丙肝治療的研究進(jìn)展－張緖清教授

丙肝治療的研究進(jìn)展 第三軍醫(yī)大西南醫(yī)院 張緖清 教授 主要內(nèi)容 難治性患者的強(qiáng)化治療 初治、 基因 1型、肥胖、高病毒載量 復(fù)發(fā)患者 無(wú)應(yīng)答患者 新型小分子藥物的研究進(jìn)展 難治性患者的強(qiáng)化治療 1. , et 001; 358: 958; 2. M, et 2007; 3. et 008, 91; 4. , et N 002; 347: 975; 5. , et 004; 140: 346; 6. , et J 005; 43: 250 采用 仍有 30%60%的患者無(wú)法獲得 002 2004 2005 6% 63% 66% 54% 2001 2b (12利巴韋林 派羅欣 +利巴韋林 0 10 20 30 40 50 60 70 100 90 80 %) 所有基因型， 48周治療 2007 4% 2008 0% 亟待解決的臨床需求 干擾素 +利巴韋林作為慢性丙肝臨床標(biāo)準(zhǔn)治療方案，使眾多丙肝患者重獲健康 治療過程中無(wú)應(yīng)答的停藥患者人數(shù)，歷年來(lái)逐步累積，僅美國(guó)每年增加的無(wú)應(yīng)答人數(shù)大約有50,000例，這已成為必須重視的臨床問題 派羅欣正致力于如何有效治療既往無(wú)應(yīng)答或復(fù)發(fā)患者的研究 1. , et 004; 39: 1147 2. & . 006; 130: 225 病毒學(xué)應(yīng)答的模式 持續(xù)病毒學(xué) 應(yīng)答 (無(wú)應(yīng)答 復(fù)發(fā) 性 6個(gè)月 1. , et 004; 39: 1147 2. , et 002; 99: 3081 突破 基線 治療過程 訪 隨訪結(jié)束 無(wú)應(yīng)答和復(fù)發(fā)的定義 無(wú)應(yīng)答： 在起始治療后，每次血清 測(cè)結(jié)果均為陽(yáng)性 ， 其水平較治療前無(wú)明顯下降 復(fù)發(fā)： 治療結(jié)束時(shí) (1百萬(wàn) 75 基因型 派羅欣 +利巴韋林； * 800,000IU/難治型患者同時(shí)加大派羅欣 和利巴韋林劑量可以提高療效 患者比例(%) 0%的 29/107患者獲得 中 97%達(dá)到 46/107患者獲得在 12周時(shí) 中 93%達(dá)到 100 %) 60 80 40 20 97 8/29 93 12周時(shí) 43/46 26 下降 2 1/43 n= , et 008; 48 (4, 1140A 既往復(fù)發(fā)患者采用派羅欣再次治療 72周可以達(dá)到 50%的 獲得 2周時(shí) 在復(fù)發(fā)患者中，采用派羅欣再次治療 72周，具有很好的耐受性 基于上述數(shù)據(jù)，對(duì)于復(fù)發(fā)患者將療程延長(zhǎng)至 72周再次治療值得在臨床推廣 , et 008; 48 (4, 1140A 難治性患者 無(wú)應(yīng)答患者的臨床治療 12應(yīng)答基因 1型患者 治療時(shí)間（周） 0 48 24 12 36 60 72 84 96 隨訪 360 g +利巴韋林 1000/1200 羅欣 180 g 隨訪 360 g +利巴韋林 1000/1200 80 g 隨訪 +利巴韋林 1000/1200 訪 +利巴韋林 1000/1200 B D 派羅欣 派羅欣 180 g 派羅欣 180 g C , et 58007; 機(jī)分組 篩查患者(n=950, 2:1:1:2)105個(gè)研究中心， n=950，隨機(jī)分組比例為 2:1:1:2， 所有患者均為 利巴韋林治療無(wú)應(yīng)答的病例 p=比值比 = 95% 7% 14% 9% 16% 0% 20% 12周 /總療程 72周 36012周 /總療程 48周 180 g 總療程 72周 180 g 總療程 48周 52/317 11/156 22/156 27/313 10% 采用 據(jù)區(qū)域、 , et 58007; 延長(zhǎng)派羅欣治療至 72周 可以顯著提高 72周療程的總體療效顯著優(yōu)于 48周療程 0 20 10 72周療程 (360/180 g 或 180 g) (A+C) 48周療程 (360/180 g 或 180 g) (B+D) p=值比 95% 16% 8% 74/473 38/469 %) , et 58007; 用 據(jù)區(qū)域、 派羅欣 +利巴韋林再次治療 72周可以獲得最理想的 若獲得 最終有較高的可能達(dá)到 獲得 7%可以達(dá)到 采用派羅欣再次治療 72周顯示了良好的獲益 /風(fēng)險(xiǎn)比 2 1. , et 58007; . , et 008; 48 (4, 1147A 派羅欣 180 g/周 隨訪 研究時(shí)間（周） 0 48 24 12 36 60 72 隨訪 270 g + 利巴韋林 10001200 派羅欣 180 g/周 +利巴韋林 10001200 隨訪 360 g + 利巴韋林 10001200 派羅欣 180 g/周 西班牙高劑量誘導(dǎo)治療 普通干擾素利巴韋林治療無(wú)應(yīng)答患者 , et 55004; 22 n=72 隨機(jī)分組 普通干擾素 +利巴韋林治療無(wú)應(yīng)答患者 *第 12周時(shí)， 50 IU/* 程結(jié)束后 24周， 50 IU/8% 30% 18% 派羅欣 180g/周 + 利巴韋林 (n=28) 派羅欣 270g/周 + 利巴韋林 (n=20) 派羅欣 360g/周 + 利巴韋林 (n=24) 46% 35% 21% 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 病毒學(xué)應(yīng)答(%), et 55004; 22 增加派羅欣劑量可以提高 新型小分子藥物的研究進(jìn)展 研究重點(diǎn) 多聚酶和蛋白酶抑制劑 未來(lái) 5年 潛在的抗病毒靶點(diǎn)和治療途徑 干擾素 免疫調(diào)節(jié)劑 治療性疫苗 宿主靶點(diǎn) 抗病毒靶點(diǎn) 細(xì)胞酶 進(jìn)入抑制劑 多聚酶 蛋白酶 解旋酶 受體進(jìn)入 羅欣 /利巴韋林治療基因 1型初治患者（美國(guó)） 41% 23% 67% 6% 61% 2% 35% 33% 0% 20% 40% 60% 80% 100% 發(fā) 病毒學(xué)應(yīng)答率（%）A: : 6周 C: 2周 D: , et 008. . 14% 20% 68% 48% 62% 29% 36% 48% 0% 20% 40% 60% 80% 100% 發(fā) 病毒學(xué)應(yīng)答率（%）A: : 2周 C: : 羅欣 /利巴韋林治療基因 1型初治患者（歐洲） , et 008. 43. 治療方案加入 基因 1型患者 4周可以獲得更高的 最終的結(jié)果分析需要等所有患者療程結(jié)束后完成24周隨訪 皮膚反應(yīng)、貧血較為常見，在 羅欣+et 008; et 008. 中期分析： 24周組 患者 治療結(jié)束 隨訪 12周的 0 10 20 30 40 50 60 70 獲得)41% 72% 52% 44% 所有患者 早先的無(wú)應(yīng)答患者 * 早先的復(fù)發(fā)患者 早先的突破患者 患者采用 羅欣 +利巴韋林治療 12周，然后標(biāo)準(zhǔn)方案治療 12周 80 * 在早先的治療過程中 115 66 40 9 et 008, 研究結(jié)論 對(duì)于以往無(wú)應(yīng)答、部分應(yīng)答或者復(fù)發(fā)患者，采用三聯(lián)療法（ 派羅欣 可取得良好的病毒應(yīng)答率 安全性和初治患者相似 派羅欣是患者再次抗病毒治療三聯(lián)療法的基石 et 008, 藥與 未來(lái)可能最快上市的 化合物 分類 派羅欣 佩樂能 聚酶抑制劑 1 0 蛋白酶抑制劑 1 0 6 1 0 2 1 0 制劑 1 1 1 0 寄生蟲抗生素 2 1 研究進(jìn)展情況 研究數(shù)量 14 5 患者數(shù)量 2270 780 2007/12 派羅欣是未來(lái)丙肝治療方案的基礎(chǔ)用藥 酶抑制劑 利巴韋林 免疫調(diào)節(jié)劑 派羅欣 將作為未來(lái)丙肝聯(lián)合治療方案的平臺(tái) 病毒學(xué)復(fù)發(fā)的定義為 ： (50 IU/在治療后的 24周隨訪期內(nèi)仍然維持陰性 (50 IU/但在治療結(jié)束之前又轉(zhuǎn)為陽(yáng)性 (50 IU/但在治療后的 24周隨訪期內(nèi)又轉(zhuǎn)為陽(yáng)性 D. 療程中和隨訪期 病毒學(xué)復(fù)發(fā)的定義為 ： (50 IU/在治療后的 24周隨訪期內(nèi)仍然維持陰性 (50 IU/但在治療結(jié)束之前又轉(zhuǎn)為陽(yáng)性 (50 IU/但在治療后的 24周隨訪期內(nèi)又轉(zhuǎn)為陽(yáng)性 D. 療程中和隨訪期 發(fā)患者采用派羅欣再次治療 72周， C.