GnRH-a在婦科的臨床應用.doc

GnRH-a在婦科的臨床應用 山東大學齊魯醫(yī)院張培海 群主講夏雨GnRH-a簡介l 促性腺激素釋放激素(GnRH)是下丘腦分泌的10肽激素，是神經(jīng)、免疫、內分泌三大調節(jié)系統(tǒng)相互聯(lián)系的重要信號分子，對生殖調控具有重要意義。l 從1971年Shally和Guillenmin從豬下丘腦首先分離出促性腺激素釋放激素( gonadotropin releasinghormone，GnRH)并由此獲得諾貝爾獎至今，已有40年的歷史。但對GnRH及其受體的結構、分布、生物學功能的研究，直到近十幾年才逐漸被引起重視并成為研究熱點，隨后高活性的GnRH類似物大量人工合成并很快轉入臨床應用。l GnRH類似物，包括促性腺激素釋放激素激動劑(gonadotropin releasing hormone agonist,GnRH-a) 促性腺激素釋放激素拮抗劑(gonadotropin releasing hormone antagonist,GnRH-A)現(xiàn)已成為近年來應用最廣泛的多肽類激素藥物之一。 GnRH -a分子結構及作用機理 l ( GnRH)是下丘腦肽能神經(jīng)元分泌的10肽激素，通過垂體門脈系統(tǒng)，以脈沖式釋放的形式刺激垂體前葉細胞合成卵泡刺激素( FSH)和黃體生成素( LH)。在過去30年，許多Gn天然促性腺激素釋放激素RH結構類似物被合成，包括GnRH激動劑(GnRH-a)和GnRH拮抗劑(GnRH-A)。通過改變GnRH第6位和第10位氨基酸得到GnRH-a，其生物效應較天然GnRH提高50 -100倍。l 研究發(fā)現(xiàn)GnRH -a首次給藥初期，GnRH-a具有短暫刺激FSH和LH升高的反跳作用，即“點火效應”(flare up)，使卵巢激素短暫升高，大約持續(xù)7天。藥物持續(xù)作用10-15天后，垂體表面的GnRH受體被全部占滿或耗盡，對GnRH-a不再敏感，即垂體GnRH-a受體脫敏，使FSH和LH大幅下降，導致卵巢性激素明顯下降至近似于絕經(jīng)期或手術去勢水平，出現(xiàn)人為的暫時性絕經(jīng)，又稱作可逆性藥物卵巢切除術。 GnRH -a分子結構及作用機理GnRH受體屬于G蛋白偶聯(lián)受體家族，包括GnRH -I Receptor和GnRH - Receptor，在生物體內廣泛分布，目前已在多種垂體外組織包括子宮肌層、子官內膜、卵巢、胎盤、乳腺、前列腺和血液單核細胞等中發(fā)現(xiàn)GnRH-mRNA的表達。因此，GnRH-a在治療性激素相關疾病，如子宮內膜異位癥、功血、子宮肌瘤、女性不孕癥及兒童中樞性性早熟中都可起到重要作用。GnRH-a在婦產科臨床的適應癥一、GnRH-a用于子宮內膜異位癥l 子宮內膜異位癥 l 疾病特點A 癥狀與體征及疾病的嚴重性不成比例B 病變廣發(fā)、形態(tài)多樣C 極具浸潤性，可形成廣泛而嚴重的粘連D具有激素依賴性，易于復發(fā)l GnRH-a應用方法：A “三聯(lián)”：術前-手術-術后B術前用：目前術前用藥的優(yōu)點不明確（？）、缺點（增加患者經(jīng)濟負擔）目前，術前用藥一般不用于卵巢的異位囊腫，只限于用于內膜異位深部侵潤型（如子宮內膜膀胱、輸尿管、或是腸道及盆腔等浸潤），術前用藥，可降低手術難度及手術創(chuàng)傷。C術后用：減少和延緩復發(fā)，對于是否可以促進和改善生育功能目前還沒有明確的證據(jù)（？）GnRH-a用于子宮內膜異位癥的治療目的如下表：治療目的減滅和消除病灶緩解并解除疼痛減少和避免復發(fā) 改善和促進生育？（備注：有資料證明，內異癥術后藥物輔助治療，GnRHa療效優(yōu)于達那唑和孕三烯酮）二、GnRH-a用于子宮肌瘤GnRH -a治療的依據(jù)：子宮肌瘤是育齡婦女最常見的良性腫瘤，青春期前少見，絕經(jīng)后肌瘤縮小或減退，提示肌瘤的生長依賴于女性性激素的作用。 GnRH-a在子宮肌瘤治療中的優(yōu)點：A 其可明顯縮小子宮體積和子宮肌瘤的體積1）術前應用36個月，可使子宮和子宮肌瘤的體積縮小52%77%。2）子宮和肌瘤的縮小，降低了手術的難度，如可以選擇經(jīng)陰道手術、腹腔鏡手術、宮腔鏡手術。B 其可減少子宮的血流，使術中出血量明顯下降，可減少50%。C 改善貧血，減少了輸血的幾率：貧血的患者，術前應用GnRHa后，閉經(jīng)，飲食調理提高血紅蛋白，避免輸血。GnRH-a用于子宮肌瘤治療中的局限性：l 雖然GnRHa可以縮小肌瘤，但停藥后4個月，肌瘤會恢復到以前的大小。因此，不能代替手術。l 對于接近絕經(jīng)年齡的患者，可能有一定價值。Imai等研究了21例年齡大于45歲、月經(jīng)規(guī)律的子宮肌瘤患者，用GnRHa6個月，停止治療25周后，21例中僅2例月經(jīng)恢復，其余19例未再來月經(jīng)。說明GnRHa對圍絕經(jīng)患者有導致絕經(jīng)的趨勢用藥后可提前進入圍絕經(jīng)期，如雌激素及孕激素水平下降，導致患者圍絕經(jīng)期癥狀，需要激素反加治療。三、治療“功血”l 功血是常見的婦科疾病之一l 首選是藥物治療（孕激素、雌激素、雄激素、止血藥、宮縮劑等），如無效或反復發(fā)作，可采取手術（子宮內膜電切、子宮切除）l GnRHa可用于子宮內膜電切術前的預處理a）宮腔鏡選擇的最佳時機為子宮內膜最薄時，才能有效的保證切除子宮內膜基底層及破壞宮腔病變組織；b）GnRHa通過抑制子宮內膜生長，減少內膜層血管數(shù)目而使內膜厚度薄化，便于手術操作；c）該類藥物對于內膜的抑制至少在用藥后的68周才能顯效，而且藥物作用必須與月經(jīng)周期同步，因此，手術只能在藥物治療后的特定時期內實施 ，給臨床施術帶來了很大不便；d）目前，段華教授等建議采用負壓吸宮薄化子宮內膜厚度，具有不受月經(jīng)周期限制，不影響手術時機選擇避免了藥物對機體內分泌系統(tǒng)的干擾和影響，減輕了患者的經(jīng)濟負擔，對不愿接受藥物治療或急性大出血期的患者仍可施術。為官腔鏡術前子宮內膜預處理開辟了一條新的途徑l 對癥狀嚴重而不能立即手術的患者，也是有效的姑息治療措施（改善貧血）。四、GnRHa在生殖中的應用近10年來許多生殖中心采用促性腺激素釋放激動劑( GnRH-a)使垂體達到降調節(jié)后，再加上FSH及hMG，可減少周期取消率，增加卵細胞采集率、受精率，提高妊娠率，是一種值得重視的誘導排卵方案。GnRHa治療性早熟l 性早熟的危害已受到越來越多的重視，兒童性早熟不僅使性征過早發(fā)育，導致心理與實際生理年齡不匹配，且性早熟患兒發(fā)育時身高往往低于正常發(fā)育兒童身高水平，骨齡超前，生長空間縮小，最終影響成年最終身高。l 性早熟是指由各種原因導致兒童性發(fā)育特征出現(xiàn)年齡比正常兒童平均年齡提前2個標準差以上，即兒童性發(fā)育啟動年齡顯著提前的內分泌疾病，目前普遍認為男孩9歲前，女童8歲前出現(xiàn)第二性征可判斷為性早熟。中樞性性早熟又稱真性性早熟，是由于下丘腦提前分泌促性腺激素釋放激素(GnRH),激活了性腺軸,使垂體分泌促性腺激素以致性腺發(fā)育,從而導致的內、外生殖器發(fā)育和第二性征呈現(xiàn)，大部分是因為下丘腦的神經(jīng)內分泌失調所致，多為女童；少數(shù)是由于顱內腫瘤等器質性病變所致，多為男孩。藥物治療性早熟的主要目的是以改善成年身高為核心,同時防止早熟和早初潮帶來的心理問題。l 促性腺激素釋放激素激動劑是80年代中后期開始應用于中樞性性早熟，GnRH-a的應用曾被認為是中樞性性早熟治療的重大革命。它通過使促性腺激素釋放激素(GnRH)受體的降調節(jié)，最大程度地降低消除垂體分泌黃體生成素(LH)的細胞對其敏感性，使LH分泌受抑，而達到使患兒的青春發(fā)育在治療期間被抑制的目標?，F(xiàn)已證實，治療停止后，發(fā)育進程重新啟動，并發(fā)育至正常成熟個體。 l 2008年歐洲、美國和加拿大的兒科內分泌專家對國際上在19902007年間應用GnRH-a治療性早熟的資料進行了循證分析評價，達成了一個共識文件。該文件并非實用指南，目的是為建立一個研究和評價標準?！皣H共識”認為CPP女孩應用GnRH-a治療期間能有效抑制患者的HPOA，作為改善患兒成年身高的目的對6歲開始發(fā)育的女孩有肯定療效，總體上具安全性。至今未發(fā)現(xiàn)CPP患兒GnRH-a治療后有較遠期的HPOA功能受損。但是對遠期心理影響，骨量減少，體重增加和其他遠期的問題并未達成共識，還需要更長期的隨訪。CPP患兒GnRH-a治療后是否增加PCOS發(fā)生率尚需進一步更長時間的追蹤。五、GnRHa治療卵巢癌l 卵巢癌是婦科三大惡性腫瘤之一，病死率位于婦科惡性腫瘤的首位。雖然近年來在治療方面取得很大進展，但療效仍不令人滿意。l 早在1983年Cramer和Welch就提出“促性腺激素理論”，提示促性腺激素能促進卵巢癌的發(fā)生發(fā)展。相關的研究也證實大約80%以上的卵巢上皮性癌表達有GnRH受體，使得GnRH -a的抗腫瘤作用成為可能。l 卵巢癌是一種激素依賴性腫瘤，而促性腺激素釋放激素類似物能特異性地結合GnRH受體抑制促性腺激素的釋放，從而抑制卵巢癌的發(fā)生發(fā)展，又稱為卵巢癌的靶向性治療l 雖然目前GnRH類似物對卵巢癌的內分泌治療不能作為治療卵巢癌的標準方案，但仍可作為有效的輔助治療藥物之一。l 1988年Parmar等開始用GnRH-a治療復發(fā)的卵巢癌，41例常規(guī)治療后復發(fā)的或期卵巢癌患者，每月接受GnRH-a曲普瑞林(Triptorelin)治療1次，在治療期間，5例患者腫瘤未增大；6例患者病情緩解，腫瘤縮小超過50%，平均緩解期達10個月。l 2005年Hasan等報道了用GnRH-a戈舍瑞林(Goserelin) 3.6mg每月1次皮下注射聯(lián)合他莫西芬20 mg；2次d口服治療復發(fā)性卵巢癌的臨床試驗。結果3.8%的患者得到完全緩解，部分緩解率7.7%，38.5%的患者病情穩(wěn)定。沒有治療相關性毒副作用發(fā)生。l 近年來，隨著GnRH類似物對卵巢癌細胞的增殖、凋亡等作用的進一步闡明，GnRH類似物的抗癌治療也已成為研究的熱點。許多學者將GnRH類似物作為載體結合化療藥等細胞毒性藥物，可以提高藥物療效、降低毒副作用，相關臨床試驗正在進行中。六、GnRHa用于化療的卵巢功能保護化療在治療惡性腫瘤的同時也給婦科臨床工作帶來了新的難題。據(jù)報道，64%的成年女性患者在經(jīng)歷化療后，她們的卵巢功能會受到嚴重損害，從而可能喪失生育能力和女性內分泌功能，嚴重影響其生活質量。因此，如何在腫瘤治療的同時保護婦女的卵巢功能，是一個值得研究的重要課題。已有的研究結果表明，在各類化療藥物對卵巢的毒性作用中，以烷化劑（包括環(huán)磷酰胺、白消安、美法侖、氮芥）最為明顯，其次為順鉑、阿霉素；對卵巢毒性最小的化療藥為氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、放線菌素D、博來霉素、長春新堿和巰嘌呤。 在一項長期臨床研究中，共隨訪240例15歲的因霍奇金病接受化療的兒童，其中83%的男孩罹患無精癥，而只有13%的女孩發(fā)生卵巢功能早衰。提示化療藥物對青春期前卵巢功能的影響較小，提示臨床上可以為必須接受化療的生育期女性創(chuàng)造暫時的青春期前環(huán)境，以保護卵巢功能。曾有學者報道應用口服避孕藥物模擬這一狀態(tài)，而起到卵巢保護的作用，但患者依從性差，效果也不太顯著，而使用GnRH-a來替代之前所使用的口服避孕藥,應用更方便、有效，目前已得到動物實驗和臨床試驗的證實。早在1985年，Ataya等在大鼠模型上觀察到長效GnRH-a 曲普瑞林可以保護環(huán)磷酰胺導致的卵泡耗竭。隨后，Meirow、袁光文等在動物實驗中也得到了證實，0. 25 mg GnRH-a可以最大程度地抑制大鼠卵巢功能，保存大部分初級卵泡，使處于靜止期的卵泡免受化療藥物損害，卵巢組織纖維化程度較化療組減輕，無明顯出血、壞死，從而保護其卵巢的儲備功能。 有學者分析了9項臨床試驗，共366例女性因不同疾病接受化療。其中178例患者化療同時使用GnRH-a，其中93%患者保留了卵巢功能；188例患者化療時未使用GnRH-a，僅有48%保留了卵巢功能。但GnRH-a減少卵泡丟失的作用只限于年輕、卵巢儲備功能良好的女性；因為隨著年齡的上升，女性卵巢儲備功能逐漸下降，應用GnRH-a保護卵巢功能的作用相應減弱。需要強調的是，在垂體-卵巢受抑制前，GnRH-a可刺激促性腺激素短暫增高，即所謂“點火”作用時期，約l-2周，可促使原始卵泡發(fā)育為成熟卵泡（即分裂活躍的細胞），而化療藥物恰恰作用于分裂活躍的細胞，這樣可能使卵巢對化療藥物更為敏感。為減少這一短暫的“點火”作用，應盡可能在化療前1-2周使用GnRH-a，才能夠發(fā)揮GnRH-a可靠的長時間的抑制促性腺激素的分泌作用。也有學者通過總結臨床報道資料后認為目前尚無足夠證據(jù)證明GnRH-a對卵巢功能有保護作用 七、GnRHa用于子宮內膜癌I型子宮內膜癌與雌激素密切相關，正常子宮內膜和子宮內膜癌組織中均有GnRH受體的表達。研究證實， GnRHa可直接或間接作用于內膜癌組織。近年有文獻報道，GnRHa對晚期或復發(fā)的子宮內膜癌輔助治療有13%27%的緩解率。但GnRHa對子宮內膜癌的治療，多集中于晚期或復發(fā)的病理，而且多是附加用藥，混雜因素很多，難以進行客觀評價，尚缺乏足夠的證據(jù)。八、GnRHa用于子宮腺肌?。觯┳饔脵C制與子宮肌瘤相似，一般的子宮腺肌?。ㄗ訉m體積?。梢苑胖谩奥聵贰睂ψ訉m體積大（大于10cm）的患者，直接放置“曼月樂”，脫落率較高，本人采用放環(huán)前先應用GnRHa，待子宮縮小后再聯(lián)合“曼月樂”，但效果不是很理想。九、GnRHa治療侵襲性血管粘液瘤侵襲性血管粘液瘤是一種少見的腫瘤，多見于外陰、陰道，其GnRH受體可能陽性。術后應用GnRHa治療有效。本人治療一例以大量腹水為主要癥狀的腹膜的侵襲性血管粘液瘤，效果很好。GnRHa治療的不良反應和對策l 低雌激素癥狀（圍絕經(jīng)期）：l 骨質疏松：長期應用l 血脂：中性影響或有利的影響l 對胰島素、血糖及糖耐量無影響l 妊娠早期用藥，可影響黃體功能，因此孕期不能應用。l 對策：反加治療（Add-back)注意的問題適應癥應嚴格掌握，參照藥品說明書。不在說明書內的，要向患者說明利弊，屬于經(jīng)驗治療（患者知情同意）群學習問題總結：1、GnHR對于性早熟沒有月經(jīng)來潮女童的治療方法及療效及副作用？答：可以隨機應用，建議用量不同此類藥物用量不同，每隔4周一次，常規(guī)治療6-15個月，治療過程中，每月復查身高、性征,每6個月復查骨齡,第3個月重復LHRH 激發(fā)試驗。療效確切，可以明顯改善性早熟所致癥狀及激素水平的改變，除外體重增加及骨質疏松等不良反應，無明顯副作用。2、子宮內膜切除術預處理使用GNRH-A的目的是什么及用藥時機及臨床使用局限性？答：a）宮腔鏡選擇的最佳時機為子宮內膜最薄時，才能有效的保證切除子宮內膜基底層及破壞宮腔病變組織；b）GnRHa通過抑制子宮內膜生長，減少內膜層血管數(shù)目而使內膜厚度薄化，便于手術操作；c）該類藥物對于內膜的抑制至少在用藥后的68周才能顯效，而且藥物作用必須與月經(jīng)周期同步，因此，手術只能在藥物治療后的特定時期內實施 ，給臨床施術帶來了很大不便；d）目前，段華教授等建議采用負壓吸宮薄化子宮內膜厚度，具有不受月經(jīng)周期限制，不影響手術時機選擇避免了藥物對機體內分泌系統(tǒng)的干擾和影響，減輕了患者的經(jīng)濟負擔，對不愿接受藥物治療或急性大出血期的患者仍可施術。為官腔鏡術前子宮內膜預處理開辟了一條新的途徑。3、在治療子宮肌瘤時使用該藥會加速絕經(jīng)，而在女性腫瘤治療中能起保護卵泡的作用。二者是否有矛盾？答：不矛盾。在子宮肌瘤的治療中，對于非圍絕經(jīng)期女性，主要是用于術前準備，縮小子宮肌瘤體積而便于微創(chuàng)手術的操作，對于圍絕經(jīng)期女性子宮肌瘤，可以提前進入絕經(jīng)期，而起到治療作用。在女性腫瘤化療中，所起到保護卵巢的作用，原理是這樣的，有實驗證明，化療藥物對青春期前卵巢功能的影響較小，提示臨床上可以為必須接受化療的生育期女性創(chuàng)造暫時的青春期前環(huán)境，以保護卵巢功能。又有實驗證明，GnRH-a可以最大程度地抑制大鼠卵巢功能，保存大部分初級卵泡，使處于靜止期的卵泡免受化療藥物損害，卵巢組織纖維化程度較化療組減輕，無明顯出血、壞死，從而保護其卵巢的儲備功能。4、GnHRa在女性腫瘤化療中可以起保護卵巢的作用，具體用藥時機是何時？答：在垂體-卵巢受抑制前，GnRH激動劑可刺激促性腺激素