仿制藥一致性評(píng)價(jià)生物等效性試驗(yàn)臨床有效性介紹

仿制藥一致性評(píng)價(jià)生物等效性試驗(yàn)&臨床有效性試驗(yàn)解 讀,國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評(píng)中心2016.6,1,主要內(nèi)容,背景仿制藥生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則解讀仿制藥臨床有效性試驗(yàn)基本考慮,2,背 景,國(guó)務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見(jiàn)（國(guó)發(fā)201544號(hào)）國(guó)務(wù)院辦公廳關(guān)于開(kāi)展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見(jiàn)（國(guó)辦發(fā)20168號(hào)）關(guān)于落實(shí)國(guó)務(wù)院辦公廳關(guān)于開(kāi)展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見(jiàn)有關(guān)事項(xiàng)的公告（總局2016年第106號(hào)）普通口服固體制劑參比制劑選擇和確定指導(dǎo)原則以藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則,3,背 景,推進(jìn)仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)。對(duì)已經(jīng)批準(zhǔn)上市的仿制藥，按與原研藥品質(zhì)量和療效一致的原則，分期分批進(jìn)行質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)。（國(guó)發(fā)201544號(hào)）確定參比制劑遴選原則。參比制劑原則上首選原研藥品，也可以選用國(guó)際公認(rèn)的同種藥品。（國(guó)辦發(fā)20168號(hào)）企業(yè)找不到且無(wú)法確定參比制劑的，由藥品生產(chǎn)企業(yè)開(kāi)展臨床有效性試驗(yàn)。（總局2016年第106號(hào)）,4,FDA的相關(guān)指導(dǎo)原則背景,Hatch-Waxman法案改變了仿制藥的歷史（1984）仿制藥BE指導(dǎo)原則（2013）新藥的BE指導(dǎo)原則（2014）單獨(dú)發(fā)布的BE指導(dǎo)原則：檢測(cè)方法學(xué)驗(yàn)證及生物樣品分析（2013）統(tǒng)計(jì)分析方法（2001）局部用藥（鼻噴劑、局部皮膚用藥）依據(jù)BCS分類(lèi)豁免體內(nèi)BE單個(gè)藥物的BE指導(dǎo)原則（不斷更新）：2016年已頒布88個(gè)。尚無(wú)仿制藥臨床有效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則（或技術(shù)要求）,5,我國(guó)BE相關(guān)指導(dǎo)原則,化學(xué)藥物制劑人體生物利用度和生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（2005）生物利用度和生物等效性試驗(yàn)用藥品的處理和保存要求技術(shù)指導(dǎo)原則（2012，征求意見(jiàn)稿）以藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（2016）仿制藥一致性評(píng)價(jià)：普通口服固體制劑參比制劑選擇和確定指導(dǎo)原則（2016）普通口服固體制劑溶出曲線測(cè)定與比較指導(dǎo)原則（2016）人體生物等效性試驗(yàn)豁免指導(dǎo)原則（2016）,6,BE 研究和評(píng)價(jià)的基本原理,吸收速度是否一致？吸收程度是否一致？,Tmax：達(dá)峰時(shí)間Cmax：達(dá)峰濃度AUC：曲線下面積.,7,試驗(yàn)制劑參比制劑,BE指導(dǎo)原則解讀,研究總體設(shè)計(jì)受試者選擇參比制劑選擇空腹和餐后生物等效性研究多規(guī)格的生物等效性研究特殊藥物的生物等效性其他,8,研究總體設(shè)計(jì),兩制劑、單次給藥、交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)兩制劑、單次給藥、平行試驗(yàn)設(shè)計(jì)：如長(zhǎng)半衰期藥物重復(fù)試驗(yàn)設(shè)計(jì)：如個(gè)體內(nèi)變異30%藥物,9,一般應(yīng)符合以下要求：年齡在18周歲以上（含18周歲）；應(yīng)涵蓋一般人群的特征，包括年齡、性別等；如用于兩種性別的人群，一般應(yīng)有適當(dāng)?shù)男詣e比例；如主要擬用于老年人群，應(yīng)盡可能多入選60歲以上的受試者；受試者例數(shù)應(yīng)使生物等效性評(píng)價(jià)具有足夠的統(tǒng)計(jì)學(xué)效力。當(dāng)入選健康受試者參與試驗(yàn)可能面臨安全性方面的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，則建議入選試驗(yàn)藥物擬適用的患者人群，并且在試驗(yàn)期間應(yīng)保證患者病情穩(wěn)定。,10,受試者選擇,參比制劑選擇,用于仿制藥一致性評(píng)價(jià)的對(duì)照藥品，可為原研藥品或國(guó)際公認(rèn)的同種藥品。國(guó)際公認(rèn)的同種藥物是指在歐盟、美國(guó)獲準(zhǔn)上市并獲得參比制劑地位的仿制藥。原研藥品和國(guó)際公認(rèn)的同種藥物通常具有完善的臨床研究數(shù)據(jù)或生物等效性研究數(shù)據(jù)。,11,空腹和餐后生物等效性試驗(yàn),口服常釋制劑：通常需進(jìn)行空腹和餐后生物等效性研究?？诜{(diào)釋制劑：建議進(jìn)行空腹和餐后生物等效性研究。僅能與食物同服的口服常釋制劑：一般均建議進(jìn)行空腹和餐后兩種條件下的生物等效性研究，除非資料顯示空腹服用可能有嚴(yán)重安全性方面風(fēng)險(xiǎn)。參比制劑說(shuō)明書(shū)中明確說(shuō)明該藥物僅可空腹服用（飯前1小時(shí)或飯后2小時(shí)服用）：可不進(jìn)行餐后生物等效性研究。,12,餐后生物等效性試驗(yàn)舉例,非洛地平緩釋片：空腹生物等效，餐后Cmax和AUC均高20-30%。度洛西汀腸速微丸（膠囊）：餐后生物等效，空腹后Cmax和AUC均高。,13,多規(guī)格的生物等效性研究,常釋制劑：若同時(shí)滿(mǎn)足以下條件，其他規(guī)格制劑的生物等效性試驗(yàn)可豁免：試驗(yàn)規(guī)格制劑符合生物等效性要求；各規(guī)格制劑在不同pH介質(zhì)中體外溶出曲線相似；各規(guī)格制劑的處方比例相似。調(diào)釋制劑：若以下條件全部滿(mǎn)足，則可以認(rèn)為調(diào)釋制劑的其他規(guī)格與相應(yīng)規(guī)格的參比制劑具有生物等效性：其他規(guī)格制劑的活性和非活性組分組成比例與試驗(yàn)規(guī)格相似；其他規(guī)格制劑的釋藥原理與試驗(yàn)規(guī)格的受試制劑相同；各規(guī)格制劑體外溶出試驗(yàn)結(jié)果相似。,14,特殊藥物的生物等效性,高變異藥物（個(gè)體內(nèi)變異30%）：可根據(jù)參比制劑的個(gè)體內(nèi)變異，將等效性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)作適當(dāng)比例的調(diào)整，但調(diào)整應(yīng)有充分的依據(jù)。窄治療窗藥物：應(yīng)根據(jù)藥物的特性適當(dāng)縮小90%置信區(qū)間范圍。,15,特殊情況,檢測(cè)物質(zhì)（原形藥/代謝產(chǎn)物、對(duì)映體/消旋體）長(zhǎng)半衰期藥物內(nèi)源性化合物口服給藥發(fā)揮局部作用的藥物,16,其他：等效性判斷標(biāo)準(zhǔn),統(tǒng)計(jì)參數(shù)：建議提供AUC0-t、AUC0-、Cmax（穩(wěn)態(tài)研究提供AUC0-、Cmax,ss）幾何均值、算術(shù)均值、幾何均值比值及其90%置信區(qū)間(CI)等。判定標(biāo)準(zhǔn)：一般情況下，上述參數(shù)幾何均值比值的90%置信區(qū)間數(shù)值應(yīng)不低于80.00%，且不超過(guò)125.00%。原執(zhí)行的判定標(biāo)準(zhǔn)：2005版BE指導(dǎo)原則Cmax70-143%，2010版藥典Cmax75-133%。,17,其他：試驗(yàn)制劑留樣,強(qiáng)調(diào)試驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)對(duì)試驗(yàn)制劑及參比制劑按相關(guān)要求留樣（而不是退回申請(qǐng)人）。試驗(yàn)制劑應(yīng)留樣保存至藥品獲準(zhǔn)上市后2年。,18,仿制藥臨床有效性試驗(yàn)基本考慮,實(shí)施對(duì)象：企業(yè)找不到且無(wú)法確定參比制劑的，由藥品生產(chǎn)企業(yè)開(kāi)展臨床有效性試驗(yàn)。遵從藥物臨床試驗(yàn)和生物統(tǒng)計(jì)學(xué)的一般原則和規(guī)律。不是另起爐灶。仿制藥的特點(diǎn)？,19,仿制藥臨床有效性試驗(yàn)基本考慮,應(yīng)根據(jù)藥物背景信息（如國(guó)內(nèi)外臨床研究和應(yīng)用信息）的情況來(lái)決定臨床研究的目的，并依此制訂后續(xù)的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和實(shí)施等無(wú)系統(tǒng)的臨床研究和評(píng)價(jià)信息的藥物有系統(tǒng)的臨床研究和評(píng)價(jià)信息的藥物上市后有效性和安全性評(píng)價(jià)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),20,仿制藥臨床有效性試驗(yàn)基本考慮,對(duì)照藥：當(dāng)無(wú)法找到合適的