藥理學(xué)——藥代 影響因素

藥物代謝動力學(xué),Pharmacokinetics,藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運,3,跨膜轉(zhuǎn)運的方式,跨膜轉(zhuǎn)運藥物分子通過生物膜的運動轉(zhuǎn)運方式濾過簡單擴(kuò)散載體轉(zhuǎn)運：主動轉(zhuǎn)運，易化擴(kuò)散膜動轉(zhuǎn)運：胞飲，胞吐,影響藥物透過細(xì)胞膜的因素,藥物的解離度和體液的酸堿度藥物的濃度差以及細(xì)胞膜的通透性、面積和厚度通透量（單位時間分子數(shù)） =（C1-C2）面積通透系數(shù)/厚度C1、C2分別代表濾膜兩側(cè)液體濃度血流量替代高藥物濃度的血液細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運蛋白的量和功能,4,5,藥物的解離度和體液的酸堿度,弱酸性藥的解離反應(yīng)式HA H+ + A- 弱堿性藥的解離反應(yīng)式BH+ H+ + B影響解離度的因素藥物的解離特性，pKa藥物解離常數(shù)的負(fù)對數(shù)弱酸性或弱堿性藥物解離50時溶液的pH值所在環(huán)境的pH,6,Handerson-Hasselbalch公式,7,A- + H+HA,HAH+ + A-, A- HA,10pH-pKa =,血漿，pH=7.4,胃液，pH=1.4,1,1,102,104,= 107.4-3.4 = 104, A- HA,10pH-pKa =,= 101.4-3.4 = 10-2,pKa=3.4的弱酸性藥,8,弱酸性和弱堿性藥物在不同酸堿性環(huán)境中的轉(zhuǎn)運情況,9,藥物的體內(nèi)過程（ADME系統(tǒng)）,吸收 absorption分布 distribution代謝 metabolism排泄 excretion,10,吸收 absorption,藥物自用藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過程給藥途徑消化道給藥：口服、舌下、直腸（灌腸）胃腸外給藥途徑吸入注射給藥靜脈注射intravenous (IV)肌內(nèi)注射intramuscular (IM)皮下注射subcutaneous (SC) 局部用藥：皮膚、眼等,11,口服給藥,主要吸收部位：小腸主要轉(zhuǎn)運方式：被動轉(zhuǎn)運（簡單擴(kuò)散）吸收途徑小腸門靜脈肝全身血液循環(huán)首關(guān)消除(First Pass Effect, 首關(guān)代謝)某些藥物在通過腸粘膜及肝臟時，經(jīng)過滅活代謝，而進(jìn)入體循環(huán)的藥量減少,12,舌下、直腸給藥,一定程度上避免首過消除吸收部位舌下：頰粘膜全身循環(huán)直腸直腸中下段：下痔靜脈、中痔靜脈下腔靜脈直腸上段：上痔靜脈門靜脈吸收面積小，吸收少而不規(guī)則,13,吸入給藥,適用范圍氣態(tài)麻醉劑治療性氣體容易氣化的藥物（沙丁胺醇）難溶于一般溶劑、水溶液又不穩(wěn)定（色甘酸鈉）特點肺泡吸收面積大，肺血流豐富，吸收迅速,14,注射給藥,靜脈注射無吸收過程肌內(nèi)注射、皮下注射以簡單擴(kuò)散、濾過方式吸收,15,局部用藥,目的：產(chǎn)生局部作用應(yīng)用皮膚、眼、鼻、咽喉、陰道等部位氣霧劑解除支氣管痙攣直腸給藥：局部抗炎,16,影響吸收的主要因素,吸收快則顯效快，吸收多則作用強(qiáng)藥物因素給藥途徑：iv im sc po理化性質(zhì)：脂溶性易化擴(kuò)散，分子小膜孔擴(kuò)散 藥物制劑：溶解度大，崩解度大易吸收首關(guān)消除：口服，吸入吸收環(huán)境：胃排空、腸蠕動速度，胃腸pH，胃腸內(nèi)容物,17,分布 distribution,藥物吸收后從血循環(huán)到達(dá)機(jī)體各個部位和組織的過程影響分布的主要因素血漿蛋白結(jié)合率器官血流量組織細(xì)胞結(jié)合體液的pH和藥物的解離度體內(nèi)屏障,18,血漿蛋白結(jié)合率,藥物與血漿蛋白結(jié)合白蛋白，脂蛋白，1-酸性糖蛋白特點可逆性：D + P DP游離型藥物可轉(zhuǎn)運，有活性結(jié)合型藥物不可轉(zhuǎn)運，暫時失活飽和性：藥物劑量/血漿白蛋白游離藥物競爭置換,血漿蛋白結(jié)合部位的競爭置換,20,器官血流量,血流豐富的器官（肝、腎、腦、肺）分布快再分布硫噴妥鈉，腦脂肪組織,21,組織細(xì)胞結(jié)合,藥物與某些組織細(xì)胞成分具有親和力藥物分布具有選擇性碘甲狀腺慶大霉素（角質(zhì)蛋白）皮膚、毛發(fā)、指甲四環(huán)素與鈣絡(luò)合骨骼、牙齒生長抑制、牙齒變黃藥物在體內(nèi)的貯存方式脂溶性藥物（硫噴妥鈉）脂肪組織,22,體液的pH和藥物的解離度,細(xì)胞內(nèi)液pH約7.0，細(xì)胞外液pH約7.4弱酸性藥物：細(xì)胞外細(xì)胞內(nèi)弱堿性藥物：細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞外臨床搶救巴比妥類藥物中毒的措施靜脈滴注碳酸氫鈉，堿化血液、尿液堿化血液：腦細(xì)胞血漿堿化尿液：減少腎小管重吸收，促進(jìn)排泄,23,體內(nèi)屏障,血腦屏障(Blood Brain Barrier)血液與腦細(xì)胞、血液與腦脊液、腦細(xì)胞與腦脊液之間三種隔膜的總稱毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞聯(lián)結(jié)緊密，管壁外被星形膠質(zhì)細(xì)胞包圍脂溶性大、分子小者易通過炎癥可增加通透性，青霉素腦膜炎,24,體內(nèi)屏障,胎盤屏障(Placental barriers)胎盤絨毛與子宮血竇之間的屏障對藥物的轉(zhuǎn)運無屏障作用血眼屏障血液與視網(wǎng)膜、血液與房水、血液與玻璃體屏障的總稱局部滴眼或眼周邊給藥（結(jié)膜下注射、球后注射、結(jié)膜囊給藥）,25,代謝(Metabolism),藥物在機(jī)體的影響下，發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變代謝部位肝，肝外部位（胃腸道、腎、肺、皮膚等）藥物代謝的時相相：氧化、還原、水解反應(yīng)相：結(jié)合反應(yīng)藥物代謝后的意義 滅活 活性代謝產(chǎn)物 活化 毒性代謝產(chǎn)物,26,參與藥物代謝的酶,專一性酶：如AChE, MAO 等非專一性酶：肝微粒體混合功能酶系統(tǒng)（肝藥酶）,CYP1A1/2,CYP1B1,CYP2A6,CYP2B6,CYP2E1,CYP3A4/5/7,CYP2C19,CYP2C9,CYP2C8,Non-CYP enzymes,CYP 2D6,細(xì)胞色素P450氧化酶系,27,藥物代謝酶的誘導(dǎo)與抑制,酶誘導(dǎo)劑：凡能夠使肝藥酶活性增強(qiáng)或合成加速的藥物酶抑制劑：凡能夠使肝藥酶活性降低或合成減慢的藥物臨床意義：影響自身代謝（自身誘導(dǎo)：苯巴比妥，保泰松）藥物聯(lián)合應(yīng)用時影響其他藥物代謝當(dāng)藥物或毒物中毒時，有時臨床用酶誘導(dǎo)劑治療,28,酶誘導(dǎo)劑和抑制劑,29,排泄(excretion),藥物的原形或代謝產(chǎn)物通過排泄或分泌器官排出體外的過程藥物排泄的主要器官腎臟、肺、膽、腸道、腺體,30,腎臟排泄,腎小球濾過：游離型藥物及其代謝產(chǎn)物腎小管分泌主動轉(zhuǎn)運競爭性抑制：丙磺舒-青霉素，呋塞米-尿酸腎小管重吸收被動轉(zhuǎn)運尿液pH值對藥物排泄的影響,31,消化道排泄,肝腸循環(huán) enterohepatic circulation指自膽汁排進(jìn)十二指腸的結(jié)合型藥物在腸中經(jīng)水解后被再吸收的過程藥物作用時間延長利福平，四環(huán)素，紅霉素,Liver,Gut,Feces excretion,Portal vein,Bile duct,32,其它途徑的排泄,腺體汗腺，唾液腺，淚腺乳汁pH低，弱堿性藥物（嗎啡、阿托品）易自乳汁排泄影響乳兒：丙硫氧嘧啶肺揮發(fā)性藥物,33,藥物消除動力學(xué),一級動力學(xué)消除first-order elimination kinetics體內(nèi)藥物按恒定比例消除，在單位時間內(nèi)消除的藥物百分比不變，即恒比消除零級動力學(xué)消除zero-order elimination kinetics藥物在體內(nèi)以恒定的速率消除，單位時間內(nèi)消除的藥物量不變，即恒量消除,34,兩種動力學(xué)過程的特點比較,35,體內(nèi)藥物的藥量-時間關(guān)系,藥物濃度-時間曲線（藥時曲線，時量曲線）Drug concentration-time curve用藥后，由于藥物的體內(nèi)過程，可使藥物在血漿的濃度（量）隨著時間（時）的推移而發(fā)生變化，這種變化可以濃度（或?qū)?shù)濃度）為縱坐標(biāo)、以時間為橫坐標(biāo)作圖，即為藥時曲線一次給藥的藥時曲線多次給藥的藥時曲線,36,一次給藥的藥時曲線,Time (min),Plasma aspirin concentration (mg/L),單次靜脈注射,單次口服,Cmax此時吸收和消除達(dá)平衡TmaxAUCarea under the curve反映藥物進(jìn)入血循環(huán)的相對量,37,多次給藥的穩(wěn)態(tài)血藥濃度,穩(wěn)態(tài)血濃度( steady state concentration, Css)藥物以一級動力學(xué)消除時，經(jīng)恒速恒量給藥后，經(jīng)46個半衰期，由于給藥速度與消除速度達(dá)到平衡，血藥濃度穩(wěn)定在一定的水平的狀態(tài) 達(dá)到Css的時間僅取決于藥物的消除半衰期,38,藥代動力學(xué)重要參數(shù),消除半衰期清除率表觀分布容積生物利用度,39,消除半衰期(half life, t1/2 ),血藥濃度下降一半所需的時間,87.5% 94% 97%,藥物在體內(nèi)積蓄和從體內(nèi)消除時程,40,消除半衰期,意義確定給藥間隔時間，制定和調(diào)整給藥方案推算一次給藥后藥物在體內(nèi)基本消除所需要的時間估算按半衰期多次給藥藥物在體內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度所需要的時間對藥物進(jìn)行分類,41,清除率(clearance, CL),機(jī)體消除器官在單位時間內(nèi)清除藥物的血漿容積，即單位時間內(nèi)多少體積血漿中所含藥物被機(jī)體清除單位：L/h或ml/minCL=CL腎CL肝CL其它公式：CL = A/AUC意義：反映藥物消除情況,42,表觀分布容積(Vd),apparent volume of distribution當(dāng)血漿和組織內(nèi)藥物分布達(dá)到平衡時，體內(nèi)藥物按此時的血漿藥物濃度在體內(nèi)分布時所需體液容積。Vd=A/C0,43,表觀分布容積的意義,估計藥物的分布范圍Vd5 L左右大部分分布于血漿；Vd1020 L分布于細(xì)胞外液；Vd40 L分布于全身體液中； Vd100 L 集中分布于某一器官計算產(chǎn)生期望血藥濃度所需的給藥劑量Vd=A/C0 A=Vd C0,44,生物利用度(bioavailability, F),藥物經(jīng)血管外給藥后吸收進(jìn)入全身血液循環(huán)相對量，一般用吸收百分率或分?jǐn)?shù)表示絕對生物利用度評價同一種藥的不同給藥途徑的吸收程度相對生物利用度評價不同劑型、不同廠家同一種制劑或同一廠家的不同批號藥品間的吸收情況,45,同一受試人群口服0.5mg 地高辛,A制藥公司產(chǎn)品,B制藥公司生產(chǎn)的兩批產(chǎn)品,46,藥物劑量的設(shè)計和優(yōu)化,靶濃度使Css達(dá)到一個有效而不產(chǎn)生毒性反應(yīng)的治療濃度范圍根據(jù)靶濃度計算給藥劑量，制定給藥方案維持量為維持靶濃度，需調(diào)整給要速度（單位時間的給藥量）以使進(jìn)入體內(nèi)的藥物速度等于體內(nèi)消除藥物的速度,47,藥物劑量的設(shè)計和優(yōu)化,負(fù)荷量首次劑量加大，再給予維持量，使Css提前產(chǎn)生首劑加倍個體化治療,48,思考題,某病人病情危急，需立即達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度以控制病情，應(yīng)如何給藥 加大劑量？ 縮短給藥間隔時間？ 負(fù)荷劑量？,49,Time,Plasma Drug Concentration,MTC,MEC,加大劑量,50,Time,Plasma Drug Concentration,MTC,MEC,縮短給藥間隔時間,影響藥物效應(yīng)的因素,F