他汀類藥物的臨床應用.ppt.ppt

他汀類藥物的臨床應用 浦曉東 福建省立醫(yī)院福建省心研所 冠心病是多種危險因素所致的慢性進展性疾病冠心病的危險因素包括二大類不可控制性年齡 性別 家族史 基因可控制性吸煙 高血壓 高血脂 糖尿病 肥胖 一 他汀類藥物在心血管病防治中的地位 相關(guān)性強相對危險度rr 2有劑量 效應關(guān)系時相順序確切生物學依據(jù)充分不同研究中結(jié)論一致真正源于人體試驗 血脂異常特別是ldl c升高是as最主要的危險因素 冠心病諸多危險因素中 目前只證實tc升高符合上述6點tc升高是冠心病最重要的危險因素1841vogel證實as斑塊中存在tc1907俄羅斯病理學家首次提出 tc與as直接相關(guān)1913首次證實給兔喂tc可在短時間內(nèi)產(chǎn)生as 膽固醇與冠心病相關(guān)性流行病學研究 10年冠心病死亡率 死亡數(shù) 1000 血清膽固醇 mg dl 總膽固醇水平減少1 冠心病危險性減少2 每1000人中冠心病發(fā)病數(shù) 血清膽固醇 mg dl framingham研究 n 5 209 多重危險因素干預試驗 mrfit n 361 662 204 205 234 235 264 265 294 295 150 200 250 300 0 5040302010 總膽固醇水平升高1 冠心病危險性增加2 7個國家男性tc水平和總死亡率的關(guān)系 0 5 10 15 20 25 30 35 血清tcmmol l mg dl 冠心病死亡率 北歐 南歐 地中海地區(qū) 美國 塞爾維亞 南歐 內(nèi)陸地區(qū) 日本 2 60 100 3 25 125 3 90 150 4 50 175 5 15 200 5 80 225 6 45 250 7 10 275 7 75 300 8 40 325 9 05 350 dataarefromthesevencountriesstudyof12 467menfromsoutherneuropeancountries theusaandjapan verschurenwmetal jama1995 274 131 136 冠心病死亡率變化的主要原因是膽固醇水平的增高 危險因素的增加膽固醇77 糖尿病19 bmi4 吸煙1 治療改善減少的死亡ami治療41 二級預防20 心衰10 心絞痛 cabg ptca2 降壓治療24 circulation2004110 1236 1244 1984 1999 impactmodel分析 降脂治療可以減少冠心病的發(fā)病率和死亡率降脂治療長期是未得到肯定的灰色區(qū)域1987年第一種他汀問世 標志著降脂治療一個新時代的開始 wos nejm1995 333 1301 1307care nejm1996 335 1001 1009lipid nejm1998 339 1349 13574s lancet1994 344 1383 1389texcaps jama1998 279 1615 1622 caren 4 159tc5 4mmol l lipidn 9 014tc5 6mmol l wosn 6 595tc7 0mmol l 4sn 4 444tc6 8mmol l 冠心病 膽固醇高 冠心病 膽固醇不高 無冠心病膽固醇高 texcapsn 6 605tc5 7mmol l 無冠心病膽固醇不高 他汀類主要臨床試驗 北歐辛伐他汀生存研究 人 歲心絞痛或 患者 mmol l 辛伐他汀 mg d 63 mg 37 隨訪 年 5 2 mmol l 所有a 死亡 所有心血管死亡 p 0 0001 a 自殺 創(chuàng)傷未見增高 冠心病防治史上具有里程碑意義的 項大規(guī)模臨床試驗均有下列突出特征 應用他汀類降脂藥物 觀察人數(shù)多 追蹤時間長 治療后 和 降低明顯 冠心病死亡率和致殘率顯著下降 未見自殺 暴力 惡性腫瘤等非冠心病死亡率上升 他汀對tc ldl c不高而有危險因素的人同樣提供保護 hps ascot 對acs應用他汀積極降tc可以減少心肌缺血 miracl provet i 他汀對不同類型的患者老年人 proper fame sage 糖尿病 aspen catrds 腎病患者 acert 4d 采用不同對照與安慰劑對比不同他汀之間對比 ideal 同一種他汀不同大小劑量對比 tnt 運用不同技術(shù)評估 生化 冠脈造影 ivus mri 他汀類藥物擁有最多的循證醫(yī)學證據(jù)降脂治療進入了他汀時代 他汀是一類神奇的藥物 其對動脈粥樣硬化的療效如同青霉素治療感染性疾病 對冠心病者要充分應用這類藥物 美國心臟病雜志主編roberts教授 ldl c是否越低越好 100mg dl 2 6mmol l 70mg dl 1 81mmol l 大劑量他汀安全性如何 二 他汀類藥物簡介 常用調(diào)脂藥物可分為5大類他汀類 hmg coa還原酶抑制劑 貝特類 苯氧芳酸類 安妥明 非諾貝特 吉非羅奇 煙酸類 煙酸肌醇 阿西莫司 膽固醇吸收抑制劑 ezetimibe依折麥布 其他 普魯布考 潘特生 魚油制劑 中草藥 他汀類降脂的作用機理 競爭性抑制細胞內(nèi)tc合成早期過程中限速酶的活性上調(diào)細胞表面ldl 受體 加速血漿ldl的分解代謝抑制vldl的合成升高hdl c 洛伐他汀lovastatin辛伐他汀simvastatin普伐他汀pravastatin氟伐他汀fluvastatin阿托伐他汀atrovastatin瑞舒伐他汀rosavastatin血脂康含有多種天然他汀 洛伐他汀 可使tc 23 ldl c 28 5 tg 36 5 hdl c 19 6 不同他汀可以ldl c 18 55 hdl c 5 45 tg 7 30 他汀和ldl c的降低 他汀劑量每增加一倍 降脂幅度增減6 conclusion 最大獲益的67 是由基礎劑量獲得的 grundysm etal circulation 2004 110 227 239 他汀類降低tc和ldl c與劑量呈正相關(guān) 但不是直線關(guān)系劑量增加一倍 降脂療效僅在原有基礎上降低6 各種他汀類藥物的降脂效力和臨床標準劑量是不相同的 表1他汀降低ldl c水平30 40 所需劑量 標準劑量 三 他汀類藥物臨床應用進展 一 強化降脂1 首先要明確需要強化降脂的人冠心病患者 發(fā)生過mi的糖尿病病人 腹主動脈瘤者 有癥狀的頸動脈硬化 腦卒中患者 周圍動脈病 吸煙 血脂高而年齡 55歲的男性等 極高?；颊?發(fā)生過mi的糖尿病病人出現(xiàn)acs或發(fā)生過mi而高血壓 吸煙等危險因素持續(xù)得不到糾正的病人 強化降脂 2 降脂達標ldl c達標一般血脂增高30 40 高危患者 100mg dl極高?；颊?70mg dl強化降脂任重而道遠美國達標率38 歐洲42 中國僅為26 5 不能片面追求療效而過度增大劑量 關(guān)于聯(lián)合用藥 目的 減小劑量 降低毒性 增強療效 協(xié)同作用 對象 嚴重血脂異常 尤其嚴重混合型血脂異常 警惕 毒性增加 引發(fā)致命的橫紋肌溶解癥 國內(nèi)主流化方向 首選單藥治療聯(lián)合用藥應十分慎重 考慮療效與風險他汀 貝特他汀 tc吸收抑制劑必須聯(lián)合用藥時 應從小劑量開始 縝密觀察臨床反應及監(jiān)測安全指標 ck 肝酶 alt 3倍正常上限 ck大于5倍正常上限應考慮減量或停藥 二 從降脂達標到逆轉(zhuǎn)斑塊 reversal研究首次用ivus定量觀察阿托伐他汀80mg d對粥樣斑塊的作用 18周后ldl c 46 3 可有效延緩 甚至停止粥樣斑塊發(fā)展 eemarea20 7mm2 管腔面積7 7mm2 斑塊截面面積13 0mm2 eemarea17 1mm2 管腔面積9 8mm2 斑塊截面面積7 4mm2 基線時ivus檢查結(jié)果 阿托伐他汀治療18個月后ivus檢查結(jié)果 reversal的ivus顯示 強化降脂后斑塊逆轉(zhuǎn) establish試驗設計 常規(guī)治療組 降脂飲食為主 如ldl c 150mg dl 加用膽固醇吸收抑制劑 強化降脂組 立普妥 20mg 入選患者 acs患者pci后 70患者 6個月 ivus 主要終點 通過ivus測定病變血管非pci部位斑塊體積變化的百分數(shù) ivus okazakis etal circulation 2004 110 1061 68 對照組 降脂飲食為主 動脈粥樣硬化斑塊仍在進展 基線7 6mm26 2mm294 8mm3 6個月后9 0mm23 9mm299 4mm3 斑塊體積94 8mm3 斑塊體積99 4mm3 斑塊面積7 6mm2 斑塊面積9 0mm2 立普妥 20mg 天逆轉(zhuǎn)亞洲acs患者動脈粥樣硬化斑塊 基線8 6mm210 0mm284 1mm3 6個月后6 4mm210 5mm260 9mm3 斑塊體積84 1mm3 斑塊體積60 9mm3 斑塊面積8 6mm2 斑塊面積6 4mm2 asteroid研究 asteroid研究采用血管內(nèi)超聲 ivus 評價瑞舒伐他汀 可定 對冠狀動脈疾病 cad 患者中動脈粥樣硬化病變的影響該試驗研究了瑞舒伐他汀是否可以使冠狀動脈粥樣病變體積減退 asteroid 研究設計 ivus測定的動脈粥樣硬化病變面積 eem 外彈力膜 通過外彈力膜 eem 及管腔界面的精確面積測定法來計算動脈粥樣硬化病變橫截面面積 圖像由cleveland臨床血管內(nèi)超聲中心實驗室授權(quán) ref nissensetal jama2006 295 13 1556 1565 采用ivus來評估療效 eemcsa 管腔csa 患者的導管回撤過程中橫截面數(shù) 校正的 動脈粥樣硬化病變總體積 所有患者橫截面數(shù)的中位數(shù) x 最嚴重的節(jié)段相鄰10個橫截面 動脈粥樣硬化病變體積百分比的變化 n eemcsa n eem 管腔 csa eemcsa 第24個月 基線 eem 管腔 csa x100 x100 校正 根據(jù)回撤長度的不同進行調(diào)整 因此 各患者間具有可比性 ref nissensetal jama2006 295 13 1556 1565 asteroid研究顯示 40mg瑞舒伐他汀的強效降脂治療可以達到使動脈粥樣硬化病變消退的效果就檢測的所有三項ivus參數(shù)而言 瑞舒伐他汀40mg可以使動脈粥樣病變顯著消退80 患者的動脈粥樣病變均出現(xiàn)消退 且在所有亞組分析中均有動脈粥樣病變的消退 包括男性及女性亞組 老年及青年亞組 以及按血脂水平分的亞組 動脈粥樣硬化病變消退與ldl c的顯著下降 53 及hdl c顯著的升高 15 有關(guān)asteroid結(jié)果的分析及其它先前進行過的ivus試驗證實 ldl c下降與動脈粥樣硬化病變體積的縮小高度相關(guān) 三 他汀類藥物在acs中的應用 他汀的非調(diào)脂作用 改善內(nèi)皮功能 抗炎癥 穩(wěn)定斑塊抗氧化 預防血栓形成等多相性功效 prove it 對急性冠脈綜合征患者強化他汀治療減少死亡和主要心血管事件 cannoncpetal nengljmed2004 350 1495 1504 copyright 2004massachusettsmedicalsociety allrightsreserved 16 hr 0 84 p 005 在acs治療中 他汀主要通過非調(diào)脂作用發(fā)揮效應應盡早開始服用他汀 不必等血脂等結(jié)果出來 可在24小時先服劑量比普通降脂所用的劑量大病人出院前給予他汀 可以提高病人的依從性 有利于出院后堅持治療不要突然停藥 可能導致心血管事件增加 炎癥因子反跳 心肌損傷急性期 ldl c代謝變化 rosensonrs jacc 1993 22 933 940 ldl c變化百分率 天 50 40 30 20 10 0 10 1 2 4 5 7 30 60 ldl c在acs發(fā)病7天內(nèi) 可降低最高達50 信不信由你 可以想象有一天 我們會在急診室使用靜脈注射的他汀類藥物 davidwaters cir 199999 3215 3217 四 他汀類對缺血性卒中的防治 卒中是中國第二大死亡病因 每年發(fā)病250萬人 有150萬人死于卒中who估計 中國2020年將超過2千萬卒中患者血脂異常是缺血性卒中主要危險之一我國患者接受降脂治療的比例55 2 低于國際平均水平 75 2 接受他汀治療的比例僅10 6 他汀防治缺血性卒中 sparcl研究 sparcl研究 aha asa2006年缺血性卒中二級預防指南中明確建議應用他汀預防卒中的復發(fā)低ldl c水平會增加腦出血嗎 醫(yī)學對chf的認識上世紀60 s血流動力學障礙70 s神經(jīng)內(nèi)分泌激活80 s心室重構(gòu)藥物治療改變強心 利尿 擴血管acei arb 受體阻滯劑 螺內(nèi)酯等 他汀成為新的熱點 五 他汀類藥物在心衰治療中作用 他汀類治療chf機理 降脂作用可降低as 減少心血管事件非降脂作用1 減少炎癥crp il 6 mmps 氧自由基2 抑制ace介導的心肌肥厚3 改善內(nèi)皮的功能4 降低血栓發(fā)生5 促進內(nèi)皮祖細胞動員和血管再內(nèi)皮化6 抗心律失常作用 elite i研究 3132例 他汀治療是心衰預后的獨立預測因子美國go教授chf隊列研究資料24958例chf同時又需要降脂患者 51 4 應用他汀 隨訪2 4年 死亡風險 24 心衰住院 21 目前各專業(yè)機構(gòu)的指南沒有將他汀作為治療chf的常規(guī)用藥corona研究28個國家 378個中心 5759例 瑞舒伐他汀10mg dgissi hf研究 六 冠心病介入術(shù)后的他汀類應用 是近年來心血管領(lǐng)域的重大進展 美國每年完成 達 萬例以上 中國 年 萬例 年 萬例 應重視 術(shù)后患者的整體治療 尤其是降脂治療 介入治療本身缺乏病因?qū)W治療作用并導致冠脈血管損傷 其心血管事件的發(fā)生率仍高于正常人 藥物洗脫支架雖具有部分的病因治療作用 但效果仍然有限 接受 治療的患者均是確認的冠心病患者 既存在冠狀動脈多發(fā)性斑塊的可能性 又不可能接受完全性的介入干預 心血管事件多是由 管腔狹窄的不穩(wěn)定斑塊破裂引起 迄今為止研究證明他汀類藥物可有效防止減少斑塊破裂 術(shù)后患者的長期有效安全的調(diào)脂治療十分重要 他汀類藥物是 術(shù)后藥物治療的基石之一 七 他汀類藥物的安全性 冠心病患者 降脂達標有