三階梯止痛藥應用

止疼藥的臨床應用,陳立正,疼痛的定義,疼痛是一種令人不快的感覺和情緒上的感受，伴有實質上的或潛在的組織損傷。 疼痛是一種主觀感受。,3,2005年第十一屆世界疼痛大會報告“World still in Pain”,鎮(zhèn)痛治療的現(xiàn)狀,WHO提出“2000年癌痛患者無痛”無論是發(fā)達國家還是發(fā)展中國家均沒有達到“世界仍在疼痛”從全球角度來看，慢性痛發(fā)生率在成年人中的比例達到了20%，而在老年人群中更是高達33.3%。即便是在兒童中，慢性痛的發(fā)生率也在20-30%很大比例的病人認為他們的疼痛沒有得到足夠的緩解，根據(jù)一項國際調(diào)研的數(shù)據(jù)：歐洲：40%；日本：77%；澳大利亞：64%；新西蘭：60%,2005年第十一屆世界疼痛大會報告“World still in Pain”,鎮(zhèn)痛治療的現(xiàn)狀,盡管現(xiàn)代醫(yī)學已經(jīng)可以做到控制疼痛，但是慢性疼痛沒有得到有效治療已經(jīng)成為WHO最為關心的一個健康話題2004年，WHO發(fā)起“全球鎮(zhèn)痛日”同時呼吁慢性疼痛不僅僅是一個癥狀，更應該被當做一種疾病來進行治療疼痛的規(guī)范化治療需要一個團隊來完成，其中包括臨床醫(yī)護人員、政府官員、病人及其家屬、媒體等，希望通過教育、溝通等手段對疼痛治療不足現(xiàn)象以及規(guī)范化處理疼痛進行長期的努力,疼痛：第五生命體征不容忽視,1995年，美國疼痛學會提出將疼痛列為第五大生命體征。體溫，脈搏，血壓，呼吸 ，疼痛消除疼痛是患者的基本權利2001年，亞太地區(qū)疼痛論壇也提出：“消除疼痛是患者的基本權利”。,6,外周神經(jīng)元,背角,脊根神經(jīng)節(jié),調(diào)制,外周傷害感受器,傳入,疼痛,損傷,1 Gottschalk A et al. Reg Anesth Pain Med. 2006; 31(1):6-13. 2 Samad TA, et al. Nature. 2001;410:471-5.,疼痛通路,7,當組織細胞受到各種原因的損傷后，會刺激人體內(nèi)環(huán)境產(chǎn)生更多的前列腺素，前列腺素合成增多會刺激感覺神經(jīng)末梢產(chǎn)生感覺傷害性刺激，這種刺激沿感覺神經(jīng)向上傳導，產(chǎn)生疼痛的感覺。 NSAID為代表類藥物 ，抑制前列腺素的合成，從而抑制感覺傷害性刺激。,鎮(zhèn)痛作用機制1 抑制感覺傷害性刺激,人體受到感覺傷害性刺激后，沿感覺神經(jīng)向上傳導，在脊髓后根的痛覺初級神經(jīng)元繼續(xù)向上，在與脊髓接受神經(jīng)元連接部位，刺激突觸前膜傳導疼痛感覺的神經(jīng)遞質P物質的釋放，P物質與突觸后膜P物質受體結合，繼續(xù)向上傳導疼痛的感覺。在脊髓后角，另外還存在脊髓中間神經(jīng)元，可以釋放內(nèi)源性阿片樣物質“內(nèi)啡肽” 。內(nèi)啡肽可以和相應部位的阿片受體結合，從而抑制P物質的釋放，阻斷疼痛感覺的傳導。 阿片類鎮(zhèn)痛藥：激動阿片受體，抑制P物質釋放，阻斷疼痛感覺的傳導。,鎮(zhèn)痛作用機制2 阻斷疼痛感覺的傳導,下行抑制通路可促進釋放,疼痛感覺的下行通路傳導的神經(jīng)遞質是去甲腎上腺素（NA）和5羥色胺（5HT）。在下行抑制通路的神經(jīng)與脊髓中間神經(jīng)元的聯(lián)系中，能夠釋放NA與5HT刺激脊髓中間神經(jīng)元釋放更多的內(nèi)啡肽，從而激動阿片受體，減少P物質釋放，阻斷疼痛的感覺。三環(huán)類抗抑郁藥：及曲馬多，抑制NA與5HT的再攝取，加強疼痛的下行抑制,鎮(zhèn)痛作用機制3 加強疼痛下行抑制,激動中間神經(jīng)元釋放更多內(nèi)啡肽,疼痛強度的評估,視覺模擬法 （VAS 劃線法 ） 劃一條長線 ( 一般長為 10cm ) ，一端代表無痛，另一端代表劇痛，讓患者在線上最能反應自己疼痛程度之處劃一交叉線。評估者根據(jù)患者劃的位置估計患者的疼痛強度。1 為了方便評估，有些機構使用添加刻度的VAS評分尺。近年來，疼痛門診經(jīng)常使用此法來評價疼痛的強度。2,1.麻醉藥品臨床使用與規(guī)范化管理培訓.2.盧欣欣.中國實用護理雜志.2006,11(22):57-58.,評估疼痛程度的分級法(2),數(shù)字分級法(NRS) 用0-10的數(shù)字代表不同程度的疼痛，0為無痛，10為最劇烈疼痛，讓患者自己圈出一個最能代表其疼痛程度的數(shù)字。,0-1為不痛，1-4為輕度痛，4-7為中度痛，7-10為重度痛,無痛 最劇烈疼痛,評估疼痛程度的分級法(3),簡易疼痛強度分級法(VRS),0級： 無痛1級(輕度)：雖有疼痛但可忍受，能正常生活，睡眠不受干擾2級(中度)：疼痛明顯，不能忍受，要求服用止痛劑，睡眠受到干擾3級(重度)：疼痛劇烈，不能忍受，需要止痛劑，睡眠受到嚴重干擾，可伴有植物神經(jīng)紊亂或被動體位,孫燕，羅愛倫， 麻醉藥品臨床使用與規(guī)范化管理培訓教材,消除疼痛控制軀體癥狀（藥物不良反應）將心理負擔降至最低最大限度地提高生活質量,規(guī)范化疼痛處理的目標(Good Pain Management),世界衛(wèi)生組織（WHO） 三階梯鎮(zhèn)痛治療的原則,：疼痛治療基礎用藥,非甾體抗炎藥輔助藥：阿司匹林、布洛芬（芬必得）、對乙酰氨基酚等,弱阿片非甾體抗炎藥輔助藥：可待因、強痛定、曲馬多等,強阿片非甾體抗炎藥輔助藥：嗎啡,孫燕，顧慰萍癌癥三階梯止痛指導原則M北京：北京醫(yī)科大學出版社，1999，5,WHO疼痛治療三階梯,WHO三階梯止痛原則來歷,1980年1982年1986年1990年,WHO召開專家委員會尋求簡單、有效、科學、確切可行的止痛方案意大利米蘭會議制定了WHO三階梯癌癥疼痛治療方案，并提出“2000年在全世界范圍使癌癥患者基本無痛”的目標WHO編寫出版“癌癥疼痛的治療”、“為何不解除癌痛”等三階梯治療原則我國衛(wèi)生部組織編寫“癌癥病人三階梯止痛療法的指導原則”，在廣州召開學術研討會，將“三階梯止痛”介紹到中國推廣,三階梯止痛方案的療效,可使90%癌癥患者的疼痛得到有效的緩解，75%以上的晚期癌癥患者疼痛得以解除。,世界衛(wèi)生組織的三階梯治療原則,按階梯治療口服給藥按時給藥個體化給藥注意具體細節(jié),按階梯治療,如果疼痛繼續(xù)加劇,這是指止痛藥物的選擇應根據(jù)疼痛程度由弱到強按順序提高。,此外，對有特殊適應癥的患者如特殊性神經(jīng)或精神癥狀患者，均應加用輔助藥物。,如果疼痛繼續(xù)加劇,按階梯治療原則(1),第一階梯使用撲熱息痛、阿斯匹林或其他非甾體類抗炎藥物治療輕度疼痛輔助藥物主要用于增強止痛效果，治療使疼痛加劇的并發(fā)癥，在治療特殊的疼痛時，輔助藥物可產(chǎn)生獨立止痛作用，因此可用于任何階梯中如果疼痛持續(xù)或加劇，則應選用第二階梯藥物，第二階梯代表藥物為可待因和曲馬多,按階梯治療原則(2),第一、二階梯藥物在使用時，其鎮(zhèn)痛作用有一個最高極限(即天花板效應)，因此在這兩個階梯用藥時建議使用劑量不要高于包裝說明上的限制劑量，如果疼痛仍不能控制，則應選擇第三階梯藥物第三階梯代表藥物為嗎啡，此階梯藥物沒有“天花板效應”如果病人就診時疼痛已在中度疼痛，則應該從第二階梯開始治療三階梯用藥絕對不能從三階梯開始，不行再二階梯、一階梯，只能從一階梯二階梯三階梯,25,阿片類藥物 - 控緩釋劑型 - 即釋劑型+ NSAIDs+ 輔助用藥,Fine PG. Anesth Analg 2005; 100:183-188.,WHO 三階梯的更新,口服給藥,簡單、經(jīng)濟、易于接受穩(wěn)定的血藥濃度與靜脈注射同樣有效更易于控制和更有自主性不易成癮及產(chǎn)生耐藥,Portenoy RK: Compr Ther 1990; 16:60; Principles of Analgesic Use, ed 3. Skokie. III, APS, 1992, p 10: Rane A et al: Acta Anesthesiol Scand 1982: 74(suppl):102.,按時給藥,即按照規(guī)定的間隔時間給藥，如每隔12小時一次，無論給藥當時病人是否發(fā)作疼痛。而不是按需給藥，這樣可保證疼痛連續(xù)緩解。,個體化給藥,對麻醉藥品的敏感度個體間差異很大，所以阿片類藥物并沒有標準量。應該說凡能使疼痛得到緩解的劑量就是正確的劑量。,注意具體細節(jié),對用止痛藥的患者要注意監(jiān)護，密切觀察其反應，目的是要患者能獲得最佳療效而發(fā)生的副作用卻最小。,正確觀念是成功推行WHO三階梯癌痛治療方法的關鍵,對待晚期癌癥病人的態(tài)度對癌痛的認識對病人疼痛主訴的態(tài)度對嗎啡的一些看法,過去(錯誤的)基本上是放棄的態(tài)度無何工作可作即使做些工作，也是徒勞無益道德觀念上的錯誤認為疼痛不能完全緩解癌癥疼痛是不可避免滿足于部分緩解醫(yī)護人員不完全相信疼痛程度由醫(yī)護人員判定易產(chǎn)生“成癮”視生理依賴為“成癮”怕流入非法渠道而管制過嚴給藥劑量不足不顧患者疼痛,現(xiàn)在正確的應認真關心病人有大量止痛和姑息治療工作醫(yī)療照顧能提高QOL應提高道德觀念和精神文明疼痛可以完全緩解癌痛90%以上可完全緩解疼痛應給以滿意的控制要相信病人主訴應以病人主訴為根據(jù)(用量表)用嗎啡治療癌痛成癮者罕見要嚴格區(qū)分身體與心理依賴應切實保證臨床治療需要必須調(diào)節(jié)劑量至疼痛完全緩解,第一階梯止疼藥 非載體類止疼藥,32,NSAID 分類,水楊酸類阿斯匹林,苯胺類對乙酰氨基酚(泰諾林/百服寧)非那西林,有機酸類,奈基烷酸奈丁美酮（瑞力芬）,吲哚類（酪酸）消炎痛（吲哚美辛）舒林酸（奇諾力）,昔康類美洛昔康（莫比可）,丙酸、苯乙酸奈普生布洛芬(芬必得)雙氯芬酸(扶他林),昔布類羅非西布(萬絡)塞來西布(西樂葆),NSAID,33,NSAIDs類藥物抗炎鎮(zhèn)痛 臨床應用廣泛1,1.楊世杰. 藥理學.人民衛(wèi)生出版社.2001.,1,鎮(zhèn)痛、退熱但無抗炎作用,鎮(zhèn)痛但無抗炎作用,抗炎 + 鎮(zhèn)痛,NSAIDs(除對乙酰氨基酚),對乙酰氨基酚,麻醉性鎮(zhèn)痛劑,強阿片類,弱阿片類,34,非甾體藥治療OA/RA鎮(zhèn)痛療效比較,施文等.中華流行病學雜志. 2003, 24: 1044-1048.,薈萃分析共綜合了國內(nèi)1990-2001年關于NSAID療效和不良反應的隨機對照研究文獻19篇，有9項研究入選患者為類風濕關節(jié)炎，4項2種疾病同時入選，另外3項還入選了其他疼痛的患者，統(tǒng)計有效率入選病例1,732例。結果顯示，布洛芬有效率達77.2%，具有突出的OA/RA鎮(zhèn)痛療效。,前列腺素生成過程,在炎癥刺激因子和炎癥介質的作用下,激活磷脂酶A2，磷脂酶A2水解膜磷脂釋放出花生四烯酸。 環(huán)加氧酶（COX）將花生四烯酸轉化為不穩(wěn)定的前列腺素G2和H2。 然后，在組織特異性異構酶的參與下產(chǎn)生穩(wěn)定的PGD2, PGE2, PGF2、前環(huán)腺素（ PGI2）和血栓素A2 (TxA2)。前列腺素是一類具有生物活性的脂質，通過細胞膜上的特異性受體調(diào)節(jié)細胞反應。,36,磷脂酶 A2水解,細胞質膜磷脂,花生四烯酸,O2,前列腺素G2,前列腺素H2,PGF2,PGE2,PGD2,PGI2,TxA2,COX,COX = cyclooxygenase; coxibs = COX-2 inhibitors; PG = prostaglandin; TxA2 = thromboxane A2; NSAID = nonsteroidal anti-inflammatory drug; ASA = aspirin.,NSAIDs,組織特異性異構酶參與下生成,花生四烯酸代謝,炎癥介質激活,環(huán)加氧酶,NSAIDs是雙刃劍,Arthritis & Rheumatism 2008;pp 1058-1073,美國因NSAIDs誘發(fā)胃腸道損傷而死亡人數(shù)每年達16,500,Singh G. and Ramey D.J. Rheum. 1998, 25(suppl); 8-16,非選擇性NSAIDs消化道損害特點：1早 2高 3危害,3,1.Simon LS,et al. Arthritis Rheum.1998;41:1591-1602. 2.圖片由北京協(xié)和醫(yī)院消化科醫(yī)生郭樹彬提供.3.Gastroenterology. 2005 May;128(5):1172-8,2,上消化道損害，短期服用即可發(fā)生,下消化道損害，不但發(fā)生早，而且更具有普遍性,40,NSAIDs消化道損害特點：1早 2高 3危害,1 . Singh and Rosen Ramey. J Rheumatol Suppl. 1998;51:8-16. 2. Tramr MR et al. Pain. 2000;85:169-182. 3. Singh G,et al. The Journal Rheumatology 1999;Vol 26(56):18-24,41,上消化道不良事件危險因素1,1 Arthritis Rheum. 2000 Sep;43(9):1905-15.,42,1. Tramr MR et al. Pain. 2000;85:169-182.,服用2月以上非選擇性NSAIDs即會導致嚴重后果1,提高NSAID治療的胃腸道耐受性,與食物同時服用 與水同時服用 直位服用 減少誘發(fā)胃炎的因素 如：酒，煙 有2-3個胃腸道危險因素存在時應加用預防潰瘍病藥物，如鋁碳酸鎂，硫糖 鋁、H2受體阻斷劑(雷尼替丁,西咪替丁); 抗酸藥物(次水楊酸鉍等) 治療個體化,44,COX-2 假說解釋抗炎藥的療效與不良反應,PGs,PGs,COX-1要素酶,COX-2誘導酶,炎癥發(fā)熱疼痛,胃腸黏膜細胞保護血小板聚集腎血流,花生四烯酸,NSAIDs,不良反應發(fā)生,抗炎鎮(zhèn)痛,45,美國FDA、歐盟EMEA 的分類,NSAID類藥物僅分為兩類（2005年以后）：選擇性COX-2抑制劑：塞來昔布、帕瑞昔布等非選擇NSAIDs雙氯芬酸、布洛芬、美洛昔康、吡咯昔康、萘普生等,/cder/drug/advisory/COX2.htm,/htms/human/opiniongen/nsaids06.htm,46,NSAIDs新藥的研究,兩個假說： 1，造成非選擇性NSAIDs藥物使用受限的最主要不良反應來自胃腸道； 2，COX-2 選擇性NSAIDs的胃腸道不良反應要少于非選擇性NSAIDs， 選擇性COX-2抑制劑，只保留對COX-2的抑制，減少和消除對COX-1的抑制,CMJA. Nov. 12, 2002: 167(10), 1131-37,47,COX-2和非選擇性NSAIDs的胃腸道不良反應比較,SUCCESS-I是一項在全球1142個研究中心進行的多人種、前瞻性、隨機、雙盲臨床研究，2006年發(fā)表在美國醫(yī)學雜志共納入13,274例骨關節(jié)炎患者，評估塞來昔布和非選擇性NSAIDs治療12周后嚴重上消化道事件的發(fā)生率。結果顯示：與非選擇性NSAIDs 相比，塞來昔布治療組降低潰瘍并發(fā)癥發(fā)生風險達88% （P=.008） ；降低潰瘍并發(fā)癥和癥狀性潰瘍的發(fā)生風險達50% (P.05) 。1. Singh G, Fort JG, Goldstein JL, et al, for the SUCCESS-I Investigators. Celecoxib versus naproxen and diclofenac in osteoarthritis,48, 潰瘍并發(fā)癥：穿孔、潰瘍出血、梗阻。 癥狀性潰瘍是指內(nèi)窺鏡或鋇餐透視檢查確診的潰瘍，但不伴有消化道出血。,嚴重上消化道事件：潰瘍并發(fā)癥及癥狀性潰瘍?nèi)麃砦舨济黠@低于非選擇性NSAIDs：SUCCESS-I研究 1,塞來昔布非選擇性NSAIDs,1. Singh G et al. Am J Med. 2006;119:255-266.,發(fā)生率/100患者-年,潰瘍并發(fā)癥和癥狀性潰瘍,P.05,P=.008,潰瘍并發(fā)癥,低50%,低88%,SUCCESS-I是一項在全球1142個研究中心進行的多人種、前瞻性、隨機、雙盲臨床研究，共納入13,274例骨關節(jié)炎患者。用藥12 周后。,49,其效果與非選擇性NSAIDs合用PPI相當,在有胃腸道潰瘍出血史的關節(jié)炎患者中，進行了一項為期6個月的前瞻性、隨機、雙盲研究。 結果發(fā)現(xiàn)6個月中，潰瘍出血復發(fā)風險，塞來昔布（200mg 每日兩次）治療組僅為4.9%，雙氯芬酸（75mg 每日兩次）合用質子泵抑制劑（奧美拉唑20mg 每日兩次）組為6.4%，兩組相比無統(tǒng)計學差異。但塞來昔布表現(xiàn)出能更好地降低潰瘍出血復發(fā)可能性的趨勢。研究結果提示我們：塞來昔布會降低潰瘍出血復發(fā)的可能性，其效果與非選擇性NSAIDs合用PPI相當！,50,與非選擇性NSAIDs合用PPI的比較：降低潰瘍出血復發(fā)風險，塞來昔布=雙氯芬酸+奧美拉唑1,1. Chan FKL et al. N Engl J Med. 2002;347:2104-2110.,潰瘍出血復發(fā)可能性,雙氯芬酸75mg BID+奧美拉唑20mg BID,塞來昔布200mg BID,P=.60,6個月中潰瘍出血復發(fā)可能性：在塞來昔布組為 4.9% (95% CI, 3.1-6.7) 在雙氯芬酸+奧美拉唑組為6.4% (95% CI, 4.3-8.4),一項為期 6個月的前瞻性、隨機雙盲研究，納入患者287名。,國際指南推薦,治療中、重度骨關節(jié)炎和類風濕性關節(jié)炎疼痛，應使用選擇性COX-2抑制劑。 1,美國疼痛學會,美國老年病學會,需長期每日鎮(zhèn)痛治療的患者應避免使用非選擇性NSAIDs。2需NSAIDs治療的老年患者，應使用選擇性COX-2抑制劑或者使用非選擇性NSAIDs加胃粘膜保護劑。2,胃腸道高風險患者，應使用選擇性COX-2抑制劑，或者使用非選擇性NSAIDs加胃粘膜保護劑。3-4,美國風濕病學會,歐洲風濕病防治聯(lián)盟,1.Simon LS, et al.(2002) Clinical Guideline No.2. American Pain Society. 2.AGS Panel on Persisons Pain in Older Persons. J Am Geriatr Soc.2002;50suppl:S205-S224. 3.Arthritis Rheum. 2000 Sep;43(9):1905-15. 4.Joumal of Pain and Symptom Management. Vol.23 No.4S April 2002.,eular,the european league against rheumatism,52,NSAIDs心血管事件相對風險,53,所有NSAIDs均存在心血管風險,NSAIDS的心血管問題已經(jīng)超越傳統(tǒng)的胃腸道副反應排在首位，同時也是直接導致患者停藥及上市藥物停止銷售的原因1,所有NSAIDs均存在心血管風險1,2005年FDA要求所有的非選擇性NSAIDs與選擇性COX-2抑制劑均應在其標簽中注明可能增加心血管風險1,Recommendations for Use of Selective and Nonselective Nonsteroidal Antiinflammator Drugs: An American College of Rheumatology White Paper. 2008:1058-1073,COX-2抑制劑心血管風險增高機制（一）,COX-2誘導產(chǎn)生的PGI2是一種天然的抗血栓物質，能抑制血小板活化和凝血酶復合物的聚集，并抑制氧化應激。COX-1能產(chǎn)生TxA2，導致血小板活化和聚集，是血栓發(fā)生的危險因素。選擇性COX-2抑制劑干擾了PGI2的產(chǎn)生及其作用，但不影響COX-1血小板活化作用，因此總的結果是容易導致血栓形成,Grosser, et al. J.Clin.Invest.2006,116:4-15,COX-2抑制劑心血管風險增高機制（二）,腎臟髓質的花生四烯酸經(jīng)COX-2正常作用產(chǎn)生的前列腺素（PGE2和PGI2），有降低血管張力，增加腎臟髓質血流，導致尿鈉排泄增多作用，正常時從而降低血壓和鈉儲留選擇性COX-2抑制劑干擾了這一過程，就引起鈉儲留，導致高血壓,Grosser, et al. J.Clin.Invest.2006,116:4-15,COX-2抑制劑心血管風險增高機制（三）,COX-2產(chǎn)生的PGI2有心臟保護作用COX-1產(chǎn)生的TxA2會引起心臟纖維化選擇性COX-2抑制劑干擾了PGI2對心臟的保護作用，卻不影響COX-1對心臟的風險,Grosser, et al. J.Clin.Invest.2006,116:4-15,57,非甾體藥的肝，腎損害,評估的焦點多集中于胃腸道及心血管風險,目前醫(yī)生普遍有了較好的風險評估意識，但普遍關注的仍只是胃腸道和心血管安全性人體是一個整體，其他系統(tǒng)、臟器的安全性同樣至關重要,不應忽視NSAIDs藥物的肝臟安全性,全球迄今為止共10個NSAID藥物撤市:1968年上市2年的異丁芬酸(Ibufenac)（肝毒性）1982年上市僅4個月的苯惡洛芬(Benoxaprofen)（肝毒性）1983年上市29個月的佐滅酸(Zomepirac)1987年上市16個月的舒洛芬(Suprofen)1998年上市11個月的溴芬酸(Bromfenac) （肝毒性） 2004年上市4年的羅非昔布(Rofecoxib;萬絡)2005年2008年伐地昔布(Valdecoxib)，魯米昔布(Lumiracoxib) （肝毒性） 40%的NSAIDs撤市原因為肝毒性這在其他藥物發(fā)展史上是極為罕見的!,NSAIDs相關肝臟毒性,Recommendations for Use of Selective and Nonselective Nonsteroidal Antiinflammator Drugs: An American College of Rheumatology White Paper. 2008:1058-1073,NSAIDs相關肝臟毒性引發(fā)的不良事件十分罕見，約為1/10000,CLASS研究證實：雙氯芬酸對比布洛芬和塞來昔布，顯著增加血清谷丙轉氨酶或 谷草轉氨酶水平約3倍以上其中97%轉氨酶異常見于雙氯芬酸治療組,肝臟疾病患者應避免應用雙氯芬酸,CLASS研究：共納入7968名患者塞來昔布400 mg BID(N=3987)雙氯芬酸75 mg BID(N=1996)布洛芬800 mg TID(N=1985)谷丙轉氨酶與谷草轉氨酶異常升高超過正常值3倍的患者中，雙氯芬酸者占比高達97%,JAMA. 2000;284:1247-1255,雙氯芬酸致轉氨酶升高,FDA 2009年9月警告:雙氯芬酸可導致嚴重肝臟毒性,使用雙氯芬酸治療時可能會出現(xiàn)一項或多項肝功能測試指標升高，幾乎所有轉氨酶的升高都會在患者有癥狀前出現(xiàn) 在上市后的報告中，有報道在雙氯芬酸治療的任何階段都有可能發(fā)生藥物誘導的肝毒性為了減少肝臟不良反應的發(fā)生，應盡可能使用最低劑量、最短時間,關于修訂非甾體抗炎藥處方藥說明書的通知,國食藥監(jiān)注2008324號 2008年07月07日發(fā)布各省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局（藥品監(jiān)督管理局）：為控制非甾體抗炎藥的使用風險，保證患者用藥安全，國家局決定對非甾體抗炎藥處方藥的說明書進行修訂。現(xiàn)將有關事項通知如下：一、非甾體抗炎藥處方藥的說明書和標簽禁忌、注意事項按照附件內(nèi)容修訂。 二、請通知轄區(qū)內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)盡快修訂說明書和標簽，并將修訂的內(nèi)容及時通知相關醫(yī)療機構、藥品經(jīng)營企業(yè)等單位。相關藥品生產(chǎn)企業(yè)還應主動跟蹤該類藥品臨床應用的安全性情況，按規(guī)定收集不良反應并及時報告。附件：非甾體抗炎藥處方藥說明書修訂內(nèi)容 國家食品藥品監(jiān)督管理局 二八年七月七日,附件：,非甾體抗炎藥處方藥說明書修訂內(nèi)容【禁忌】1.已知對本品過敏的患者。2.服用阿司匹林或其他非甾體類抗炎藥后誘發(fā)哮喘、蕁麻疹或過敏反應的患者。3.禁用于冠狀動脈搭橋手術（CABG）圍手術期疼痛的治療。4.有應用非甾體抗炎藥后發(fā)生胃腸道出血或穿孔病史的患者。5.有活動性消化道潰瘍/出血，或者既往曾復發(fā)潰瘍/出血的患者。6.重度心力衰竭患者?！咀⒁馐马棥?.避免與其它非甾體抗炎藥，包括選擇性COX-2抑制劑合并用藥。 2.根據(jù)控制癥狀的需要，在最短治療時間內(nèi)使用最低有效劑量，可以使不良反應降到最低。3.在使用所有非甾體抗炎藥治療過程中的任何時候，都可能出現(xiàn)胃腸道出血、潰瘍和穿孔的不良反應，其風險可能是致命的。這些不良反應可能伴有或不伴有警示癥狀，也無論患者是否有胃腸道不良反應史或嚴重的胃腸事件病史。既往有胃腸道病史（潰瘍性大腸炎，克隆氏病）的患者應謹慎使用非甾體抗炎藥，以免使病情惡化。當患者服用該藥發(fā)生胃腸道出血或潰瘍時，應停藥。老年患者使用非甾體抗炎藥出現(xiàn)不良反應的頻率增加，尤其是胃腸道出血和穿孔，其風險可能是致命的。4.針對多種COX-2選擇性或非選擇性NSAIDs藥物持續(xù)時間達3年的臨床試驗顯示，本品可能引起嚴重心血管血栓性不良事件、心肌梗塞和中風的風險增加，其風險可能是致命的。所有的NSAIDs，包括COX-2選擇性或非選擇性藥物，可能有相似的風險。有心血管疾病或心血管疾病危險因素的患者，其風險更大。即使既往沒有心血管癥狀，醫(yī)生和患者也應對此類事件的發(fā)生保持警惕。應告知患者嚴重心血管安全性的癥狀和/或體征以及如果發(fā)生應采取的步驟?；颊邞摼柚T如胸痛、氣短、無力、言語含糊等癥狀和體征，而且當有任何上述癥狀或體征發(fā)生后應該馬上尋求醫(yī)生幫助。5.和所有非甾體抗炎藥（NSAIDs）一樣，本品可導致新發(fā)高血壓或使已有的高血壓癥狀加重，其中的任何一種都可導致心血管事件的發(fā)生率增加。服用噻嗪類或髓袢利尿劑的患者服用非甾體抗炎藥（NSAIDs）時，可能會影響這些藥物的療效。高血壓病患者應慎用非甾體抗炎藥（NSAIDs），包括本品。在開始本品治療和整個治療過程中應密切監(jiān)測血壓。6.有高血壓和/或心力衰竭（如液體潴留和水腫）病史的患者應慎用。7.NSAIDs，包括本品可能引起致命的、嚴重的皮膚不良反應，例如剝脫性皮炎、Stevens Johnson綜合征（SJS）和中毒性表皮壞死溶解癥（TEN）。這些嚴重事件可在沒有征兆的情況下出現(xiàn)。應告知患者嚴重皮膚反應的癥狀和體征，在第一次出現(xiàn)皮膚皮疹或過敏反應的其他征象時，應停用本品。,總結,1、疼痛三階梯治療各階段都可以使用非甾體藥。2、各種非甾體藥的止疼效果，強度大致相當，僅副作用有不同。3、非甾體類藥常見副作用有，心血管意外，消化道潰瘍出血，肝損害，腎損害，皮膚過敏。4、非甾體藥不能兩種同時應用，但可以和其他類止疼藥合用以減少非甾體藥用量。5、NSAIDs有“天花板效應”：超過封頂劑量以后，即使增加劑量，鎮(zhèn)痛效果不會再增加，而不良反應會相應增加。,對乙酰氨基酚 苯胺類解熱鎮(zhèn)痛藥,對乙酰氨基酚為苯胺類解熱鎮(zhèn)痛藥,對乙酰氨基酚為苯胺類解熱鎮(zhèn)痛藥，簡稱APAP，又稱撲熱息痛，化學名為N(4羥基苯基)乙酰胺，是一種常用的解熱鎮(zhèn)痛藥物。用于普通感冒或流行性感冒引起的發(fā)熱，也用于緩解輕中度疼痛如關節(jié)痛、偏頭痛、頭痛、肌肉痛、牙痛、神經(jīng)痛。其解熱作用緩慢而持久，與其它解熱鎮(zhèn)痛藥相比，具有刺激性小，極少有過敏反應等優(yōu)點。,含對乙酰氨基酚的藥物,藥物名 對乙酰氨基酚的含量 泰諾林緩釋片 650mg 氨酚待因片(I) 500mg 泰諾 325mg 散利痛片 250mg 白加黑 日片：325mg 夜片：325mg 必理通 500mg 及通安 325mg +曲馬多37.5mg 泰勒寧 325mg +羥考酮5mg 路蓋克 500mg+雙氫可代因10mg,69,發(fā)生不良反應及醫(yī)療差錯的前10種藥物,報告人：Matthew Grissinger Donna Horn (美國安全用藥藥師協(xié)會),/medwatch,第三位：對乙酰氨基酚,2000年到2003年，美國的毒品控制中心收到了250,000個電話，都是關于對乙酰氨基酚中毒的事件2003年，780,324例藥物相關中毒事件發(fā)生在19歲以下的未成年人中其中66,224例（8.5%）是由對乙酰氨基酚引起的,71,對乙酰氨基酚的代謝物對肝毒性,9095對乙酰氨基酚在肝臟代謝，主要代謝產(chǎn)物為葡糖醛酸及硫酸結合物。主要以與葡糖醛酸結合的形式從腎臟排泄，腎功能不全時半衰期不受影響。但肝功能不全患者及新生兒、老年人半衰期有所延長，而小兒則有所縮短。代謝物也能通過乳汁分泌。當逾量服用(每天超過2000mg)時,其主要代謝途徑飽和后，則有一部分中間產(chǎn)物蓄積而產(chǎn)生肝毒性；也可能產(chǎn)生腎毒性。 酒精代謝也需要葡糖醛酸作用，故服藥后喝酒加重肝損害的可能。,對乙酰氨基酚引發(fā)的不良反應,大量患者在服用對乙酰氨基酚時，都會導致肝毒性，其原因是所服藥量超過了每日的最大劑量根據(jù)FDA 藥品監(jiān)督網(wǎng)站數(shù)據(jù)庫的資料，在1998年2001年間，307例病人由于無意的超量服用導致了肝毒性的發(fā)生。（其中25的病人重復服用了含對乙酰氨基酚的藥物）,對乙酰氨基酚引發(fā)的不良反應,最近的一項研究表明：在美國，對乙酰氨基酚引起的急性肝衰竭占所有急性肝衰竭的40以上其中約一半病例是由于無意的超量服用所致63的患者服用了含有對乙酰氨基酚的催眠藥，例如氨酚羥考酮或氨酚氫可酮38的病人同時服用兩種或者兩種以上的含有對乙酰氨基酚的藥物,用法用量: 成人常用量: 每次0.3-0.6g,每4小時一次或每日4次,一日量不宜超過2g. 退熱療程一般不超過5天,鎮(zhèn)痛不宜超過10天.兒童常用量: 口服 按體重一次10-15mg/kg或按體表面積一天1.5g/m2,分次服，每4-6小時一次；12歲以下的小兒每24小時不超過5次量。療程不超過5天。,二階梯止疼藥 曲馬多,2017/11/3,76,曲馬多的結構式,1962年，曲馬多由Kurt Flick博士在格蘭泰實驗室合成成功，并由Ernst Frankus博士將左/右旋異構體分離。曲馬多是一種中樞性鎮(zhèn)痛劑，結構與嗎啡有相似之處,2017/11/3,77,雙重機制協(xié)同作用,至大腦,下行通路,脊丘腦神經(jīng)元,五羥色胺/去甲腎上腺素,疼痛介質,傳入C纖維,疼痛信號,脊神經(jīng)元,腦啡肽,受體,Tramadol,舒敏,Tramadol,舒敏,2017/11/3,78,協(xié)同鎮(zhèn)痛作用 副作用無協(xié)同作用,單胺能重吸收抑制作用,American Journal of Medicine 1996; 101: 40-46,受體 激動作用,雙重機制協(xié)同作用,2017/11/3,79,曲馬多的作用機制,中樞性鎮(zhèn)痛藥 雙重作用機理 - 阿片（受體激動劑） - 非阿片（去甲腎上腺素和5-羥色胺再吸收的抑制劑，激活下行的5-羥色胺和去甲腎上腺素與鎮(zhèn)痛有關的通路） 兩個機制產(chǎn)生協(xié)同鎮(zhèn)痛作用,2017/11/3,80,曲馬多的藥理學,鎮(zhèn)痛效果僅部分地被納絡酮所阻斷，但當加用育享賓（2 受體拮抗劑）時其鎮(zhèn)痛效果完全消失，故曲馬多作用為激動 受體，抑制痛覺神經(jīng)的傳導物質P物質的釋放而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。調(diào)節(jié)中樞單胺能疼痛抑制通路在單一途徑中的鎮(zhèn)痛作用較弱，而在體內(nèi)的協(xié)同作用產(chǎn)生良好的鎮(zhèn)痛效果，而副作用并不增加,2017/11/3,81,口服吸收迅速，于2小時內(nèi)在血漿形成高峰；平均單劑量口服生物利用度為68%，在多次服用后增加為90%-100%；食物對口服生物利用度僅有極少的影響。-口服給藥體內(nèi)分布為306升，顯示出曲馬多的組織親和力高。-血漿蛋白結合率低，為20%，故與抗凝劑、口服降糖劑、鈣拮抗劑、NSAIDs可協(xié)同使用。-老年人（65-75歲）藥代動力學和年輕人相似，但75歲以上的老年人需更長的用藥間隔。,曲馬多的藥理（藥代動力學）,2017/11/3,82,曲馬多通過腎臟（15%）和肝臟（85%）代謝，在肝臟和腎臟損害的病人，清除半衰期可增加二至三倍，因此建議延長這些病人的用藥間隔。肝腎臟嚴重損害的病人，不應服用曲馬多。曲馬多90%通過腎臟排泄，10%通過糞便排出。,曲馬多的藥理學（代謝與排泄）,2017/11/3,83,曲馬多藥代動力學,起效時間iv5 - 10 minim10 - 20 minoral20 - 30 min代謝率 70%尿中排泄 90%在母乳中 0.1%,84,在治療骨關節(jié)炎（OA）的任何階段，當用非甾體抗炎藥（NSAIDs)不能有效緩解疼痛時，可以單獨應用或者曲馬多與非甾體抗炎藥（NSAIDs）聯(lián)合使用,Guideline For The Management of Pain in Osteoarthritis，Rheumatoid Arthritis, and Juvenile Chronic Arthritis 2nd Edition, American Pain Society , 2002,美國疼痛學會發(fā)布的OA/RA疼痛治療指南推薦：,曲馬多可以和NSAIDs聯(lián)合應用,2017/11/3,85,曲馬多可降低NSAID的劑量,Schnitzer T. et al. Arthritis & Rheumatism 1999;42(7):1370-1377,90名骨關節(jié)炎痛患者，萘普生1000 mg/天治療有效。雙盲，隨機加入曲馬多或安慰劑。萘普生劑量每兩周顯著減低，250mg/天。測定萘普生最低有效劑量8周以上時的劑量。,曲馬多明顯降低奈普生的劑量 與安慰劑相比，曲馬多可降低奈普生一半的日劑量 FDA表明，任何降低長期NSAID劑量都是頗具臨床意義的,奈普生最低有效劑量 (mg),500,0,400,300,200,100,奈普生劑量,407 mg,221 mg,加入舒敏后，奈普生的劑量降低,2017/11/3,86,應用曲馬多進行癌痛鎮(zhèn)痛治療，8227個治療日的劑量調(diào)查顯示，曲馬多的推薦劑量為400mg/d,治療中重度癌痛時，曲馬多的推薦劑量為400mg/d（364+/-139mg/d）,2017/11/3,87,使用300-600mg/d的舒敏和10-60mg/d的嗎啡進行療效對比觀察，舒敏組和嗎啡組有相同的治療效果,治療中重度癌痛時，較高劑量的曲馬多與低劑量的嗎啡鎮(zhèn)痛效果相當,對于 NSAIDs鎮(zhèn)痛效果不理想的患者, 聯(lián)合應用曲馬多可顯著改善鎮(zhèn)痛效果，改善患者生活質量。 聯(lián)合應用曲馬多可明顯NSAIDs的劑量，避免和減少副反應的發(fā)生，提高患者治療順應性。FDA曾表明，任何降低長期NSAIDs劑量都是頗具臨床意義的。首次晚上、飯后服用,結論：曲馬多和NSAIDs聯(lián)合應用的臨床意義,三階梯止痛藥 阿片類藥物使用,醫(yī)用嗎啡的研究與發(fā)展,91,嗎啡研究簡史,第一代1805年 嗎啡單體 極不穩(wěn)定第二代1874年 醋酸嗎啡 不穩(wěn)定第三代1914年 酒石酸嗎啡 穩(wěn)定性差第四代1934年 鹽酸嗎啡 穩(wěn)定性不理想第五代1941年 硫酸嗎啡 穩(wěn)定性最高1980年 硫酸嗎啡控釋片(美施康定)使三階梯止痛成為可能,WHO將嗎啡的用量做為衡量各國癌痛改善狀況的重要指標,世界嗎啡消耗量,20年全球嗎啡的變化趨勢,兩類國家在1996年的嗎啡消耗量比較,A: 發(fā)達國家 B: 發(fā)展中國家 C: 中國百萬人均消耗量：A/B=39.2; A/C=137.3; B/C=3.5,國 家 人 口 嗎啡消耗量,類別ABC,n2447-,人數(shù)(萬)855.5412848.6471187.997,占%17.558.224.3,kg141011185144,kg/百萬人16.480.420.12,占%,96,A:發(fā)達國家，B：發(fā)展中國家，C：中國A:B=35.6;A:C=124.1;B:C=3.5,近二十年全球麻醉藥品用藥趨勢，蔡志基,2002年兩類國家的嗎啡醫(yī)療消耗量比較,中國醫(yī)用嗎啡人均消耗量不足,數(shù)據(jù)來源：SFDA,2006年：548千克,中國醫(yī)用嗎啡消耗量的發(fā)展,為什么WHO推薦嗎啡作為強阿片藥物代表治療癌癥疼痛(1),嗎啡在世界上大多數(shù)國家和地區(qū)可以得到，且價格不昂貴研究較深，已能從多方面了解其特點。如：藥代動力學方面、副作用、已有嗎啡解毒藥阿片受體拮抗劑納絡酮起作用時間與半衰期相等可隨時增加劑量,為什么WHO推薦嗎啡作為強阿片藥物代表治療癌癥疼痛(2),可經(jīng)多種途徑給藥：口服，止痛時間長，并發(fā)癥少，無效時可增加劑量。當不能口服時，可選用以下途徑經(jīng)直腸靜脈點滴肌肉或皮下注射硬膜外或蜘蛛膜腔,硫酸嗎啡的分子結構,嗎啡止痛機理,嗎啡藥理作用,鎮(zhèn)痛作用主要部位：中腦、脊髓不影響意識及其它感覺鎮(zhèn)痛范圍廣鎮(zhèn)靜、消除焦慮、緊張、恐懼情緒，提高疼痛耐受性,嗎啡對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用：,興奮延髓催吐化學感受區(qū)引起：惡心、 嘔吐作用于腦干呼吸中樞：抑制呼吸興奮動眼神經(jīng)：導致瞳孔縮小作用于藍斑核：產(chǎn)生精神欣快,嗎啡作用于平滑肌,胃腸道平滑肌：提高胃腸平滑肌張力，使胃腸蠕動減慢，加上中樞抑制作用，排便反射不敏感，引起便秘對膀胱括約肌的作用：失去收縮，可致排尿困難,血壓 心跳,嗎啡對心腦血管的作用：,嗎啡使體內(nèi)組織胺釋放可抑制血管運動中樞 腦血管：可以擴張腦血管，引起顱內(nèi)壓升高,嗎啡在體內(nèi)的代謝,60%-70%在肝臟與葡萄糖醛酸結合，10%脫甲基成去甲嗎啡，20%為游離型，均自尿中排出清除半衰期：3.41.9小時（3-4小時）血藥濃度達峰時間：肌注嗎啡15-30分鐘起效，45-90分鐘達峰，MST服藥后1.5小時起效,2-3小時達峰達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度時間：24小時口服生物利用度：3817%,Physicians Desk Reference, ed 46. Oradell, NJ, Medical Economics Company, 1992, p1815.,惡心 嘔吐 出汗尿潴留,嗎啡治療的常見副作用,便秘 輕度頭痛 頭暈鎮(zhèn)靜,108,便秘,最常見，一般不能形成耐受預防：多飲水、多食含纖維素的食物，適當活動預防性給予緩瀉劑治療便秘：評估便秘原因及程度根據(jù)便秘程度選擇緩瀉藥當阿片藥物的劑量增加時，治療便秘的藥物也要同時增加服用糞便軟化劑、潤滑劑或緩瀉劑具體藥物：石蠟劑、酚酞、番瀉葉、甲基纖維素、 麻仁潤腸丸等,阿片類藥物導致便秘的機制,110,惡心、嘔吐,原因：服阿片類藥物初期，興奮嘔吐中樞所致一般在用藥后3-7天可以逐漸減輕和耐受預防及治療：可以同時予胃復安等，口服3-5天以預防其發(fā)生治療： 輕度：胃復安、氯丙嗪等 重度：恩丹西酮 ，昂丹司瓊、等,111,過度鎮(zhèn)靜,表現(xiàn)：思睡、嗜睡原因：長期的疼痛導致失眠，疼痛理想控制后的表現(xiàn)若癥狀持續(xù)加重，警惕藥物過量預防：初次用量不宜過高，規(guī)范地進行劑量調(diào)整治療： - 減少阿片類藥用藥劑量，或減低分次劑量，增加給藥次數(shù)，或換 用其他止痛藥， - 使用1:10納洛酮稀釋液緩慢靜滴,112,尿潴留,發(fā)生率低于5%預防：小劑量起始，定時排尿處理方法：流水誘導、會陰部沖灌熱水、膀胱區(qū)輕按摩一次性導尿：后囑定時排尿,113,如何預防和治療阿片類藥引起不良反應于世英,呼吸抑制,一般口服阿片藥很少發(fā)生口服藥，必要時可洗胃 保證通暢呼吸道；輔助通氣呼吸；呼吸復蘇納絡酮0.4mgNS10ml IV慢(呼吸次數(shù)：8次/分）,世界衛(wèi)生組織嗎啡醫(yī)用的正確概念,耐藥性,疼痛的治療不存在增加用藥量和耐藥性的問題。一旦有效劑量被確定，其有效性可保持數(shù)月，如果該劑量突然不能控制疼痛，最可能的原因是病情發(fā)生了變化，而不是產(chǎn)生了耐藥性。隨反復使用藥物后，藥效下降，作用時間縮短，此時，需逐漸增加劑量或縮短給藥時間，才能維持其治療效果。耐受性是阿片類藥物的正常藥理學現(xiàn)象，不影響藥物的繼續(xù)使用。,R.Melzack and PD.Wall,The Challenge