難治性高血壓專題.doc

原因分析：有效治療第一步難治性高血壓專題來源： 中國醫(yī)學(xué)論壇報 2012-03-01 C02循環(huán)正常人 OSA患者難治性高血壓不但“難治”，患者的心血管風險亦顯著升高，常因合并其他嚴重疾病被忽視，或因不斷更換醫(yī)院或醫(yī)生而不能及時診斷。臨床醫(yī)生應(yīng)對難治性高血壓患者病理生理學(xué)特點進行深入分析，篩查導(dǎo)致“難治”的原因，特別是可有效治療的繼發(fā)原因（如阻塞性睡眠呼吸暫停等），選擇最合理的治療藥物或技術(shù)，進而使難治性高血壓不再“難治”。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院王繼光教授難治性高血壓是指使用了3種合適劑量指南推薦的降壓藥物聯(lián)合治療，其中包括利尿劑，患者血壓仍高于140/90 mmHg。難治性高血壓的真正患病率難以確定，文獻報告，在治療的高血壓患者中約占3%29%，一般估計約占整個高血壓人群的5%10%，在專科就診的患者中可能高達25%30%。1.血壓測量錯誤袖帶大小不合適，如上臂圍粗大者使用了普通袖帶；袖帶置于有彈性阻力的衣服（毛線衣）外面；操作者放氣速度過快；聽診器置于袖帶內(nèi)；在聽診器上向下用力較大等。2.假性高血壓患者血壓明顯升高而無靶器官損害；降壓治療后在無過多血壓下降時產(chǎn)生明顯頭暈、乏力等低血壓癥狀；肱動脈處有鈣化證據(jù)；肱動脈血壓高于下肢動脈血壓；重度單純性收縮期高血壓。3.白大衣性高血壓診所環(huán)境測量時患者血壓升高，而診所外自測血壓或動態(tài)血壓正常。魯伊洛佩（Ruilope）等通過對6萬余例高血壓患者進行動態(tài)血壓監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)在難治性高血壓中，37.5%為白大衣高血壓（Hypertension 2011，57: 898）。4.容量超負荷容量超負荷是難治性高血壓最常見原因，鈉攝入過多會抵消降壓藥的作用，除鈣拮抗劑外，服用其他降壓藥時均須限制鈉鹽攝入。老年人以及有肥胖、糖尿病、腎臟損害和慢性腎功能不全者常存在容量超負荷，測定24 h尿鈉和血漿容量能提供容量超負荷程度的依據(jù)。北京協(xié)和醫(yī)院嚴曉偉教授向我們強調(diào)道，我國人群膳食鈉的攝入量普遍較高，部分患者甚至并不自知，在臨床實踐中，醫(yī)生須更加重視問病史環(huán)節(jié)，注重詢問其飲食情況（包括進食半成品等），了解患者鈉的攝入情況，尋找到限鈉的有效措施，尤其是在“難治性高血壓患者”中。嚴教授介紹道，大部分“難治性”高血壓患者經(jīng)嚴格限鈉后血壓會出現(xiàn)不同程度的下降，這是因為在攝鹽量過大情況下，小劑量利尿劑已不足以糾正這些患者的容量超負荷，因此限鹽顯得尤為重要。5.非降壓藥對降壓的影響或治療方案不合適同時服用干擾降壓藥作用的藥物是造成患者血壓難控制的一個較隱蔽的原因。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院初少莉教授強調(diào)，須仔細詢問高血壓患者的服藥史，部分藥物可能會影響患者的血壓水平或降壓藥的療效，常見的包括：非類固醇類抗炎藥、口服避孕藥、糖皮質(zhì)激素，三環(huán)類抗抑郁藥、甘草，及某些“減肥藥”等。如明確有干擾血壓的藥物，應(yīng)盡可能停用；如不能停用，要控制性使用。部分高血壓患者定期靜脈滴注“活血化瘀藥”，意在“疏通血管”。事實上，根本無證據(jù)表明短期靜脈應(yīng)用這些藥物有預(yù)防心血管事件的作用；且不說這些藥物對患者的血壓、血管影響如何，僅每日多輸注的“生理鹽水”，就遠超世界衛(wèi)生組織（WHO）推薦的標準，加之不及時應(yīng)用利尿藥，故血壓不能達標。6.繼發(fā)原因（阻塞性睡眠呼吸暫停）繼發(fā)性高血壓占難治性高血壓的10%30%，其中腎動脈狹窄和原發(fā)性醛固酮增多癥是最常見的原因，約1/3原發(fā)性醛固酮增多癥患者表現(xiàn)為難治性高血壓，且不少患者血鉀正常。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院王繼光教授向我們介紹道，除上述繼發(fā)原因外，阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）是近年新發(fā)現(xiàn)的一種導(dǎo)致血壓升高及難治性高血壓的繼發(fā)原因，且可能更為常見。最近發(fā)表的中國高血壓指南也首次將OSA列為一種導(dǎo)致高血壓的繼發(fā)原因。盡管近年來產(chǎn)生了許多新的診斷技術(shù)，多導(dǎo)睡眠呼吸監(jiān)測技術(shù)仍是診斷OSA的標準方法，特別是輕度OSA。在夜間睡眠過程中，如因口、咽、喉腔阻塞所致呼吸暫停的次數(shù)在每小時5次以上，且伴有日間嗜睡等癥狀，即可診斷OSA。該病與高血壓、卒中、心律失常、冠心病及心血管死亡等均密切相關(guān)。約50%的高血壓患者同時患有OSA。OSA與高血壓常同時存在的主要原因是缺氧會導(dǎo)致化學(xué)反射激活，進一步使交感神經(jīng)激活、壓力反射的敏感性下降，從而引起血壓調(diào)節(jié)功能障礙，導(dǎo)致高血壓或難治性高血壓。70%卒中或一過性腦缺血發(fā)作患者同時患有OSA，這些患者卒中后殘疾較重，死亡風險較高。50%的OSA患者會發(fā)生夜間心律失常，以陣發(fā)性室性心動過速、竇性停搏、度房室傳導(dǎo)阻滯及頻發(fā)室性早搏等最為常見。OSA還可誘發(fā)心房顫動（房顫），增加心源性猝死風險。為了控制OSA患者的高血壓，應(yīng)在藥物治療的同時給予正壓通氣治療，控制好患者的體重，有時也可進行外科治療。Narkiewicz等認為，OSA可能是夜間血壓不下降的原因之一，其不僅導(dǎo)致患者夜間睡眠時血壓升高，也可導(dǎo)致日間血壓升高。換句話說，日間血壓控制不佳同樣也可能與OSA相關(guān)。因OSA在高血壓患者中十分常見，我國成人高血壓的人群患病率約為20%，如的確有一半高血壓患者同時患有OSA，那OSA在我國成年人群中的患病率可能顯著高于部分調(diào)查中的3%5%。2007年，王繼光教授等在上海進行的研究發(fā)現(xiàn)，在高血壓、年齡55歲以上、吸煙、糖尿病和體質(zhì)指數(shù)大于27 kg/m25個心血管危險因素中，如將至少有2個危險因素定義為高心血管風險，在143名接受睡眠監(jiān)測患者中，中、重度OSA的患病率為43%，如加上輕度OSA，總患病率高達70%。在高血壓患者中，篩查OSA可能是提高該疾病診斷率的有效手段，特別是那些血壓難以控制的“難治性高血壓”患者。通過篩查并治療OSA，可進一步改善患者的血壓控制情況。藥物治療：糾正不規(guī)范之處難治性高血壓專題來源： 中國醫(yī)學(xué)論壇報 2012-03-01 C03循環(huán)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院初少莉常用降壓藥物使用不盡合理藥物選擇不當高血壓發(fā)病機制存在異質(zhì)性，在用藥選擇時應(yīng)針對患者的發(fā)病機制，堅持個體化原則。對于容量負荷增加、交感興奮、腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活的患者，須針對性用藥或有側(cè)重地增加某類藥物的劑量。如高血壓伴慢性腎臟疾病、糖尿病，或老年患者，常為鹽敏感，有排鈉利尿功能減退或治療中代償性鈉水潴留，應(yīng)優(yōu)先選擇利尿劑，否則患者血壓難以達標。不同年齡、不同病理階段的患者，血壓升高有不同特點。老年人多以收縮壓（SBP）升高為主，應(yīng)予以鈣拮抗劑（CCB）、利尿劑；而中青年多以舒張壓（DBP）升高為主，受體阻滯劑、非二氫吡啶類CCB、受體阻滯劑可能療效更好。即便是同類藥物，亦要根據(jù)不同藥理學(xué)特性正確選擇。如尼莫地平屬脂溶性，可通過血腦屏障，擴張腦血管作用好，但外周血管選擇性差，如用此藥以降壓則難以達標。同理，在利尿劑中（如無反指征）應(yīng)首選噻嗪類（樣）利尿劑。袢利尿劑雖利尿作用強，但持續(xù)時間短，降壓作用差，一般僅用于合并腎功能不全或心力衰竭時（部分患者使用噻嗪類利尿劑無效，而改用袢利尿劑或有效）。另外，同類不同種降壓藥的作用亦有一定差異。因此，對于難治性高血壓的選擇用藥，應(yīng)結(jié)合患者的致病機制、血壓升高類型、降壓藥物的藥理學(xué)特性，優(yōu)化選擇。劑量不足因顧慮經(jīng)濟問題或藥物的不良反應(yīng)等，我國人群使用降壓藥物一般劑量相對較小。但對于一些體表面積很大、肥胖或血壓難控制者，應(yīng)有選擇性地增加藥物劑量。須注意，平時小劑量的利尿劑，將不適用于一些難治性高血壓患者的治療。聯(lián)合用藥不合理聯(lián)合用藥合理與否將影響降壓療效，其基本原則應(yīng)為不同機制聯(lián)合，以協(xié)同降壓作用，并盡可能相互降低不良反應(yīng)。對難治性高血壓最常用的聯(lián)合方案是CCB與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素受體拮抗劑ARB，以及利尿劑，同時根據(jù)患者交感活性選擇抑交感藥物。但在臨床實踐中，聯(lián)合用藥的不合理現(xiàn)象很常見，主要是使用了指南中不常規(guī)推薦的聯(lián)合方案，如ACEI與ARB、ACEI（或ARB）與受體阻滯劑及中樞抑制劑聯(lián)合；更有甚者，選擇同類中不同種藥物的聯(lián)合，如尼莫地平與氨氯地平?；颊叻帟r間不當目前大多數(shù)患者使用長效降壓藥，其特點是起效及達峰時間相對較慢；而部分患者急于降壓顯效，加上醫(yī)生未正確解釋和處理，致使許多每周隨訪1次的患者，每次血壓不達標就換一種方案。長此以往，將人為地造成血壓不達標。臨床醫(yī)生應(yīng)向患者作好解釋工作，勸其耐心觀察，可在原有治療基礎(chǔ)上加大劑量或聯(lián)用降壓起效較快的藥物，堅持在患者服藥2周左右進行隨訪并調(diào)整劑量，除非有無法耐受的不良反應(yīng)或確認降壓完全無效，否則不宜頻繁換藥?；颊弑M管使用的是長效降壓藥，但現(xiàn)有長效藥很少有百分之百的谷峰比值（T/P）。因此，對于難治性高血壓患者，凡是服用2倍以上劑量或2種以上藥物，均鼓勵其分次服用（一般日服兩次），每次服藥時間宜在血壓“峰值”到來前2小時左右（如晨起6、7時及午后2時），這種“錯峰”服藥，有助于控制“晨峰現(xiàn)象”及夜間高血壓。當然，可根據(jù)24小時動態(tài)血壓規(guī)律來調(diào)整患者的服藥時間。其他常用藥物受體阻滯劑常用的受體阻滯劑包括外周1受體阻滯劑（如特拉唑嗪、哌唑嗪、多沙唑嗪）及中樞降壓藥（如可樂定），此類藥物降壓作用強，不良反應(yīng)不大。對阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（OSAHS）患者，睡前服用外周1受體阻滯劑，在理論上可有效抑制因OSAHS引起的交感興奮，尤其對“非杓型”血壓及“晨峰”現(xiàn)象有效。中樞降壓藥對OSAHS患者無益。醛固酮受體拮抗劑醛固酮受體拮抗劑是處理難治性高血壓的常用藥物，對以醛固酮增多（原發(fā)性或繼發(fā)性）為主的難治性高血壓尤為有效。此類藥物一般使用劑量不大，否則易致男性乳腺發(fā)育，如與噻嗪類（樣）利尿劑合用，能避免引起低鉀血癥。上皮鈉通道阻滯劑與螺內(nèi)酯不同，阿米洛利屬保鉀利尿劑，不阻滯醛固酮受體，而通過影響腎上皮鈉通道受體發(fā)揮排鈉保鉀作用。人們對其認識不多，有研究顯示原發(fā)性高血壓可能與腎上皮鈉通道基因多態(tài)性相關(guān)。歐美高血壓指南在難治性高血壓治療中，均引用了關(guān)于阿米洛利與螺內(nèi)酯的對照研究，結(jié)果顯示，阿米洛利降壓療效優(yōu)于等效劑量的螺內(nèi)酯。硝酸酯類硝酸酯類藥物主要用于治療冠心病，而非常規(guī)降壓藥，但其經(jīng)肝代謝后在血管壁產(chǎn)生一氧化氮（NO），使環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）水平升高，降低血管平滑肌細胞內(nèi)的Ca2+濃度，具有直接或間接擴血管作用。因此，可試用于難治性高血壓患者的治療。血管擴張劑至于單純血管擴張劑（如肼屈嗪），循證證據(jù)少，不良反應(yīng)大，此類藥在國內(nèi)已難覓蹤影。新療法近年來，尚無用于難治性高血壓治療的新藥。在抗高血壓的少數(shù)幾種新藥中，如腎素抑制劑（阿利吉侖），內(nèi)皮素受體拮抗劑，醛固酮合成酶抑制劑等，僅阿利吉侖在國內(nèi)批準注冊。因此，這些藥物的降壓療效均有待驗證。然而，針對難治性高血壓的非藥物療法，盡管大都認為經(jīng)皮電刺激術(shù)降壓療效不肯定，但采用經(jīng)皮導(dǎo)管射頻消融去腎交感神經(jīng)術(shù)治療難治性高血壓值得期待（詳見C4C6）。9330301 (上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院初少莉)尋找控制難治性高血壓有效藥物難治性高血壓專題來源： 中國醫(yī)學(xué)論壇報 2012-03-01 C03循環(huán)(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院王繼光)對難治性高血壓繼發(fā)原因的認識雖不斷深入，但目前和未來很長一段時間內(nèi)，我們?nèi)皂毑粩鄧L試使用更合理的藥物治療方案，以提升高血壓的治療水平。對于難治性高血壓患者，包括美國指南在內(nèi)的大多數(shù)高血壓診治文獻均建議，在無明顯禁忌證（如高鉀血癥等）的情況下，應(yīng)考慮使用醛固酮受體拮抗劑。ASPIRANT研究帶來重要啟示研究簡介去年ASPIRANT研究（使用螺內(nèi)酯治療難治性高血壓的隨機對照臨床試驗）結(jié)果的公布引起了業(yè)界廣泛關(guān)注，該研究證實，25 mg/d螺內(nèi)酯可安全有效地降低難治性高血壓患者的SBP。該試驗納入使用了包括噻嗪類利尿劑在內(nèi)3種以上降壓藥物，仍未將診室血壓控制到140/90 mmHg以下的高血壓患者，分別接受螺內(nèi)酯25 mg/d或安慰劑治療8周，兩組分別有2例和1例患者因不良反應(yīng)而需要停止用藥。結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，螺內(nèi)酯組日間SBP進一步降低5.4 mmHg （P=0.02），日間DBP進一步降低1.0 mmHg （P=0.36）。夜間、24小時及診室SBP的下降值分別為8.6、9.8和6.5 mmHg，均非常顯著（P0.01），但DBP降幅均不顯著，分別為3.0、1.0和2.5 mmHg。研究者還進一步分析了基線時影響螺內(nèi)酯降壓作用的主要血液檢測指標。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，血鉀、血醛固酮/腎素比值及血漿腎素活性對螺內(nèi)酯的降壓療效有影響，其中尤其以血醛固酮/腎素比值影響最大，血鉀較低、血醛固酮/腎素比值較高或腎素活性較低時，螺內(nèi)酯的降壓作用較大。單看血醛固酮，則對螺內(nèi)酯的降壓作用無顯著影響。加強醛固酮受體拮抗劑的使用盡管ASPIRANT研究樣本量很小，但意義重大。1. 那些難治性高血壓患者不論已使用哪幾種醛固酮受體拮抗劑之外的降壓藥物，只要其腎素、血鉀水平較低，很可能都是加用醛固酮受體拮抗劑的適應(yīng)證。2. 那些難治性高血壓患者可能并無必要停掉所有降壓藥物后，再去檢測腎素血管緊張素系統(tǒng)活性，在不停藥的情況下檢測，可能更具臨床意義。3. 通過檢測腎素血管緊張素系統(tǒng)的活性，選擇合適的患者在更大范圍內(nèi)使用醛固酮受體拮抗劑，即將此類藥物作為二、三線藥物使用，甚至在有強適應(yīng)證的情況下（如難治性、嚴重低鉀血癥的高血壓患