白介素il6在疾病方面研究進展.doc

白介素IL-6在疾病研究方面的研究概述白介素IL-6屬于多效細胞因子，最初被指定為B細胞分化因子、干擾素2、肝細胞刺激因子、細胞毒性T細胞分化因子和B細胞刺激因子-2，促進T細胞群體擴增和活化以及B細胞分化，調(diào)節(jié)急性期反應，可以影響血管疾病、脂質(zhì)代謝、胰島素抵抗、線粒體活動、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)和神經(jīng)心理行為的激素樣屬性。此外，IL-6促進破骨細胞和血管生成的分化、角化細胞和腎小球膜細胞的增殖、以及骨髓瘤和漿細胞瘤細胞的生長。IL-6幾乎可以由所有的基質(zhì)細胞和免疫系統(tǒng)細胞產(chǎn)生。IL-6表達的主要激活因子是IL-1b和腫瘤壞死因子，當然，IL-6的合成還有其他途徑促進，如Toll樣受體、前列腺素、脂肪因子、應激反應和其他細胞因子。IL-6的產(chǎn)生可通過微小RNA（例如let-7a）、RNA結(jié)合蛋白（例如Lin28B和Arid5a）、RNA酶（例如regnase-1）和晝夜節(jié)律控制因子如“時鐘基因Per1”等進行調(diào)節(jié)。人血清中IL-6的正常生理濃度相對較低（1-5pg/ml），在疾病環(huán)境中會迅速升高，在極端情況下，例如腦膜炎球菌性敗血性休克，可達到ug/ml級別。因此，IL-6在感染、自身免疫或癌癥的情況下會快速誘導，大量表達，IL-6含量增加能更好地預測疾病。IL-6還可以控制各種穩(wěn)態(tài)功能，包括葡萄糖代謝、下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸，影響心情、疲勞、抑郁、以及造血。白介素IL-6在傳染性炎癥的早期階段，由受到Toll樣受體刺激的單核細胞和巨噬細胞產(chǎn)生。在非感染性炎癥，如燒傷或外傷性損傷中，也可以由受到Toll樣受體刺激的細胞產(chǎn)生。這種急性IL-6表達通過刺激各種細胞群體在宿主防御中起著核心作用。IL-6強烈誘導廣譜的急性期蛋白，如C-反應蛋白（CRP）、血清淀粉樣蛋白A（SAA）、纖維蛋白原、鐵調(diào)素、觸珠蛋白和抗胰凝乳蛋白酶，而減少白蛋白、細胞色素P450、纖連蛋白和轉(zhuǎn)鐵蛋白。白介素IL-6控制B細胞和體液免疫（見下圖）。IL-6可控制B細胞和漿細胞的生存、種群擴增和成熟。例如，通過STAT3調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子Blimp-1與抗體分泌相關，并且與產(chǎn)生大量免疫球蛋白的長期血漿細胞相關。IL-6還控制T細胞中IL-21的表達，IL-6和IL-21的STAT3活化增強Bcl-6的表達和TFH細胞的產(chǎn)生。Blimp-1和Bcl-6的活性相互抵消，這種相互關系影響淋巴細胞分化和淋巴細胞功能。通過定義的Toll樣受體對B細胞的先天活化也控制B細胞產(chǎn)生IL-6，IL-6與IL-1b組合提供了產(chǎn)生IL-10分泌調(diào)節(jié)性B細胞的必要承諾信號。白介素IL-6在代謝和癌癥中的作用。IL-6效應具有高度的依賴性：許多組織（包括肝、骨骼肌、白脂肪組織（WAT）、棕色脂肪組織（BAT）、中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）以及胰腺。相比之下，IL-6在癌癥發(fā)展過程中似乎是有害的，因為它促進組織如肝臟和結(jié)腸中的腫瘤發(fā)生。因此，治療性阻斷IL-6可能代表雙重劍，取決于具體的惡性腫瘤。白介素IL-6在多種癌細胞中過量表達。IL-6和STAT3信號傳導不僅對于肝臟中的癌癥發(fā)展是重要的，而且在其它組織如肺、乳腺、腸上皮和造血室中也是必需的，這表明癌癌細胞的更廣泛依賴IL-6信號傳導。總之，癌細胞中的IL-6信號傳導具有促進腫瘤生長、進展和復發(fā)的巨大潛力。白介素IL-6是肥胖和糖尿病研究中最突出的炎癥細胞因子之一。IL-6通常用作肥胖相關的“metainflammation”的標志物，因為其血清濃度與脂肪量增加呈正相關。白介素IL-6缺乏導致對病毒、寄生蟲和細菌感染的先天和適應性免疫受損。實際上，對IL-6具有抑制性自身抗體的兒童產(chǎn)生復發(fā)性葡萄球菌蜂窩織炎和皮下膿腫。類似地，在編碼轉(zhuǎn)錄因子STAT3（Job綜合征）的基因中的常染色體突變的患者顯示受損的IL-6活性，并且對皮膚，肺和腸道的復發(fā)性感染敏感，并且通常由革蘭氏陰性細菌引起的肺炎過早死亡或絲狀真菌評估細胞因子在病原體控制中的重要性的另一種方法是這些微生物是否已經(jīng)演化為模擬或破壞該免疫途徑。例如，人巨細胞病毒可以拮抗IL6的表達，而人皰疹病毒表達與其對應物共享60氨基酸相似性的IL-6的病毒形式并且可以阻止嗜中性粒細胞的募集。這種病毒形式的IL-6具有異常的信號通過異源二聚體IL-6受體的單鏈和在與人類皰疹病毒相關的病癥例如B細胞淋巴瘤，原發(fā)性滲液淋巴瘤和多中心城堡氏病中的信號，它促進細胞增殖并預防凋亡。病毒性IL-6還通過抑制I型干擾素來抑制抗病毒免疫，這允許HHV8逃避免疫檢測。此外，許多疾病的動物模型也揭示了IL-6在疾病發(fā)展中的病理作用，并且通過基因敲除或施用抗IL-6或抗IL-6R抗體的IL-6阻斷可以抑制預防性或治療性疾病發(fā)展。例如，IL-6阻斷策略明顯地限制了IL-6轉(zhuǎn)基因小鼠類風濕性關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、硬皮病、C肽誘導的肌炎等疾病。白介素IL-6在神經(jīng)炎癥中具有重要作用，如中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾?。–NS）感染或損傷或許多中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，CNS中的IL-6表達上調(diào)。IL-6在病毒性腦膜炎、腦炎小鼠模型和急性病毒感染患者的CSF中表達。IL-6在小鼠實驗性腦瘧疾（ECM）中上調(diào)。此外，IL-6在具有CNS參與的系統(tǒng)性狼瘡綜合征（SLE）患者的CSF或在人類免疫缺陷病毒患者晚期階段的CSF中高度表達。IL-6在腦損傷的幾種動物模型中被上調(diào)。源自：Interleukin-6, a Major Cytokine in the Central Nervous System白介素IL-6在CNS疾病中的作用（如上圖）。IL-6與許多腦疾病有關。在多發(fā)性硬化癥（MS）中，IL-6通過上調(diào)血管內(nèi)皮細胞上的VCAM-1影響T細胞功能，誘導其增殖和浸潤到CNS中。在TGF-存在下，它也誘導T細胞分化成Th17細胞，Th17細胞分泌IL-17，刺激正反饋環(huán)中星形膠質(zhì)細胞中的IL-6產(chǎn)生。此外，T細胞直接接觸會誘導星形膠質(zhì)細胞中IL-6、活性氧（ROS）和一氧化氮（NO）的產(chǎn)生，這有助于損傷髓鞘和神經(jīng)元，導致上升性麻痹，全面發(fā)展MS。在阿爾茨海默病中，通過淀粉樣蛋白前體蛋白（APP）的切割產(chǎn)生的淀粉樣蛋白-肽（A）誘導微膠質(zhì)細胞增生，星形膠質(zhì)細胞增生，并且在神經(jīng)元中上調(diào)APP和高磷酸化tau的兩種類型的細胞中引發(fā)IL-6的產(chǎn)生。A積聚在形成老年斑的細胞外空間中并誘導神經(jīng)元死亡。然而，IL-6可以起到保護作用，將小膠質(zhì)細胞分化成能夠降解A的吞噬巨噬細胞。與亨廷頓病相關的突變型亨廷頓蛋白（mHtt）是一種CAG擴增，轉(zhuǎn)化為細胞內(nèi)多聚谷氨酰胺內(nèi)含物，由于不同途徑對細胞有毒性：由于NMDA受體結(jié)合而增加細胞內(nèi)Ca2 +，增加ROS產(chǎn)生的線粒體功能障礙，以及由于mHtt / HAP1復合物引起的軸突運輸破壞。升高的細胞內(nèi)Ca2 +激活胱天蛋白酶和鈣蛋白酶，其將mHtt切割成有毒的N-末端片段，其在正反饋回路中引發(fā)凋亡。此外，鈣蛋白酶引起自噬抑制，導致另一個正反饋回路中的高水平的mHtt。此外，表達mHtt的小膠質(zhì)細胞也有助于神經(jīng)元細胞變性。由于突變，有毒或特發(fā)性形式，由于多巴胺能（DA）神經(jīng)元中的路易體形式的不溶性-突觸核蛋白聚集（a-syn）的異常細胞內(nèi)積累，帕金森?。≒D）被認為是突觸核蛋白病。其發(fā)病機制尚不清楚，但像HD一樣，神經(jīng)元死亡被認為是由于ROS產(chǎn)生的線粒體功能障礙，Ca2 +的細胞內(nèi)增加，氧化應激和不能降解-syn的泛素蛋白酶體系（UPS）的改變，其觸發(fā)小膠質(zhì)細胞產(chǎn)生ROS。一起產(chǎn)生神經(jīng)變性和PD癥狀。 MPTP通過膠質(zhì)細胞代謝成MPP +，并主要通過干擾線粒體代謝，產(chǎn)生PD癥狀并能夠在動物中建模有毒的PD來殺死DA神經(jīng)元。在這兩種疾病中，IL-6可防止Ca2 +和ROS興奮性毒性降低神經(jīng)元死亡。白介素IL-6在大腦對損傷的反應中起主要作用。在早期反應中，嗜中性粒細胞由于P和E-選擇蛋白的上調(diào)而引起的涉及一種滾動、激活和遷移的過程，隨后ICAM和VCAM的上調(diào)而外滲到神經(jīng)實質(zhì)。嗜中性粒細胞是sIL-6R的豐富來源，損傷的常駐細胞產(chǎn)生IL-6、TNF-、IL-1和趨化因子，增強白細胞遷移。TNF-和IL-1通過金屬蛋白酶（MMP）和TGF-導致嗜中性粒細胞脫顆粒和組織破壞，而IL-6抑制TNF-和嗜中性粒細胞的形成。此外，它在負反饋環(huán)中誘導嗜中性粒細胞的凋亡。在這種反應的后期，IL-6調(diào)節(jié)了天生和適應性免疫應答之間的轉(zhuǎn)變，不僅抑制嗜中性粒細胞，而且招募單核細胞和T細胞用于晚期炎癥反應。此外，它誘導組織改造和恢復所需的星形膠質(zhì)細胞增生和血管生成。另一方面，IL-6例如與體溫升高有關，對患者的結(jié)局至關重要。如果放松管制，慢性IL-6可能引起嚴重的腦損傷。白介素IL-6也與一些精神疾病有關。在重度抑郁癥中IL-6明顯升高。一些研究指出，與對照組相比，具有創(chuàng)傷后應激障礙（PTSD）的戰(zhàn)斗退伍軍人中，腦脊液中的IL-6水平升高，血漿中IL-6水平升高，IL-6和/或sIL-6R水平在PTSD患者血漿中，而不是sgp130在對照組中明顯升高，PTSD患者并發(fā)癥發(fā)生率高于PTSD患者或?qū)φ战M。IL-6也與精神分裂癥（SZ）有關，在小鼠模型中單次注射IL-6會導致精神分裂癥樣行為異常，但不能在IL-6 KO小鼠中產(chǎn)生。最后，IL-6被發(fā)現(xiàn)在自閉癥患者的小腦中含量增加。由于IL-6在各種疾病中的病理作用，IL-6的阻斷將構(gòu)成這些疾病的新型治療策略。因此，開發(fā)了人源化抗人IL-6R單克隆抗體Tocilizumab（化學名：托伐珠單抗，通用名：歐盟以外的Actemra或EU內(nèi)的Ro-Actemra），通過移植小鼠抗人的互補決定區(qū)人IgG1上的IL-6R抗體。所得到的Tocilizumab單抗通過抑制IL-6與跨膜和可溶性IL-6受體的結(jié)合，阻斷IL-6介導的信號轉(zhuǎn)導。Tocilizumab的臨床試驗證明其對類風濕性關節(jié)炎、全身性青少年特發(fā)性關節(jié)炎、和Castleman氏病具有突出療效。作為單一療法或與改善疾病的抗風濕藥物相結(jié)合，Tocilizumab顯著抑制疾病活動和放射學檢測關節(jié)畸形的進展，從而提高了日常功能活動。此外，最近的試點研究結(jié)果表明，Tocilizumab單抗可能對其他疾病有廣泛的應用。這些疾病包括系統(tǒng)性自身免疫性疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、系統(tǒng)性硬化癥、多發(fā)性肌炎，巨細胞性動脈炎的血管炎綜合征、Takayasu動脈炎、冷球蛋白血癥、新月體性腎小球性腎炎和類風濕性血管炎。單抗的應用也可能擴展到器官特異性自身免疫性疾病，包括克羅恩病、復發(fā)性多軟骨炎、獲得性血友病A、自身免疫性溶血性貧血，以及慢性炎性疾病如成人發(fā)病Still氏病、淀粉樣蛋白A淀粉樣變性、風濕性多肌痛、緩解血清陰性對稱滑膜炎與斑點水腫、貝切特氏病、葡萄膜炎、移植物抗宿主病和腫瘤壞死因子受體相關的周期性綜合征。在IL-6的病理作用和Tocilizumab單抗的優(yōu)異療效的基礎上，靶向IL-6是治療各種疾病的合理策略，也正在開發(fā)其他IL-6抑制劑生物制劑。這些包括完全人抗IL-6R、抗IL-6R納米抗體、抗IL-6抗體和抗IL-6 /抗IgG抗體的抗體。這些新型生物制劑通過抑制IL-6與跨膜和可溶性IL-6R結(jié)合來阻斷IL-6介導經(jīng)典和反式信號傳導途徑。附圖：白介素IL-6家族因子表達細胞、靶細胞及其主要功能圖注釋：IL-6家族各白介素主要表達或靶細胞示意圖，: Astrocytes, : Macrophages, : Monocytes, : Fibroblasts, : Neutrophils, : Megakaryocytes, : T Cells, : Epithelial Cells, : Endothelial Cells, : Eosinophils, : Basoph