產(chǎn)碳青霉烯水解酶的腸桿菌科細(xì)菌抗感染的治療方案

產(chǎn)碳青霉烯水解酶的腸桿菌科細(xì)菌抗感染的治療方案 Therapeutic Options for Infections with Enterobacteriaceae Producing Carbapenem-hydrolyzing Enzymes,隋吉峰,ESBLs（超廣譜-內(nèi)酰胺酶 ）： 它可使-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素失活,其機(jī)理可能是與-內(nèi)酰胺環(huán)的羧基共價(jià)結(jié)合,使其酰胺鍵水解。 ESBLs最常見(jiàn)于肺炎克雷伯桿菌、大腸桿菌和產(chǎn)酸克雷伯菌等腸桿菌科細(xì)菌,更重要的是：ESBLs的質(zhì)粒上常常攜帶著對(duì)其他抗生素耐藥的基因。 ESBLs很容易通過(guò)接合作用轉(zhuǎn)移到其他菌株,導(dǎo)致多重耐藥；可在正常腸道菌叢寄殖,成為院內(nèi)流行和下次感染的隱患。,回顧,回顧,-內(nèi)酰胺酶（-lactamase）分子生物學(xué)法將酶分為四類(lèi)： A類(lèi)酶 包括多種質(zhì)粒編碼的青霉素酶，活性部位為 絲氨酸殘基，分子量為29kDa。 B類(lèi)酶 為金屬酶，由染色體或質(zhì)粒編碼，酶活性需 鋅離子參與，可被乙二胺四乙酸（EDTA） 抑制。 C類(lèi)酶 的活性部位為絲氨酸殘基，分子量為39kDa 其產(chǎn)生與誘導(dǎo)劑有關(guān)。C類(lèi)酶主要指染色體編 碼的頭孢菌素酶（AmpC酶）。 D類(lèi)酶 又稱(chēng)為OXA型（水解苯唑西林）-內(nèi)酰胺酶。,BUSH分類(lèi)法，依底物及抑制劑譜不同，也將酶分為4類(lèi)： 第一類(lèi)為頭孢菌素酶（AmpC酶），由染色體介導(dǎo)。 第二類(lèi)為青霉素酶和超廣譜酶。 第三類(lèi)為金屬酶。 第四類(lèi)為其它不能被克拉維酸完全抑制的青霉素酶。,回顧,AmpC 酶是AmpC內(nèi)酰胺酶的簡(jiǎn)稱(chēng)。 是由腸桿菌科細(xì)菌或和綠膿假單胞菌的染色體或質(zhì)粒介導(dǎo)產(chǎn)生的一類(lèi)內(nèi)酰胺酶,屬內(nèi)酰胺酶Ambler 分子結(jié)構(gòu)分類(lèi)法中的C 類(lèi)和Bush Jacoby Medeiros 功能分類(lèi)法中第一群,即作用于頭孢菌素、且不被克拉維酸所抑制的內(nèi)酰胺酶。故AmpC 酶又稱(chēng)作為頭孢菌素酶。,回顧,回顧,由于AmpC酶易于被誘導(dǎo)產(chǎn)生且對(duì)-內(nèi)胺?？咕匾种苿┎幻舾?，給臨床抗感染治療帶來(lái)了新挑戰(zhàn)。目前對(duì)AmpC酶穩(wěn)定的藥物主要有碳青霉烯類(lèi)(亞胺培南)和第四代頭(頭孢吡肟、頭孢匹羅)以及某些喹酮類(lèi)和氨基糖苷類(lèi)抗生素 。,回顧,“超級(jí)細(xì)菌” （MDR） 傳統(tǒng)超級(jí)細(xì)菌MRSA 新一代超級(jí)細(xì)菌產(chǎn)NDM1腸桿菌 “產(chǎn)NDM-1耐藥細(xì)菌”，新德里金屬內(nèi)酰胺酶1（簡(jiǎn)稱(chēng)為NDM1）對(duì)絕大多數(shù)抗生素不再 敏感的細(xì)菌，替加環(huán)素、多粘菌素除外。,常見(jiàn)于大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌及 陰溝腸桿菌等,南亞傳入英國(guó)，很可能向全世界蔓延 ；大多是在醫(yī)院設(shè)置，但也為社區(qū)獲得性感染源。,關(guān)于多重耐藥菌（MDR）,MDR大多為條件致病菌，革蘭氏陰性桿菌(GNR)占較大比例，如肺炎桿菌、大腸桿菌、陰溝桿菌、粘質(zhì)沙雷菌、枸櫞酸菌屬、志賀氏菌屬、沙門(mén)氏菌屬，以及綠膿桿菌、不動(dòng)桿菌屬、流感桿菌等。革蘭氏陽(yáng)性菌中以MRSA和MRSE居多；萬(wàn)古霉素耐藥腸球菌(VRE)近年來(lái)在重癥監(jiān)護(hù)室(ICU)中的發(fā)病率有明顯增高；青霉素耐藥肺炎鏈球菌(PRSP)常致肺炎和菌血癥；以及人結(jié)核分枝菌等。此外尚有淋球菌、腦膜炎球菌、霍亂弧菌等。,回顧,肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶（KPC）的類(lèi)型： OXA 48 金屬-內(nèi)酰胺酶（MBLs） 新德里金屬-內(nèi)酰胺酶（NDM） 維羅納imipenemase（VIM）類(lèi)型。 這些菌株中有許多可耐所有-內(nèi)酰胺類(lèi)，氨基糖苷類(lèi)和氟喹諾酮類(lèi)。,回顧,細(xì)菌耐藥的機(jī)理：水解酶和修飾酶水解和修飾抗生素 水解酶：如-內(nèi)酰胺酶可水解-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素 修飾酶（鈍化酶或合成酶）：可催化某些基團(tuán)結(jié)合到抗生素的羥基或氨基上，使抗生素滅活。多數(shù)對(duì)氨基糖甙類(lèi)抗生素耐藥的革蘭氏陰性桿菌能產(chǎn)生質(zhì)粒介導(dǎo)的鈍化酶。,細(xì)菌耐藥的機(jī)理細(xì)菌體內(nèi)靶位結(jié)構(gòu)的改變 如青霉素結(jié)合蛋白(PBPs) 的改變是革蘭氏陽(yáng)性菌耐藥的主要機(jī)制；鏈霉素耐藥株的細(xì)菌核蛋白體30s 亞基上鏈霉素受體P10 蛋白質(zhì)發(fā)生改變等。,回顧,細(xì)菌耐藥的機(jī)理：其它原因細(xì)菌泵出系統(tǒng)增多、增強(qiáng),以排出已進(jìn)入細(xì)菌內(nèi)的藥物；細(xì)胞膜主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)減少；建立了新的代謝途徑；細(xì)菌對(duì)磺胺類(lèi)藥的耐藥則可能系對(duì)藥物具有拮抗作用的底物PABA的產(chǎn)生增多所致。,回顧,文章重點(diǎn)放在最合適的治療產(chǎn)生水解碳青霉烯類(lèi)-內(nèi)酰胺酶腸桿菌科細(xì)菌感染的抗菌藥物使用。,碳青霉烯類(lèi)及其他-內(nèi)酰胺單藥治療,歐洲委員會(huì)已通過(guò)藥敏試驗(yàn)（EUCAST）結(jié)果,絲氨酸碳青霉烯或MBLs賦予碳青霉烯類(lèi)抗生素耐藥性的水平是可變的,碳青霉烯類(lèi)及其他-內(nèi)酰胺單藥治療,在一個(gè)單一的美國(guó)機(jī)構(gòu) 產(chǎn)KPC的肺炎克雷伯菌感染的病人 1組 9人 亞胺培南敏感 2組 10人 亞胺培南 美洛培南不敏感 分別用亞胺培南 替加環(huán)素和/或氨基糖苷類(lèi)結(jié)果 兩組治療結(jié)果 無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,碳青霉烯類(lèi)及其他-內(nèi)酰胺單藥治療,另一項(xiàng)研究前瞻性評(píng)價(jià)了希臘在三個(gè)三級(jí)護(hù)理醫(yī)院162例 肺炎克雷伯菌菌血癥(而非產(chǎn)VIM - 1金屬-內(nèi)酰胺酶的)碳青霉烯類(lèi)抗生素耐藥率（MIC 4毫克/升），14天的死亡率相關(guān) 。使用碳青霉烯治療產(chǎn)-內(nèi)酰胺水解酶的腸桿菌科細(xì)菌，需要延長(zhǎng)療程和已發(fā)現(xiàn)的晚期復(fù)發(fā)，可能是因?yàn)樘记嗝瓜╊?lèi)不均一耐藥株亞群的存在。 長(zhǎng)期的碳青霉烯類(lèi)抗生素輸液療法，每日最大劑量使用可提高治療效果。臨床有腎功能不全應(yīng)調(diào)整劑量。,氨曲南,與大多數(shù)-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素不同的是它不誘導(dǎo)細(xì)菌產(chǎn)生-內(nèi)酰胺酶，同時(shí)對(duì)細(xì)菌產(chǎn)生的大多數(shù)-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定 。氨曲南對(duì) OXA - 48型酶和MBLs，包括VIM和NDM的水解酶 沒(méi)有明顯體外活性 。OXA 48 一種點(diǎn)突變衍生OXA 181 可能抑制氨曲南和幾個(gè)擴(kuò)展頻譜頭孢菌素（頭孢他啶 ）。,氨曲南,對(duì)產(chǎn)VIM - 1的肺炎克雷伯菌菌株，氨曲南、亞胺培南、美羅培南和厄他培南殺菌時(shí)間比較。 結(jié)果：氨曲南表現(xiàn)出緩慢的殺菌活性，持續(xù)24小時(shí)相比之下，碳青霉烯類(lèi)更迅速地殺菌。另一項(xiàng)研究評(píng)估氨曲南的療效：產(chǎn) VIM - 1大腸桿菌在兔腹腔膿腫模型，觀察24小時(shí)無(wú)抗生素的控制水平，與上述三個(gè)碳青霉烯類(lèi)比較 ，氨曲南是較碳青霉烯類(lèi)有效的，氨曲南治療的動(dòng)物的觀察無(wú)死亡。,Polymyxins（多粘菌素和多粘菌素B）,重新引入臨床實(shí)踐 ：作為最后手段和治療方法，主要用于非發(fā)酵革蘭陰性桿菌（鮑曼不動(dòng)桿菌和銅綠假單胞菌）感染 有幾個(gè)來(lái)自不同國(guó)家的報(bào)告， 生產(chǎn)KPC - 或者vim的肺炎克雷伯菌 ，一些粘菌素耐藥株耐株可以造成院內(nèi)暴發(fā)疫情。,多粘菌素,粘菌素耐藥的肺炎克雷伯菌鮑曼不動(dòng)桿菌或銅綠假單胞菌，可能發(fā)展碳青霉烯類(lèi)耐藥的 。 2000年10月和2007年3月之間。在希臘三級(jí)護(hù)理醫(yī)院，多粘菌素治療258微生物感染記錄，65.9鮑曼不動(dòng)桿菌，和26.4于綠膿桿菌，只有7是由于肺炎克雷伯。 2006年1月至2007年3月（上述研究期間的一個(gè)子集），肺炎克雷伯菌占33（80.5），多粘菌素耐藥革蘭陰性菌株在同一機(jī)構(gòu)確定 。2002年10月和2007年7月在希臘克里特島之間，粘菌素耐藥的革蘭氏陰性菌株（73.3）。,多粘菌素,多粘菌素體外殺傷活性的特點(diǎn)：由最初的快速殺菌，隨后在24小時(shí)再生，這可以歸結(jié)為heteroresistance （異質(zhì)耐藥性）。粘菌素heteroresistance主要是描述在鮑曼不動(dòng)桿菌，但這種現(xiàn)象也一直在多重耐藥的報(bào)告，其中包括產(chǎn)碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌菌株。也包括腸桿菌科的其他物種，如陰溝腸桿菌 。氨基糖苷類(lèi)耐藥的革蘭氏陰性菌 ：綠膿桿菌和沙門(mén)氏菌 被觀察到對(duì)多粘菌素也耐藥。多粘菌素的耐藥 與 鎂離子 及其他陽(yáng)離子或酸性環(huán)境導(dǎo)致脂多糖的變化有關(guān),多粘菌素,藥代動(dòng)力學(xué)：粘菌素是一個(gè)前體藥物，水解為多粘菌素，刪除多粘菌素E 甲磺酸納鹽后從腎臟排出，血清半衰期兩小時(shí)。粘菌素的有效成分有一個(gè)相當(dāng)長(zhǎng)的半衰期，粘菌素經(jīng)過(guò)重吸收腎小管上皮細(xì)胞和從體內(nèi)消除其確切的生物學(xué)機(jī)制仍然是難以捉摸的。,多粘菌素,兩個(gè)評(píng)估危重病人多粘菌素的藥代動(dòng)力學(xué)研究發(fā)現(xiàn)相對(duì)較低的多粘菌素峰濃度，每天三次的用量血藥濃度不適當(dāng)?shù)牡停?直到血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)；負(fù)荷量用于嚴(yán)重感染。輸液過(guò)快，可能會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)毒性，減慢輸液速度會(huì)減輕腎毒性。,多粘菌素,回顧性研究評(píng)估：在一個(gè)單一的機(jī)構(gòu)超過(guò)7年的時(shí)間記錄所有的MDR革蘭氏陰性菌感染微生物（主要是由于非發(fā)酵病原菌）： 較高的總每日劑量靜脈注射多粘菌素與改進(jìn)生存，增加粘菌素每日總劑量，似乎也最大限度地提高治療效果。,多粘菌素,霧化粘菌素是治療呼吸道感染的有吸引力的選擇： 主要致病菌鮑曼不動(dòng)桿菌：第一個(gè)研究發(fā)現(xiàn)，在霧化吸入粘菌素組治愈率較高。 第二項(xiàng)研究有關(guān)的差別是輕微不顯著。一個(gè)額外的隨機(jī)試驗(yàn)，霧化粘菌素是革蘭氏陰性呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎。在作為輔助治療各種靜脈注射療法與安慰劑相比臨床結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組之間無(wú)差異，但微生物消滅在霧化粘菌素組更容易 。 死亡率無(wú)差別。,多粘菌素,產(chǎn)VIM或KPC腸桿菌感染 是有效性的。,替加環(huán)素,藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)：峰值血藥濃度出現(xiàn)在標(biāo)準(zhǔn)的靜脈替加環(huán)素的給藥方案通常在0.6到0.9毫克/升的范圍。而EUCAST提出的易感性斷點(diǎn)是1毫克/升。 22%從尿中排出，這樣的指標(biāo)不推薦用于泌尿系感染 。分布代謝 最好的藥效學(xué)參數(shù) 藥時(shí)曲線下面積（AUC） 正相關(guān)?？梢杂凶銐虻臅r(shí)間低于MIC，替加環(huán)素治療的會(huì)有較好效果,替加環(huán)素,在肺炎克雷伯菌引起的原發(fā)的菌血癥 用替加環(huán)素治療 療效是不確定的。但在許多產(chǎn)碳青霉烯水解酶的大腸桿菌，奇異變形桿菌和肺炎克雷伯菌引起的泌尿系感染、呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎，中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，用替加環(huán)素治療 根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)研究 不如其他藥物。相對(duì)用對(duì)照組藥物治療總死亡率增加。,替加環(huán)素,替加環(huán)素已被證明是潛在有用的，當(dāng)一個(gè)不得已的選擇治療產(chǎn)碳青霉烯水解-內(nèi)酰胺酶腸桿菌科細(xì)菌。治療腸桿菌血液感染的潛在效益?？捎糜谛膬?nèi)膜炎或中性粒細(xì)胞減少等。,氨基糖苷類(lèi),體外研究：用于治療產(chǎn)碳青霉烯水解酶的腸桿菌 效果不好。原因是這些菌株攜帶氨基糖苷類(lèi)純化酶。在希臘和其他地方，產(chǎn)KPC的肺炎克雷伯 大部分生產(chǎn)NDM的肺炎克雷伯傳遞16S RNA的甲基酶導(dǎo)致對(duì)大多數(shù)氨基糖苷類(lèi)耐藥。 阿米卡星被用于治療碳青霉烯耐藥的腸桿菌。目前沒(méi)有數(shù)據(jù)支持作為單一使用氨基糖甙類(lèi)抗生素 治療產(chǎn)碳青霉烯肺炎克雷伯菌對(duì)感染。單一治療綠膿桿菌 也是非常高的失敗率。有兩例研究 說(shuō)明 大劑量的阿米卡星 治療 血濾病人 綠膿感染 是有效的。,磷霉素,希臘的機(jī)構(gòu)和一個(gè)美國(guó)研究從三個(gè)研究的最新數(shù)據(jù)表明 ，54-93的生產(chǎn)碳青霉烯或MBL的肺炎克雷伯菌菌株對(duì)磷霉素敏感，MIC斷點(diǎn)（32毫克/升）。 體外研究 耐粘菌素或替加環(huán)的肺炎克雷伯菌 對(duì)磷霉素 是敏感的。 磷霉素在 尿中 濃度高的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，可用于治療尿路感染。,磷霉素,磷霉素腸桿菌科細(xì)菌感染的治療作為一種不得已的選擇主要考慮的是在治療過(guò)程中出現(xiàn)潛在耐藥性。在磷霉素治療腸桿菌細(xì)菌感染出現(xiàn)耐藥，最常見(jiàn)的是位于染色體的基因突變，影響生物藥物運(yùn)輸系統(tǒng)進(jìn)入細(xì)胞，在體外觀察磷霉素耐藥的突變率是在與對(duì)比組相比，高。,磷霉素與其藥物聯(lián)合治療產(chǎn)碳青霉烯腸桿菌科感染，可減少其他藥物的耐藥性的產(chǎn)生。一項(xiàng)前瞻性病例系列研究表明： 不同類(lèi)型的碳青霉烯類(lèi)耐藥的肺炎克雷伯菌感染的抗菌治療方案結(jié)合磷霉素，取得良好的臨床療效，同樣在產(chǎn)kpc或NDM的肺炎克雷伯菌引起的尿路感染的臨床文獻(xiàn)報(bào)道的成功。,聯(lián)合治療,結(jié)合兩個(gè)積極抗菌素的戰(zhàn)略也可能會(huì)進(jìn)一步阻止耐藥性的發(fā)展，應(yīng)在體外數(shù)據(jù)支持下，否則 只會(huì)導(dǎo)致不必要的毒性。 生產(chǎn)VIM肺炎克雷伯菌菌血癥 碳青霉烯類(lèi)加粘菌素或氨基糖苷類(lèi) 生存率 無(wú)顯著差異。 體外的協(xié)同數(shù)據(jù)支持使用一個(gè)多粘菌素，替加環(huán)素的結(jié)合,聯(lián)合治療,產(chǎn)KPC肺炎克雷伯的菌血癥 心內(nèi)膜炎 用多粘菌素加慶大霉素治療有效。 粘菌素可協(xié)同碳青霉烯類(lèi)組合 對(duì)產(chǎn)KPC - 或者vim 肺炎克雷伯菌 。 多粘菌素 多尼培南或美羅培南結(jié)合治療 產(chǎn)OXA 48 相關(guān)性肺炎 。 產(chǎn)kpc肺炎克雷伯菌菌株 體外研究 用多粘菌素，利福平治療， 他們之間的一個(gè)潛在的協(xié)同效應(yīng)。但為應(yīng)用于臨床。,聯(lián)合治療,碳青霉烯類(lèi)結(jié)合的替加環(huán)素的使用用于產(chǎn)KPC腸桿菌科細(xì)菌，相對(duì)單獨(dú)使用替加環(huán)素，尤其是高碳青霉烯MIC時(shí) 體外研究沒(méi)有顯示出好處。 氨基糖苷類(lèi)可以與低MICs的碳青霉