者用SMZco治療可能有較好療效。,1.7 兒童和新生兒腦膜炎 兒童腦膜炎患者應(yīng)在抗生素治療同時(shí)，早期使用地塞米松，可減少聽覺損害和其他神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的發(fā)生率。 新生兒腦膜炎常由B型鏈球菌或其它型鏈球菌、G腸桿菌或單核細(xì)胞增多的李司忒氏菌引起。對小于3個(gè)月小兒，根據(jù)培養(yǎng)結(jié)果和敏感性試驗(yàn)，許多醫(yī)學(xué)專家主張用氨芐青霉素加頭孢噻肟加或不加慶大霉素來治療。,2. 膿毒病綜合征的藥物治療,膿毒病綜合征的抗生素選擇根據(jù) (1)可能的感染來源 (2)適當(dāng)臨床樣本的格蘭染色涂片 (3)病人的免疫狀態(tài) (4)醫(yī)院內(nèi)細(xì)菌耐藥性類型 (5)社區(qū)內(nèi)細(xì)菌耐藥性類型,2.1 格蘭陰性菌膿毒病綜合征的藥物治療 一般選用第三代頭孢菌素以及亞胺硫霉素或氨曲南來治療。亞胺硫霉素又名亞胺培南或伊米配能，屬碳青霉烯類抗生素。特點(diǎn)是：(1)抗菌譜廣：G+和G菌，需氧菌和厭氧菌都敏感；(2)殺菌力強(qiáng)，在8g/ml可抑制98%以上主要病原菌；(3)對綠膿桿菌有較強(qiáng)活性；(4)耐酶性能好，對-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定，但對MRSA和凝固酶陰性葡萄球菌等常耐藥；(5)本品常與西司他丁合用，后者可抑制使本品失活的腎肽酶；(6)本品可用于粒細(xì)胞減少者，但NS感染者不用。,氨曲南：是一種單環(huán)-內(nèi)酰胺類抗生素。它的特點(diǎn)：(1)對G菌有強(qiáng)大殺菌力；(2)對綠膿桿菌殺菌力與慶大霉素和哌拉西林接近，但低于頭孢他定；(3)對大部分質(zhì)粒介導(dǎo)或染色體介導(dǎo)的-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定，許多對其它抗生素耐藥的細(xì)菌對本品仍敏感；(4)本品肝腎毒性較小。 因此本品治療許多G菌和綠膿桿菌感染有很好療效。用于腹腔或盆腔感染時(shí)宜與甲硝唑或克林霉素合用；用于病原體未明嚴(yán)重感染或粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱或膿毒癥患者宜與抗G+菌藥合用。,帕尼培南/苯甲酰氨基丙酸（Panipenen/ Betamipron）：按1:1復(fù)合制劑商品名克倍寧(Carbenin)，抗菌譜極廣，抗菌活性強(qiáng)，對G菌，G+菌，需氧菌和厭氧菌均有良好抗菌活性。ADR輕微，對腸道菌群影響較小。 美洛培南（Meropenen）：不僅對某些細(xì)菌較亞胺培南稍強(qiáng)，而且對CNS及腎副作用大大減輕，可用于CNS感染。治療各種感染1543例，有效率86.2%，出現(xiàn)副作用1.8%。本品對腎肽酶穩(wěn)定，不需合用酶抑制劑。 比阿培南（Biapenen）：已完成期臨床。,2.2 有生命危險(xiǎn)的成人膿毒病 推薦用第三代頭孢（頭孢噻肟、頭孢唑肟或頭孢三嗪）或替卡西林/克拉維酸，或亞胺硫霉素，每種再加一種氨基甙類抗生素作起始治療。替卡西林又名羧噻吩青霉素。它對G+菌的作用低于青霉素G，但對G菌殺菌力比羧芐青霉素強(qiáng)數(shù)倍，對綠膿桿菌殺菌力較強(qiáng)，但綠膿桿菌易對本品耐藥。與克拉維酸合用后，后者可保護(hù)替卡西林不被-內(nèi)酰胺酶破壞并增加替卡西林殺菌力和抗菌譜。主要用于G菌包括厭氧菌所致的嚴(yán)重感染。,2.3 疑為耐甲氧苯青霉素的葡萄菌感染 推薦用萬古霉素加或不加慶大霉素和/或利福平治療。2.4 疑為細(xì)菌性心內(nèi)膜炎 在病原體知道前，就應(yīng)立即聯(lián)用青霉素G（或氨芐青霉素），萬古霉素和慶大霉素。2.5 厭氧菌感染 腹內(nèi)或盆腔感染可能由厭氧菌引起。可用(1)替卡西林/克拉維酸，氨芐/舒巴克坦，哌拉西林/他唑巴克坦，亞胺硫霉素，頭孢西丁或頭孢替坦，每一種加或不加氨基甙類抗生素；或(2)甲硝唑或克林霉素加或不加氨基甙類抗生素。,2.6 菌血癥源于膽管時(shí) (1)哌拉西林或美洛西林（Mezlocillin）聯(lián)用甲硝唑；(2)哌拉西林/他唑巴克坦或氨芐青霉素/舒巴克坦，加或不加氨基甙類抗生素。美洛西林與羧芐青霉素、替卡西林、阿洛西林同屬抗綠膿桿菌青霉素。其特點(diǎn)是對需氧菌和厭氧菌都有強(qiáng)大殺菌力?？蓮V泛用于腹部、盆腔或膽手術(shù)感染的預(yù)防。用單劑量即可預(yù)防闌尾術(shù)或結(jié)腸術(shù)感染，其療效可與甲硝唑或頭孢呋辛相當(dāng)。它在膽汁中濃度很高并對大多數(shù)膽道病原菌有殺滅作用，即使膽汁郁滯也有效。是急性細(xì)菌性膽管炎首選藥。,2.7 中性白細(xì)胞減少的病人 (1)當(dāng)中性白細(xì)胞減少病人懷疑為菌血癥時(shí)，建議使用頭孢他定或一種抗綠膿桿菌青霉素（如替卡西林、哌拉西林、阿洛西林或美洛西林）或替卡西林/克拉維酸或亞胺硫霉素類，每種加氨基甙類抗生素。(2)中性白細(xì)胞減少和發(fā)熱的腫瘤病人，用萬古霉素加上述一種藥物作為抗感染起始治療；(3)腫瘤病人粒細(xì)胞減少者用每日單次劑量阿米卡星和頭孢三嗪或一日多次劑量阿米卡星和頭孢他定作抗感染的起始治療，均有效。,泌尿道感染的抗菌藥物選用,急性非并發(fā)癥泌尿道感染 (1)在感染菌未檢出前，即可用TMP-SMZ三天療法治療婦女急性膀胱炎。 (2)如TMP-SMZ耐藥，用氟喹諾酮三天療法替代。 (3)其它替代：呋喃呾啶（較長療程）、一種口服頭孢或阿莫西林（常耐藥）或單劑量磷霉素,耐抗菌藥的G桿菌泌尿道感染,（抗菌藥使用后仍反復(fù)發(fā)作或在醫(yī)院或診所中獲得）： (1)一種氟喹諾酮 (2)阿莫西林/克拉維酸 (3)一種口服三代頭孢（頭孢克肟 Cefixime, 頭孢泊肟 Cefpodoxime, 頭孢地尼 Cefdinir, 頭孢布烯 Ceftibuten）或卡茚西林（Carindacillin）,嚴(yán)重泌尿道感染的住院病人,(1)三代頭孢 (2)替卡西林/克拉維酸 (3)哌拉西林/他唑巴坦 (4)亞胺培南或美羅培南 以上有時(shí)加氨基甙類抗生素，尤對尿膿毒癥病人。,1、抗生素后效應(yīng)的定義： 抗生素后效應(yīng)（Post-Antibiotic Effect, PAE）系指細(xì)菌暴露于抗生素，在抗生素作用下被殺滅或被抑制，但當(dāng)抗生素消除，其濃度已降到MIC之下，或降到可忽略不計(jì)時(shí)，細(xì)菌生長仍可受到持續(xù)抑制的現(xiàn)象。（圖1）,Peak level which correlates with duration of PAE,Aminoglycoside concentration,Critical level below which fullsusceptibility to subsequentdoses is restored,PAE,Time (h),Fig, 1. Postulated temporal relationship between drug concentration and bacterial susceptibility. Abbreviations: MIC=minimunInhibitory concentration; PAE=postantibiotic effect.,MIC,頭霉素類,(1)頭孢西?。鹤饔门c第二代頭孢相似?？笹+菌性能弱，對G菌作用強(qiáng)。對厭氧菌有良好作用。綠膿桿菌對本品不敏感。 注意：本品與多數(shù)頭孢菌素有拮抗作用，不可配伍。 (2)頭孢替坦：作用與第三代頭孢近似，對產(chǎn)酶G-菌和厭氧菌有較好作用。對綠膿桿菌無效。,氟嗎寧的特點(diǎn),Flomoxef sodium 氟氧頭孢1. 對金黃色葡萄球菌（MSSA:Methicillin Sensitive Staphylococcus aureus）強(qiáng)大的抗菌力。2. 對G+、G的需氧菌和厭氧菌均有廣泛殺菌力。3. 在各科領(lǐng)域的感染癥 Empiric therapy顯示良好的臨床效果。（注：Empiric therapy=確定起炎菌之前的初期治療）4. 不易誘導(dǎo)PBP-2（青霉素結(jié)合蛋白-2）產(chǎn)生。5. 對于各種-內(nèi)酰胺酶非常穩(wěn)定。6. 極易溶于水、配伍變化很少。7. 副作用發(fā)生為2.35%（78病例/3,314病例）、主要的是皮疹等的過敏癥狀及腸胃癥狀。,氟喹諾酮類抗菌藥：是一類較新的合成抗菌藥。主要作用于革蘭陰性菌，抑制DNA回旋酶，使細(xì)菌細(xì)胞不能分裂而抗菌。某些品種對金黃色葡萄球菌有較好抗菌作用。,(1)環(huán)丙沙星（cipro）：抗菌譜廣，抗菌作用強(qiáng)。對腸桿菌、綠膿桿菌、流感嗜血桿菌及金黃色葡萄球菌等的抗菌作用優(yōu)于頭孢菌素、氨基甙類等抗生素，對耐-內(nèi)酰胺類或耐慶大霉素的細(xì)菌也常有效。 主要用于呼吸道、泌尿道、消化道、膽道、皮膚軟組織感染。 注意：孕婦、哺乳婦和未成年者不宜用本品。 抗酸藥抑制本品吸收，與茶堿同服會 增加茶堿不良反應(yīng)。,(2)洛美沙星：廣譜。適用于G+、G菌和厭氧菌引起的急慢性感染，不宜用于幼兒或未成年者。 (3)氟羅沙星：廣譜。用于尿道、皮膚、軟組織感染及傷寒和旅游者腹瀉。與制酸藥和茶堿幾乎無相互作用。 (4)司氟沙星：對需氧G+菌及厭氧菌的抗菌作用強(qiáng)。用于院外獲得性肺炎、急性化膿性鼻竇炎、泌尿道感染等。,大環(huán)內(nèi)酯類抗生素,3. 細(xì)菌耐藥性機(jī)制和對策,產(chǎn)生酶使抗生素失效（如-內(nèi)酰胺酶使青霉素和頭孢菌素失效，乙酰基轉(zhuǎn)移酶使氯霉素、氨基甙類抗生素失效）；改變抗生素的靶部位，使抗生素起不到作用（如改變PBP，使青霉素不能與之結(jié)合；又如TMP的靶部位是二氫葉酸還原酶，細(xì)菌可合成敏感性較低的二氫葉酸還原酶，可不被TMP所抑制而耐藥）；降低細(xì)胞膜通透性，使抗生素不能透入菌體內(nèi)（如四環(huán)素可透入敏感細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)蓄積而抑制細(xì)菌，如細(xì)菌細(xì)胞膜通透性降低，使四環(huán)素不能透入就耐藥）。,流出泵機(jī)制（Efflux pump mechanism）：由于細(xì)菌內(nèi)膜降低對抗生素的通透性或存在著將抗生素從菌體內(nèi)泵出的機(jī)制，使菌體內(nèi)抗生素的量減少而產(chǎn)生耐藥。,細(xì)菌耐藥性對策,對策如下：3.1 耐酶青霉素和抗G菌-內(nèi)酰胺酶青霉素 前者是指對金黃色葡萄球菌所產(chǎn)生-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定的一類青霉素，如雙氯西林、甲氧苯青霉素等，此類細(xì)菌稱MSSA；后者是指對G菌所產(chǎn)生-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定的一類青霉素如替莫西林和福米達(dá)西林。 Temocillim對臨床上許多產(chǎn)生-內(nèi)酰胺酶的G菌包括耐第三代頭孢的大腸桿菌有殺滅作用，但對綠膿桿菌、葡萄球菌或厭氧菌的效果差。Formidacillin對腸桿菌科細(xì)菌具高度活性，對綠膿桿菌的殺菌力優(yōu)于哌拉西林、氨曲南和頭孢他定，但對G+菌和厭氧菌無效。,3.2 抗MRSA抗生素 有一類金黃色葡萄球菌可通過改變抗生素靶物質(zhì)結(jié)構(gòu)的機(jī)制而使上述耐酶青霉素?zé)o效，稱耐甲氧苯青霉素金葡菌（Meticillin-Resistant Staphyllococcus Aureus, 即MRSA）。對此類細(xì)菌可選用頭孢噻肟或頭孢三嗪；也可選用萬古霉素加或不加利福平。,3.3 -內(nèi)酰胺酶抑制劑 是一類能同葡萄球菌或多種G菌的-內(nèi)酰胺酶不可逆地牢固結(jié)合，使之不能對抗生素起破壞作用的物質(zhì)。它們與抗生素聯(lián)用，可降低抗生素MIC，恢復(fù)細(xì)菌對抗生素的敏感性，增強(qiáng)抗生素療效。如氨芐青霉素/舒巴克坦，替卡西林/克拉維酸，哌拉西林/他唑巴克坦等。,-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)方制劑(1)阿莫西林/克拉維酸：商品名 Augmentin，奧格門汀，安滅菌，安美汀(2)替卡西林/克拉維酸：商品名 Timentin，特美汀(3)氨芐西林/舒巴坦：商品名 Unasyn，優(yōu)立新，舒氨新，凱蘭欣,(4)舒他西林（Sultamicillin）：為氨芐西林與舒巴坦以亞甲基相連形成的雙酯，在體內(nèi)迅速分解為氨芐西林和舒巴坦(5)頭孢哌酮/舒巴坦：商品名 Sulperazone，舒普深，舒哌酮(6)他唑巴坦/哌拉西林：商品名 Tazocin,BRL42715：是最新開發(fā)的強(qiáng)力-內(nèi)酰胺酶抑制劑，屬Penem類，是四種酶抑制劑中抑酶譜最廣，抑酶作用最強(qiáng)者。在10-7mol低濃度下即可抑制青霉素酶與頭孢菌素酶99%以上。體外抗菌作用研究證明本品可提高阿莫西林對大多數(shù)腸道產(chǎn)酶陰性桿菌的抗菌作用達(dá)128倍。