神經(jīng)修復(fù)—不僅僅是細(xì)胞治療腦微循環(huán)灌注治療初步探索

神經(jīng)修復(fù)不僅僅是細(xì)胞治療腦微循環(huán)灌注治療初步探索,中國武警總醫(yī)院神經(jīng)血管外科武警總醫(yī)院神經(jīng)修復(fù)學(xué)研究所毛更生,神經(jīng)修復(fù)學(xué)簡介,神經(jīng)修復(fù)學(xué)是研究和探索神經(jīng)系統(tǒng)損害或退變后的神經(jīng)調(diào)控、神經(jīng)重塑、神經(jīng)保護(hù)、神經(jīng)再生、結(jié)構(gòu)修補(bǔ)或替代、神經(jīng)免疫調(diào)節(jié)及血管再生等神經(jīng)修復(fù)機(jī)制和治療干預(yù)策略的一門新興科學(xué)。核心目的：促進(jìn)受損神經(jīng)結(jié)構(gòu)或功能的改善。涉及領(lǐng)域：多學(xué)科交叉融合。,神經(jīng)修復(fù)學(xué)干預(yù)策略*,*陳琳, 黃紅云. 國際神經(jīng)修復(fù)學(xué)會北京宣言(2015年德黑蘭版).中華細(xì)胞與細(xì)胞雜志 2015.5(3):216.,Neurorestorative interventions*,Pharmaceutical or chemical therapiesModulation by electro-magnetic stimulation Biomaterials and bioengineeringRestorative surgery Combinations,*Wise young, Ziad M AIZoubi, Hooshang Saberi.et al.Beijing declaration of international association of neurorestoratology.Journal of Neurorestoratology. 2015(3):1-2.,Cell therpies may become a key clinical therapeutic option for acute, subacute, and chronic CNS diseases or damage.,目前用于臨床治療的細(xì)胞可以分為三類*,成熟和仍具有一定增殖能力的未成熟功能細(xì)胞，如嗅鞘細(xì)胞、雪旺細(xì)胞、神經(jīng)祖或前體細(xì)胞、神經(jīng)元、小突膠質(zhì)前體細(xì)胞、肝細(xì)胞、心肌細(xì)胞、胰島細(xì)胞及其前體階段的細(xì)胞；基質(zhì)或間充質(zhì)類細(xì)胞，包括來自于骨髓、周圍血或臍帶血的單個核細(xì)胞及其分類和增殖培養(yǎng)的細(xì)胞，以及來自于臍帶、脂肪等組織的基質(zhì)或間充質(zhì)細(xì)胞；全能、多能或單能分化潛能的干細(xì)胞，如胚胎干細(xì)胞、人類誘導(dǎo)多能干細(xì)胞等。,* Vivek Misra, Michael M et al, Stem cell therapy in ischemic stroke: Role of IV and intra-arterial therapy; Neurology 2012,79:S207,細(xì)胞治療,2017/11/30,神經(jīng)干細(xì)胞*(neural stem cells, NSCs),* Alan Trounson, Courtney McDonald, Stem cell therapies in clinical trials: progress and challenges; Cell Stem Cell 17,2015(7):11-22,2017/11/30,* Alan Trounson, Courtney McDonald, Stem cell therapies in clinical trials: progress and challenges; Cell Stem Cell 17,2015(7):11-22,間充質(zhì)干細(xì)胞*(mesenchymal stem cells, MSCs),2017/11/30,*Alan Trounson, Courtney McDonald, Stem cell therapies in clinical trials: progress and challenges; Cell Stem Cell 17,2015(7):11-22,胚胎干細(xì)胞*(embryonic stem cells, ESCs),細(xì)胞治療途徑,靜脈途徑動脈途徑腦實(shí)質(zhì)或脊髓實(shí)質(zhì)注射腦室內(nèi)注射腰穿、枕大池穿刺鼻內(nèi),細(xì)胞治療途徑,細(xì)胞治療途徑靜脈途徑,經(jīng)靜脈途徑的治療方法存在以下問題：須經(jīng)過肝腸循環(huán)代謝；全身分布致血藥濃度降低；透過血腦屏障的藥物大大減少；,腦池、腰大池：腦脊液腦分界面（腦腦脊液屏障）,腦脊液與神經(jīng)組織隔開的結(jié)構(gòu)：腦和脊髓表面的軟腦膜；神經(jīng)組織中在血管周圍延伸的蛛網(wǎng)膜下腔；腦室的室管膜表面,腦脊液腦分界面,腦表面覆蓋軟腦膜由一層疏松的軟腦膜細(xì)胞和一層附著的基膜組成；基膜下方是星形膠質(zhì)細(xì)胞足突；相鄰軟腦膜細(xì)胞或者星形膠質(zhì)細(xì)胞之間沒有細(xì)胞間的緊密連接；結(jié)論：神經(jīng)組織細(xì)胞外空間幾乎直接與蛛網(wǎng)膜下腔相通，即腦脊液與中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞外之間沒有生理學(xué)屏障。蛛網(wǎng)膜下腔是藥物或細(xì)胞的一條有效通道。,細(xì)胞治療途徑動脈途徑,經(jīng)動脈途徑的治療方法具有如下優(yōu)勢：安全、高效、微創(chuàng)歸巢性，可有效通過血腦屏障不經(jīng)過外周循環(huán)代謝局部血藥濃度高,血腦屏障,毛細(xì)血管管腔內(nèi)壁的內(nèi)皮細(xì)胞；內(nèi)皮細(xì)胞外環(huán)繞管腔的一層連續(xù)的基膜；粘附在管腔外表面的一層星型膠質(zhì)細(xì)胞足突。血腦屏障毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞間的緊密連接；分子水平：血腦屏障是一個連續(xù)的環(huán)繞著內(nèi)皮細(xì)胞的脂質(zhì)雙層結(jié)構(gòu)。,血腦屏障,如何透過血腦屏障？,提高血腦屏障通透性的藥物： 鹽酸罌粟堿*、亞硝酸戊脂以及甘露醇等頸內(nèi)動脈注射造影劑可導(dǎo)致血腦屏障通透性增加,*Platz J et al, Disruption of the blood-brain barrier by intra-arterial administration of papaverine: a technical note; Neuroradiology 2008 Dec;50(12):1035-9.*Krishan M, Gudelsky GA et al, Manipulation of olfactory tight junctions using papaverine to enhance intranasal delivery of gemcitabine to the brain ; Drug Deliv 2014 Feb;21(1):8-16.,提高血腦屏障后藥物選擇性,腦保護(hù)藥物神經(jīng)營養(yǎng)藥物細(xì)胞治療,武警團(tuán)隊研究現(xiàn)狀基礎(chǔ)研究*,* Du S, Guan J, Mao G et al,Intra-arterial delivery of human bone marrow mesenchymal stem cells is a safe and effective way to treat cerebral ischemia in rats.Cell Transplant.2014;23:Suppl 1:S73-82.* Xu Y, Du S, Yu X et al, Human bone marrow mesenchymal stem cell transplantation attenuates axonal injury in stroke rats.Neural Regen Res.2014 Dec 1;9(23):2053-2058.,武警團(tuán)隊研究現(xiàn)狀基礎(chǔ)研究,SD大鼠腦缺血再灌注模型中，經(jīng)頸內(nèi)動脈灌注胞磷膽堿后，腦內(nèi)血藥濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于經(jīng)尾靜脈給藥途徑,經(jīng)動脈治療途徑國外研究現(xiàn)狀,Nogueira/ AJNR 30 / Jan 2009,Jeon / AJNR 33 / Dec 2012,經(jīng)動脈治療途徑國外研究現(xiàn)狀,武警團(tuán)隊研究現(xiàn)狀臨床研究,超選眼動脈注入美法侖治療眼球內(nèi)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤,眼球供血：眼動脈視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤（眼球內(nèi)D期）：局限于眼球內(nèi)注入美法侖：Melphalan.L苯丙氨酸氮芥*；,*杜世偉等.超選眼動脈介入灌注美法侖治療眼內(nèi)期視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤.中華神經(jīng)外科雜志J, 2014,30(3): 263-266.,眼動脈的模式圖以及超選眼動脈造影圖像可見視網(wǎng)膜均勻顯影,頸內(nèi)動脈介入灌注罌粟堿治療急性前循環(huán)型梗塞的臨床研究,患者入組標(biāo)準(zhǔn)診斷符合1995年全國腦血管病會議通過的各類腦血管疾病診斷要點(diǎn)類型均為完全前循環(huán)梗塞型或部分前循環(huán)梗塞型（按牛津社區(qū)腦卒中工程提出的OCSP分型法），既往無腦卒中病史治療期間未出現(xiàn)意識障礙，未出現(xiàn)新發(fā)梗塞灶及梗塞后出血發(fā)病24小時內(nèi)入院，且未經(jīng)過動、靜脈溶栓治療，年齡在50-70歲之間；無心源性栓子證據(jù)，無嚴(yán)重臟器功能障礙,26,頸內(nèi)動脈介入灌注罌粟堿治療急性前循環(huán)型梗塞的臨床研究,療效評估方法NIHSS評分、MMSE量表評分以及ADL量表評分入院時、治療14d后及出院3月后以NIHSS評分的變化統(tǒng)計有效率安全性評估方法治療時觀察生命體征、意識狀態(tài)、肢體活動變化，記錄不良反應(yīng)復(fù)查CT復(fù)查血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、心電圖等,27,NIHSS評分與MMSE量表：實(shí)驗(yàn)組14d、3月優(yōu)于對照組（P0.05），其中NIHSS評分較入院明顯改善,28,頸內(nèi)動脈介入灌注罌粟堿治療急性前循環(huán)型梗塞的臨床研究,ADL量表：實(shí)驗(yàn)組14d、3月較入院改善明顯，且優(yōu)于對照組（P0.05）出院3月后的有效率：實(shí)驗(yàn)組明顯優(yōu)于對照組，兩組有效率比較有統(tǒng)計學(xué)差異（P0.01） 。,29,頸內(nèi)動脈介入灌注罌粟堿治療急性前循環(huán)型梗塞的臨床研究,頸內(nèi)動脈介入灌注罌粟堿治療急性前循環(huán)型梗塞的臨床研究,2017/11/30,CBF,CBV,術(shù)前,術(shù)后,臨床研究結(jié)果,頸內(nèi)動脈內(nèi)持續(xù)高壓灌注結(jié)合藥物（甘露醇）開放血腦屏障 通透性增加6-40倍 較對側(cè)半球高出 130%-280% 頸內(nèi)動脈內(nèi)藥物灌注提高藥物局部濃度