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聚乙二醇在藥物制劑中的應(yīng)用【摘要】：聚乙二醇具有良好的生物相容性和兩親性，在生物醫(yī)藥領(lǐng)域中有著廣 泛的應(yīng)用，本文就聚乙二醇在藥劑學(xué)方面的近5年研究與應(yīng)用方面的文獻(xiàn)進(jìn)行綜述，同時深化個人對聚乙二醇在藥劑學(xué)方面重要作用的理解與把握?！娟P(guān)鍵詞】： 聚乙二醇（PEG） 藥劑學(xué) 應(yīng)用聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG)，是由環(huán)氧乙烷與水或乙二醇逐步加成聚合而得到的一類分子量較低的水溶性聚醚，作為一種兩親性聚合物，PEG既可溶于水，又可溶于絕大多數(shù)的有機(jī)溶劑，且具有生物相容性好、無毒、免疫原性低等特點(diǎn)，可通過腎排出體外，在體內(nèi)不會有積累。此外，PEG具有一定的化學(xué)惰性，但在端羥基進(jìn)行活化后又易于和蛋白質(zhì)等物質(zhì)進(jìn)行鍵合，鍵合后，PEG可將其許多優(yōu)異性能賦予被修飾的物質(zhì)。作為表面修飾材料，聚乙二醇在體循環(huán)中的優(yōu)點(diǎn)還有能防止與血液接觸時血小板在材料表面的沉積，有效延長被修飾物在體內(nèi)的半衰期，提高藥物傳遞效果1,2。聚乙二醇由于其聚合度差異，分子量通常在20035 000之間，其化學(xué)通式為HOCH2(CH2 OCH2)n CH2OH?？偟恼f來，在藥劑學(xué)方面聚乙二醇主要可被用作為藥物溶劑，藥物附加劑或輔料，增塑劑和致孔劑，藥物載體，修飾材料和滲透促進(jìn)劑等3，4。由此我們就可以看出聚乙二醇的在藥劑學(xué)上的廣泛用途，不僅如此，聚乙二醇在其他領(lǐng)域也有廣泛的應(yīng)用，如臨床、生化和藥用植物等方面5。聚乙二醇是中國藥典及英、美等國家藥典收藏的藥用輔料，國內(nèi)已有部分品種生產(chǎn)。聚乙二醇在制劑中的應(yīng)用十分廣泛，主要包括以下幾方面：1 聚乙二醇用作藥物溶劑PEG200PEG600不同濃度的水溶液是良好的溶劑，可提高難溶性藥物的溶解度且對水不穩(wěn)定的藥物有穩(wěn)定作用，故可用作為注射用溶劑。如鹽酸芐去氫駱駝蓮堿注射液以PEG200作為溶劑，安全穩(wěn)定，貯放2a保持性質(zhì)不變。另有研究表明，以PEG400為溶劑制成的吲哚美辛滴眼劑，其穩(wěn)定性優(yōu)于Span80處方。2 聚乙二醇作為附加劑或輔料2.1 潛溶劑聚乙二醇在液體附加劑中可以與水形成潛溶劑，提高難溶性藥物的溶解度，個人認(rèn)為聚乙二醇水溶液的溶劑作用包含了潛溶作用，如聚乙二醇的水溶液可以溶解許多水不溶性有機(jī)藥物，也就提高了藥物在水中的溶解度。2.2 黏合劑和潤滑劑PEG4000、PEG6000是片劑中常用的水溶性黏合劑和潤滑劑，用聚乙二醇作為黏合劑制得的顆粒，其成形性好，片劑不變硬，適合于水溶性與水不溶性物料的制粒。饒光玲6等進(jìn)行聚乙二醇在復(fù)方乙酰水楊酸片制備中的應(yīng)用研究時，發(fā)現(xiàn)以18%、20%PEG4000乙醇液制得的顆粒劑流動性好，易于壓片，并且片劑硬度適宜，脆碎度符合規(guī)定，最后綜合考慮選用18%PEG4000乙醇液為黏合劑。再如PEG4000還可加入到熱不穩(wěn)定藥物中，在干燥狀態(tài)下直接壓片，由此可用來解決濕法制粒對熱不穩(wěn)定性藥物其穩(wěn)定性的影響。 不論是在片劑處方中直接加入適量聚乙二醇（PEG4000、PEG6000）進(jìn)行整粒，還是將其先配成醇溶液、混懸液或乳液進(jìn)行制粒，都有良好的潤滑效果，并且制得片劑的崩解和溶出不受影響，還可提高主藥在胃內(nèi)的溶解性，有助于增加生物利用度。2.3 穩(wěn)定劑例如，可以向液體劑型蛋白質(zhì)類藥物中加入聚乙二醇，改變蛋白質(zhì)的性質(zhì)以增加其穩(wěn)定性。高濃度的PEG常作為蛋白質(zhì)的低溫保護(hù)劑和沉淀/結(jié)晶劑，它可與蛋白質(zhì)的疏水鏈作用。研究表明，不同分子量的PEG作用不同，如PEG300濃度0.5%或2%可抑制重組人角化細(xì)胞生長因子的聚集；PEG200、400、600和1000可穩(wěn)定BSA和溶菌酶4。3 聚乙二醇用作增塑劑和致孔劑增塑劑是指能夠使材料更具柔順性的一種附加劑，增塑劑的選擇對藥物的釋放及衣膜的性質(zhì)都有著較大的影響，聚乙二醇就是一種常用的增塑劑。如張士軍7等研究表明，將PEG400引入原水性干法復(fù)膜膠的反應(yīng)體系中，乳液聚合反應(yīng)平穩(wěn)。PEG400在該體系中不僅起到乳化劑的作用，而且還起到增塑劑、潤濕劑和保濕劑等作用。在控制藥物釋放速度方面，劉海洲8等研究表明，增塑劑提高藥物釋放速率的能力為，PEG類檸檬酸三乙酯鄰苯二甲酸二丁酯，而PEG1500和PEG6000之間無明顯差別。致孔劑，又稱釋放速度調(diào)節(jié)劑，多為一些水溶性物質(zhì)，如PEG類，PVP，蔗糖以及鹽類等。以聚乙二醇為例，遇水后聚乙二醇材料迅速溶解，形成藥物擴(kuò)散的孔道，原先的膜就變成了多孔膜，膜的通透性有所增加，改善了藥物的釋放速度，因而PEG可作為膜控型緩控釋藥物的致孔劑。4 聚乙二醇作為藥物載體4.1 固體分散材料由于PEG具有良好的水溶性，亦能溶于多種有機(jī)溶劑，可使某些藥物以分子狀態(tài)分散，從而阻止藥物聚集，因而，在固體分散材料中，PEG可以作為水溶性載體材料，以增加藥物的溶出速率。如王展9等進(jìn)行了葛根素-聚乙二醇6000固體分散體的制備及其溶解性能的研究。他們以PEG6000為載體，用熔融法制備固體分散體，并對固體分散體進(jìn)行了分析，結(jié)果表明葛根素-PEG6000固體分散體能極顯著地提高葛根素的溶出速率和溶解度。PEG也可作為緩釋固體分散體的載體材料，如采用熔融法，將藥物溶解于熔化的PEG中，將藥液裝入硬膠囊中，室溫下藥液固化，藥物按溶蝕機(jī)制緩慢釋放，故具有緩釋作用。此外，PEG含量的不同也會形成不同的固體分散體類型。4.2 聚合納米膠束聚合物膠束研究較多的為均聚物和共聚物膠束。如聚乙二醇可用來構(gòu)成兩親性嵌段共聚物的親水區(qū)。疏水區(qū)的疏水材料與PEG一起構(gòu)成各種二嵌段或三嵌段的兩性聚合物，可形成各種膠束，擴(kuò)大了載藥范圍10。如PCL與聚乙二醇共聚后可增加PCL微粒的親水性形成具有兩親性的共聚物，改變了聚合物成球性能。兩親性共聚物負(fù)載藥物而形成納米膠束，共聚物的疏水基團(tuán)提高體系對于油溶性藥物如紫杉醇的負(fù)載性能，而親水基團(tuán)則提高了紫杉醇的水溶性11。4.3 還原響應(yīng)型藥物載體Kim 等12研究了聚乙二醇單甲醚和聚己內(nèi)酯用3 個半胱胺偶聯(lián)的聚合物 (mPEG-Cys-PCL) 和阿霉素在水中的自組裝, 發(fā)現(xiàn)該聚合物在其較低的臨界濃度 (0.07 mg/mL) 下能形成 210 nm 左右的膠束,加之半胱胺上的巰基相互交聯(lián)形成二硫鍵, 導(dǎo)致該載體穩(wěn)定性較好, 阿霉素的包封率為 26.8%, 在模擬人體血液環(huán)境下持續(xù)釋放阿霉素可達(dá) 24 h, 有望在臨床上應(yīng)用。5 修飾材料聚乙二醇作為修飾材料時，既可以對藥物進(jìn)行修飾以改變藥物作用性質(zhì)，也可以對藥物載體進(jìn)行修飾，改善原先載體的性能。PEG 修飾, 即將 PEG 聚合物鏈共價結(jié)合到藥物分子上, 是目前被用來改善注射給藥的藥物藥動學(xué)和提高藥效學(xué)的優(yōu)選方法。該方法已被成功地應(yīng)用于小分子藥物、寡核苷酸、多肽、蛋白質(zhì)以及長循環(huán)膠態(tài)藥物釋放系統(tǒng)13,14。迄今, 已有 10 個 PEG 修飾藥物通過美國 FDA 批準(zhǔn)上市15,16, 但均為蛋白類藥物。6 聚乙二醇作為滲透促進(jìn)劑滲透促進(jìn)劑是指那些能提高或加速藥物滲透穿過皮膚的物質(zhì)。理想的滲透促進(jìn)劑應(yīng)對皮膚無損傷或刺激，無藥理活性，無過敏性，理化性質(zhì)穩(wěn)定，與藥物及其輔料有良好的相容性，起效快，作用時間長等等。多元醇類為常見的滲透促進(jìn)劑之一，如聚乙二醇、異丙醇和丙三醇等。多元醇類的作用機(jī)制是使角蛋白溶劑化，占據(jù)蛋白質(zhì)的氫鍵結(jié)合部位，減少藥物與組織間結(jié)合，增加并用的其他滲透促進(jìn)劑在角質(zhì)層的分配。何文17等通過對幾種常用促進(jìn)劑對酮洛芬巴布劑體外促滲作用進(jìn)行研究，以篩選出適合用于酮洛芬巴布劑的透皮促進(jìn)劑。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，各滲透促進(jìn)劑對酮洛芬透皮速率提高大小的順序?yàn)椋河退徼袢~油薄荷腦聚乙二醇400月桂氮革酮聚山梨醇酯-80。由此表明油酸、桉葉油、薄荷腦、聚乙二醇400均可作為酮洛芬巴布劑透皮促進(jìn)劑?？偨Y(jié)綜合以上內(nèi)容來看，可以發(fā)現(xiàn)聚乙二醇在藥劑學(xué)方面具有極其廣泛的作用，并且就一種藥物制劑而言，聚乙二醇可能發(fā)揮多重作用，可謂一舉多得。盡管如此，聚乙二醇也有其應(yīng)用的局限性：如作為軟膏基質(zhì)時，長期應(yīng)用可引起皮膚干燥；可與一些藥物如苯甲酸、水楊酸、鞣酸、苯酚等絡(luò)合，導(dǎo)致基質(zhì)過度軟化，也會降低酚類防腐劑的活性。此外，聚乙二醇局部用藥可能引起過敏反應(yīng)；在燒傷病人局部應(yīng)用聚乙二醇時會產(chǎn)生高滲性，代謝物的酸中毒和腎功能減退等。盡管聚乙二醇有應(yīng)用的局限性，但是它也有其獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)，我相信隨著研究的不斷深入，聚乙二醇的應(yīng)用局限性將逐步被克服，應(yīng)用范圍將越來越廣，更多高質(zhì)量的聚乙二醇藥物制品將會陸續(xù)被開發(fā)應(yīng)用。參考文獻(xiàn)【1】 姚日生，董岸杰，劉永瓊藥用高分子材料北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2003，186193 【2】 Peracchia M T，Gref R，Minaraitake Y，et 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