抗菌藥物臨床應用進展

抗菌藥物的臨床應用進展,解放軍總醫(yī)院呼吸科劉 又 寧,90年代國內(nèi)抗菌藥物使用經(jīng)費占藥品總經(jīng)費比例,2. 醫(yī)院內(nèi)抗菌藥物使用頻度及經(jīng)費,調(diào)查范圍 患者使用頻率(%) 占藥品總經(jīng)費 比例(%) WHO 30 15-30 國內(nèi) 40-80 25-45 我院 50-70 30-40,國內(nèi)臨床各類抗菌藥物應用比例,抗菌藥物 比例(%)-內(nèi)酰胺類 50.9頭孢菌素類 31.9青霉素類 19.0喹諾酮類 19.6氨基糖甙類 8.4大環(huán)內(nèi)脂類 4.0其他 17.1,青 霉 素 類,天然青霉素(如青霉素G)耐酶青霉素(如甲氧苯青霉素)廣譜青霉素(如氨芐青霉素),頭 孢 菌 素 類,第一代(如頭孢唑林)第二代(如頭孢呋新)第三代(如頭孢哌酮)第四代(如頭孢匹羅),非典型-內(nèi)酰胺類,-內(nèi)酰胺酶抑制劑(如舒巴坦)單環(huán)類(氨曲南)頭霉素類(如頭孢美唑)碳青霉烯類(如亞胺培南)頭孢烯類(如氟氧頭孢),-內(nèi)酰胺環(huán)結(jié)構(gòu)圖(1),青霉素主核6-氨基青霉烷酸的基本結(jié)構(gòu),（：-內(nèi)酰胺環(huán)）,-內(nèi)酰胺環(huán)結(jié)構(gòu)圖(2),頭孢菌素主核7-氨基頭孢烷酸的基本結(jié)構(gòu),（：-內(nèi)酰胺環(huán)）,-內(nèi)酰胺酶的分類,-內(nèi)酰胺抗生素對抗-內(nèi)酰胺酶的水解作用的途徑,提高-內(nèi)酰胺抗生素對-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性，使其不被破壞。比如伊米培能等碳青霉烯類抗生素對-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定，一般不被-內(nèi)酰胺酶水解，只有非常少見的金屬酶（見附表）才能水解掉碳青霉烯類抗生素；將一種-內(nèi)酰胺抗生素與其他藥物或-內(nèi)酰胺酶抑制劑組成合劑，用另一種藥物（大多為- 內(nèi)酰胺抗生素）或酶抑制劑來對抗、抑制-內(nèi)酰胺酶，保護原來的藥物不被破壞，仍然發(fā)揮抗菌作用。其中， -內(nèi)酰胺抗生素與酶抑制劑組成的復合制劑在臨床上應用更為普遍。,三種酶抑制劑對不同類型-內(nèi)酰胺酶抑制能力比較（2）,注：1. IC50為50%酶活性被抑制時的-內(nèi)酰胺酶抑制劑濃度 2. 數(shù)據(jù)摘自:Bush K,et al.Antimicrob.Agents.Chemother,1995,39(6):1211-1233,目前臨床應用的各種-內(nèi)酰胺抗生素/酶抑制劑一覽,阿莫西林/克拉維酸替卡西林/克拉維酸氨卞西林/舒巴坦美洛西林/舒巴坦頭孢哌酮/舒巴坦派拉西林/他唑巴坦,-內(nèi)酰胺抗生素與酶抑制劑的組合原則,應當強調(diào)指出的是，不是任意一種-內(nèi)酰胺抗生素隨便與一種酶抑制劑就能組成新藥。兩藥組合應符合以下原則: -1. 配伍用后毒性不增加但有良好的協(xié)同殺菌作用; -2. 兩藥的藥代動力學特征應非常相似，比如達峰時間、排泄途 徑以及在臟器中的濃度與分布等應盡量接近。否則就失去了 二藥伍用制成合劑的價值。,超廣譜-內(nèi)酰胺酶,隨著第三代頭孢菌素在我國的廣泛應用，產(chǎn)超廣譜-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）的細菌越來越常見大多數(shù)第三代頭孢菌素可被ESBLs水解失去活性。我國不同地區(qū)、不同醫(yī)院細菌產(chǎn)生ESBLs的能力有所不同，以較常產(chǎn)ESBLs的大腸桿菌和肺炎克雷伯桿菌為例，其產(chǎn)ESBLs的比例在1350%或更高一般第三代頭孢菌素應用得越早、越普遍的地區(qū)細菌產(chǎn)生ESBLs的比例越高。我國廣州、深圳等城市細菌產(chǎn)生ESBLs的現(xiàn)象比較嚴懲第三代頭孢菌素耐藥情況也很顯著。有的學者建議，醫(yī)院內(nèi)細菌對第三代頭孢菌素的耐藥率一旦超過30%，就應當暫停其使用而策略性更換藥物。,各類抗生素對產(chǎn)ESBLs細菌的體抗菌外活性(1),各類抗生素對產(chǎn)ESBLs細菌的體抗菌外活性(2),根據(jù)我們的實驗結(jié)果，一些晚近在我國臨床開始應用的復合制劑如派拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦等對產(chǎn)ESBLs的大腸桿菌和肺炎克雷伯桿菌的抗菌活性（MIC）還比較滿意，而應用時間較久的藥物存在著不同程度的耐藥情況產(chǎn)ESBLs細菌之所以對酶抑制劑耐藥，其原因之一可能與ESBLs產(chǎn)量大而酶抑制劑劑量相對不足有關(guān)。在此種情況下如增大藥量仍可能是有效的。我們的MIC實驗結(jié)果也表明，其中相當大的比例是“中敏”，提示增大酶抑制劑或復合制劑的用量仍然可能有效。,治療產(chǎn)ESBLs細菌感染的抗生素選擇,-內(nèi)酰胺抗生素/ -內(nèi)酰胺酶抑制劑頭霉素類抗生素（如頭孢西丁、頭孢美唑等）碳青霉烯類抗生素頭孢菌素（包括第四代）不推薦使用非-內(nèi)酰胺類抗生素（如氨基甙類、喹諾酮類），但也可能通過其他機制產(chǎn)生耐藥,AmpC -內(nèi)酰胺酶,AmpC -內(nèi)酰胺酶的分類,根據(jù)其編碼基因的存在位置可分為： 1. 質(zhì)粒型AmpC - 內(nèi)酰胺酶 2. 染色體型AmpC - 內(nèi)酰胺酶根據(jù)其表達水平是否能被- 內(nèi)酰胺抗生素等誘導可分為： 1. 誘導性AmpC - 內(nèi)酰胺酶 2. 非誘導性AmpC - 內(nèi)酰胺酶,染色體型AmpC - 內(nèi)酰胺酶,誘導性AmpC - 內(nèi)酰胺酶：存在于陰溝腸桿菌、產(chǎn)氣腸桿菌、弗勞地枸櫞酸桿菌、摩氏摩根氏菌、粘質(zhì)沙雷氏菌、普羅威登氏菌、耶爾森氏菌、變形桿菌、不動桿菌及銅綠假單包菌等菌中非誘導性AmpC - 內(nèi)酰胺酶：存在于大腸桿菌、克雷伯桿菌及志賀氏菌等菌中,質(zhì)粒型AmpC -內(nèi)酰胺酶,除DHA-1/2外，其他質(zhì)粒型AmpC - 內(nèi)酰胺酶的表達水平不受- 內(nèi)酰胺抗生素等因素的影響,-內(nèi)酰胺抗生素對高產(chǎn)AmpC酶細菌的體外抗菌活性,高產(chǎn)AmpC酶的細菌對大多數(shù)-內(nèi)酰胺類抗生素(包括青霉素類、頭霉素類、單環(huán)類抗生素及絕大多數(shù)頭孢菌素類）均表現(xiàn)為耐藥。第四代頭孢菌素頭孢吡肟、頭孢匹羅以及碳青霉烯類抗生素對高產(chǎn)AmpC酶的細菌具有較好的抗菌活性。,Sanders CC and Sanders WEJr，J Infect Dis ，1986，154(5):792-800,-內(nèi)酰胺抗生素對高產(chǎn)AmpC酶細菌的體個抗菌活性,16種抗生素對陰溝腸桿菌（n=106）的體外抗菌活性（1）,16種抗生素對陰溝腸桿菌（n=106）的體外抗菌活性（2）,16種抗生素對單純高產(chǎn)AmpC酶陰溝腸桿菌（n=17）的體外抗菌活性（1）,16種抗生素對單純高產(chǎn)AmpC酶陰溝腸桿菌（n=17）的體外抗菌活性（2）,16種抗生素對同時高產(chǎn)AmpC酶和ESBLs的陰溝腸桿菌（n=14）的體外抗菌活性（1）,16種抗生素對同時高產(chǎn)AmpC酶和ESBLs的陰溝腸桿菌（n=14）的體外抗菌活性（2）,-內(nèi)酰胺抗生素對誘導性AmpC酶的誘導能力,AmpC -內(nèi)酰胺酶在腸桿菌屬細菌中的流行情況（1）,Lindh等（Sweden，1990）：133株陰溝腸桿菌中，17株（13%）為持續(xù)高產(chǎn) AmpC 酶菌株， 99 株（74%）為誘導性產(chǎn)AmpC 酶菌株；42 株產(chǎn)氣腸桿菌中，3株（7%）為持續(xù)高產(chǎn) AmpC 酶菌株，35株(83%)為誘導性產(chǎn)AmpC酶菌株；65株聚團腸桿菌中未檢出產(chǎn)AmpC酶的菌株。,解放軍總醫(yī)院陰溝腸桿菌中產(chǎn)AmpC 酶或ESBLs菌株的分離情況（n=106）,解放軍總醫(yī)院產(chǎn)AmpC 酶或ESBLs陰溝腸桿菌分離情況圓餅圖（n=106）,對第三代頭孢菌素或氨曲南耐藥的42株陰溝腸桿菌的產(chǎn)酶情況,對第三代頭孢菌素或氨曲南耐藥的42株陰溝腸桿菌的產(chǎn)酶情況圓餅圖,Emergence of Resistance During AntibioticTherapy forEnterobacter Bacteremia,Chow et al,Ann Intern Med 1991,115:585-590,腸桿菌菌血癥死亡率,初次血培養(yǎng)分離出的多重耐藥腸桿菌所引起感染的死亡率顯著高于非多重耐藥腸桿菌組的死亡率。,Jaseph W,Chow MD et al,Ann Int Med 1991,115 (8):585-590,產(chǎn)AmpC酶細菌感染的抗生素選擇,第四代頭孢菌素碳青霉烯類抗生素對其敏感的非-內(nèi)酰胺類抗生(如氨基甙類、喹諾酮類)，但也可能通過其他機制產(chǎn)生耐藥,喹諾酮類藥物,喹諾酮類藥物的長處,如口服吸收好，臨床應用方便，較少有過敏反應發(fā)生，抗菌譜較廣，組織穿透力強，在肺組織濃度高，對軍團菌等細胞內(nèi)臨床應用的主要有：諾氟沙星、依諾沙星、氧氟沙星、培氧沙星、環(huán)丙沙星、洛美沙星、氟羅沙星、左氟沙星，其中絕大多數(shù)國內(nèi)已能生產(chǎn)。,應用喹諾酮藥物應注意的問題,喹諾酮類藥物雖有口服吸收好，臨床應用方便，較少有過敏反應，抗菌譜廣，組織細胞穿透力強等許多優(yōu)點，但也有以下不足。 （1）神經(jīng)系統(tǒng)不良反應如頭痛、頭暈、睡眠障礙、情緒變化等發(fā)生率較高，嚴懲時可出現(xiàn)癲癇樣發(fā)作。 （2）因有潛在催畸作用及影響幼年動物的骨關(guān)節(jié)發(fā)育，孕婦及兒童不宜應用。 （3）雖然MIC比較理想，但一般血藥濃度不很高，決定殺菌活性的Cmax/MIC并不十分理想。,應用喹諾酮藥物應注意的問題,（4）一些早期開發(fā)的藥物有較嚴懲的不良藥物相互作用，比如依諾沙星可升高血中茶堿濃度50-60%之多。 （5）在我國某些細菌對喹諾酮類藥物的耐藥發(fā)展很快。比如在我院大腸桿菌耐環(huán)丙沙星株1990年為3%，1993年迅速上升到34%，而近年多個大醫(yī)院ICU報告大腸桿菌耐環(huán)丙沙星株高達70%以上。因細菌在喹諾酮藥物間有交叉耐藥性，此種現(xiàn)象如持續(xù)發(fā)展，后果不堪設想。耐藥菌株的迅速增多，也從側(cè)面說明我們一定程度的濫用現(xiàn)象。最近才開始在臨床應用的曲伐沙星，在亞洲地區(qū)就有21.6%大腸桿菌對其耐藥。,theophylline concentration(ug/ml),Theophylline + enoxacin,theophylline,(time:hour),Fig 1. Comparison of serum theophylline concentration,-time curve of proenoxacin and postenoxacin.,喹諾酮的傳統(tǒng)分類,喹諾酮的新分類方法,90年代以后開發(fā)的喹諾酮類藥物,新喹諾酮類藥物的特點,在抗菌活性方面主要表現(xiàn)在對革蘭氏陽性細菌、厭氧菌、支原體、衣原體、軍團菌、立克次體、結(jié)核桿菌、非結(jié)核分枝桿菌的活性增強。比如環(huán)丙沙星等80年代以前開發(fā)的典型氟喹諾酮對肺炎鏈球菌活性與厭氧菌活性較低，不能作為社會獲得性肺炎與厭氧菌感染的經(jīng)驗治療藥物，而表中列舉的藥物大多可首選作為社會獲得性肺炎的經(jīng)驗治療，其中一部分也用作厭氧菌感染的治療。 一般說新喹諾酮藥物對革蘭氏陰性桿菌的活性沒有明顯增強，對銅綠假單胞菌的活性可能還不如環(huán)丙沙星。,喹諾酮類抗菌藥物的耐藥問題,解放軍總醫(yī)院大腸桿菌耐環(huán)丙沙星的增長,（%）,李家泰報告（2000 年昆明全國細菌耐藥與抗感染化療大會）1998年7月-1999年6月全國13家醫(yī)院分離出的大腸桿菌，平均耐環(huán)丙沙星者占58.7%，耐氧氟沙星60.3%，耐司帕殺星65.6%，耐曲伐沙星者67.4%。特別值得注意的是后兩種喹諾酮藥物，基本尚未在我國開始使用，但其耐藥率竟超過環(huán)丙沙星，其原因只能歸于交叉耐藥性。,耐環(huán)丙沙星大腸桿菌,為什么細菌對喹諾酮耐藥在我國發(fā)展的如此迅速，其確切原因尚未清楚，除臨床原因外，是否在飼養(yǎng)供人食用動物時濫用了喹諾酮類藥物？很值得追究。,用于人類的藥物仍用在畜牧及農(nóng)業(yè)上，1988年美國科學院醫(yī)學研究所估計超過40%的抗生素用于畜牧業(yè)，使得人因食用未加工的肉類而納入耐藥菌。同時由于在葉子上噴灑抗生素使耐藥菌在水果加工和運輸過程中形成菌落。含抗生素肥皂、洗滌劑的使用能抑制敏感菌株而促使耐藥菌生長。商品在國際上的流通使耐藥菌及耐藥因子得以重新分布。,門診及住院病人大腸桿菌對環(huán)丙沙星耐藥性變化（R+1%）,outpatient,inpatient,正確評價與合理應用喹諾酮類抗菌藥物 劉又寧 中華醫(yī)學雜志 1996年 淺議應用氟喹諾酮類抗菌藥物治療呼吸系感染的利弊 劉又寧 中華結(jié)核和呼吸雜志 1998,大環(huán)內(nèi)酯類抗生素,抗菌活性與藥動學特點：,目前應用的大環(huán)內(nèi)酯類藥物，其抗菌活性范圍主要在于G+球菌、G-球菌、G+桿菌及支原體、衣原體、軍團菌等，除個別新的品種外，一般對G-桿菌無效。以紅霉素為代表的傳統(tǒng)藥物，因其消化道副作用較大，病人順應性差，臨床應用受到限制。但此類藥物組織穿透能力極強，組織中濃度往往是血中的數(shù)倍甚至十幾倍，彌補了血漿濃度不高的缺點；并且，細胞內(nèi)濃度大于細胞外濃度，有利于殺滅在細胞內(nèi)繁殖的病原體。,大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的分類（1）,分 類 代表性藥物 外 文 名 紅霉素 rythromycin 甲基紅霉素 clarithromycin14員大環(huán)內(nèi)酯 紅霉素類 羅紅霉素 roxithromycin 氟紅霉素 flurithromycyn 地紅霉素 dirithromycin15員環(huán)大環(huán)內(nèi)酯 氮紅霉素類 阿奇霉素 azithromycin,大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的分類,分 類 代表性藥物 外 文 名 白霉素類 吉他霉素 kitaxamycin 羅他霉素 rokitamycin 交沙霉素類 交沙霉素 jlsamycin 麥迪霉素類 麥迪霉素 midecamycin16員環(huán)大環(huán)內(nèi)酯 醋酸麥迪霉素 miocamycin 螺旋霉素類 螺旋霉素 spiramycin 乙酰螺旋霉素 acetyspiramycin 薔薇霉素類 羅沙米星 rosamycin,新大環(huán)內(nèi)酯類藥代動力學與紅霉素的比較,幾種抗生素的吞噬細胞內(nèi)外濃度比,新大環(huán)內(nèi)酯類在呼吸系院外感染的特殊地位,新的大環(huán)內(nèi)酯類藥物的代動力學得到改善，半衰期延長，組織穿透力進一步增加，口服吸收好，同時減少了副作用及不良藥物相互作用的發(fā)生，提高了病人的順應性。某些品種，如阿齊霉素，對呼吸系感染的重要致病菌G-桿菌中的流感嗜血桿菌也有較好的抗菌活性。,院外呼吸道感染致病原組成（%）,其他應用領域,近年來，大環(huán)內(nèi)酯類還用來治療免疫功能不全患者合并的隱孢子蟲、弓形體、分枝桿菌的感染。已發(fā)現(xiàn)大環(huán)內(nèi)酯類對細菌生物膜有抑制作用，可與其他抗生素合用治療產(chǎn)生生物膜細菌所致的慢性感染。大環(huán)內(nèi)酯類具有免疫調(diào)節(jié)作用，此類藥物對彌漫性泛細支氣管炎（DPB）的特殊療效，被認為是緣于其免疫調(diào)節(jié)作用。,本例患者克拉仙治療效果評價,Mortality Rate of DPB Patients Person TearX 100,Mortality rate,Macrolides sales in Japan,Retrospective Study in Tokyo Area(1988),Previous Therapy,unclear,worsen,poor,37 cases,51.4%,35.1%,EM Therapy,Duration of Therapy 43.2 M,Duration lf Therapy 20.1 M,excellent,48.1%,52 cases,38.5%,good,Fair,Beta-lactam,Aminoglycocid,New-quinolone,Steroids,etc,阿齊霉素對銅綠假單孢菌生物被膜的抑制及其對氟羅沙星增效作用解放軍總醫(yī)院呼吸科 方向群 劉又寧,Recent Trial for New Appllcationof 14-Membered Ring Macrolides,Crohns Disease (Clinical Trial)Reperfusion Lung Injury (Experiment)Bleomycin Lung Injury (Experiment)Imhibition of Cancer Metastasis(Experiment),抗菌藥物投藥間隔的新觀點,時間依賴抗菌藥物,其抗菌效果主要求取決于血組織中的藥物濃度超過MIC的時間，而與血藥峰濃度關(guān)系不大。其投藥原則是縮短投藥間隔時間，而不必增大每次劑量，大多數(shù)-內(nèi)酰胺酶類屬時間依賴。,替卡西林藥物濃度與對銅綠假單孢菌抑菌作用的關(guān)系,時間（小時）,細菌數(shù)（Log10CFU/ML）,濃度依賴的抗菌藥物,抗菌效果主要取決于藥峰濃度，其投藥原則是延長間隔時間增大每次劑量，氨基糖甙類藥物與喹諾酮類藥物屬濃度依賴，其他藥物如大環(huán)內(nèi)酯，糖肽類，林可霉素及-內(nèi)酰胺類的碳青霉素類介于時間與濃度依賴之間,環(huán)丙沙星藥物濃度與對銅綠假單孢菌抑菌作用的關(guān)系,時間（小時）,CONTROL 0.5MIC 1MIC 4MIC 16MIC 64MIC,細菌數(shù)(Log10CFU/ML),Effect of increasing concentrations of Tobramycin(a),Ciprofloxacin(b)and Ticarcillin(c) on the bacterial activity a