GnRH-a在婦科的臨床應(yīng)用.doc

GnRH-a在婦科的臨床應(yīng)用 山東大學(xué)齊魯醫(yī)院張培海 群主講夏雨GnRH-a簡介l 促性腺激素釋放激素(GnRH)是下丘腦分泌的10肽激素，是神經(jīng)、免疫、內(nèi)分泌三大調(diào)節(jié)系統(tǒng)相互聯(lián)系的重要信號分子，對生殖調(diào)控具有重要意義。l 從1971年Shally和Guillenmin從豬下丘腦首先分離出促性腺激素釋放激素( gonadotropin releasinghormone，GnRH)并由此獲得諾貝爾獎至今，已有40年的歷史。但對GnRH及其受體的結(jié)構(gòu)、分布、生物學(xué)功能的研究，直到近十幾年才逐漸被引起重視并成為研究熱點(diǎn)，隨后高活性的GnRH類似物大量人工合成并很快轉(zhuǎn)入臨床應(yīng)用。l GnRH類似物，包括促性腺激素釋放激素激動劑(gonadotropin releasing hormone agonist,GnRH-a) 促性腺激素釋放激素拮抗劑(gonadotropin releasing hormone antagonist,GnRH-A)現(xiàn)已成為近年來應(yīng)用最廣泛的多肽類激素藥物之一。 GnRH -a分子結(jié)構(gòu)及作用機(jī)理 l ( GnRH)是下丘腦肽能神經(jīng)元分泌的10肽激素，通過垂體門脈系統(tǒng)，以脈沖式釋放的形式刺激垂體前葉細(xì)胞合成卵泡刺激素( FSH)和黃體生成素( LH)。在過去30年，許多Gn天然促性腺激素釋放激素RH結(jié)構(gòu)類似物被合成，包括GnRH激動劑(GnRH-a)和GnRH拮抗劑(GnRH-A)。通過改變GnRH第6位和第10位氨基酸得到GnRH-a，其生物效應(yīng)較天然GnRH提高50 -100倍。l 研究發(fā)現(xiàn)GnRH -a首次給藥初期，GnRH-a具有短暫刺激FSH和LH升高的反跳作用，即“點(diǎn)火效應(yīng)”(flare up)，使卵巢激素短暫升高，大約持續(xù)7天。藥物持續(xù)作用10-15天后，垂體表面的GnRH受體被全部占滿或耗盡，對GnRH-a不再敏感，即垂體GnRH-a受體脫敏，使FSH和LH大幅下降，導(dǎo)致卵巢性激素明顯下降至近似于絕經(jīng)期或手術(shù)去勢水平，出現(xiàn)人為的暫時性絕經(jīng)，又稱作可逆性藥物卵巢切除術(shù)。 GnRH -a分子結(jié)構(gòu)及作用機(jī)理GnRH受體屬于G蛋白偶聯(lián)受體家族，包括GnRH -I Receptor和GnRH - Receptor，在生物體內(nèi)廣泛分布，目前已在多種垂體外組織包括子宮肌層、子官內(nèi)膜、卵巢、胎盤、乳腺、前列腺和血液單核細(xì)胞等中發(fā)現(xiàn)GnRH-mRNA的表達(dá)。因此，GnRH-a在治療性激素相關(guān)疾病，如子宮內(nèi)膜異位癥、功血、子宮肌瘤、女性不孕癥及兒童中樞性性早熟中都可起到重要作用。GnRH-a在婦產(chǎn)科臨床的適應(yīng)癥一、GnRH-a用于子宮內(nèi)膜異位癥l 子宮內(nèi)膜異位癥 l 疾病特點(diǎn)A 癥狀與體征及疾病的嚴(yán)重性不成比例B 病變廣發(fā)、形態(tài)多樣C 極具浸潤性，可形成廣泛而嚴(yán)重的粘連D具有激素依賴性，易于復(fù)發(fā)l GnRH-a應(yīng)用方法：A “三聯(lián)”：術(shù)前-手術(shù)-術(shù)后B術(shù)前用：目前術(shù)前用藥的優(yōu)點(diǎn)不明確（？）、缺點(diǎn)（增加患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)）目前，術(shù)前用藥一般不用于卵巢的異位囊腫，只限于用于內(nèi)膜異位深部侵潤型（如子宮內(nèi)膜膀胱、輸尿管、或是腸道及盆腔等浸潤），術(shù)前用藥，可降低手術(shù)難度及手術(shù)創(chuàng)傷。C術(shù)后用：減少和延緩復(fù)發(fā)，對于是否可以促進(jìn)和改善生育功能目前還沒有明確的證據(jù)（？）GnRH-a用于子宮內(nèi)膜異位癥的治療目的如下表：治療目的減滅和消除病灶緩解并解除疼痛減少和避免復(fù)發(fā) 改善和促進(jìn)生育？（備注：有資料證明，內(nèi)異癥術(shù)后藥物輔助治療，GnRHa療效優(yōu)于達(dá)那唑和孕三烯酮）二、GnRH-a用于子宮肌瘤GnRH -a治療的依據(jù)：子宮肌瘤是育齡婦女最常見的良性腫瘤，青春期前少見，絕經(jīng)后肌瘤縮小或減退，提示肌瘤的生長依賴于女性性激素的作用。 GnRH-a在子宮肌瘤治療中的優(yōu)點(diǎn)：A 其可明顯縮小子宮體積和子宮肌瘤的體積1）術(shù)前應(yīng)用36個月，可使子宮和子宮肌瘤的體積縮小52%77%。2）子宮和肌瘤的縮小，降低了手術(shù)的難度，如可以選擇經(jīng)陰道手術(shù)、腹腔鏡手術(shù)、宮腔鏡手術(shù)。B 其可減少子宮的血流，使術(shù)中出血量明顯下降，可減少50%。C 改善貧血，減少了輸血的幾率：貧血的患者，術(shù)前應(yīng)用GnRHa后，閉經(jīng)，飲食調(diào)理提高血紅蛋白，避免輸血。GnRH-a用于子宮肌瘤治療中的局限性：l 雖然GnRHa可以縮小肌瘤，但停藥后4個月，肌瘤會恢復(fù)到以前的大小。因此，不能代替手術(shù)。l 對于接近絕經(jīng)年齡的患者，可能有一定價值。Imai等研究了21例年齡大于45歲、月經(jīng)規(guī)律的子宮肌瘤患者，用GnRHa6個月，停止治療25周后，21例中僅2例月經(jīng)恢復(fù)，其余19例未再來月經(jīng)。說明GnRHa對圍絕經(jīng)患者有導(dǎo)致絕經(jīng)的趨勢用藥后可提前進(jìn)入圍絕經(jīng)期，如雌激素及孕激素水平下降，導(dǎo)致患者圍絕經(jīng)期癥狀，需要激素反加治療。三、治療“功血”l 功血是常見的婦科疾病之一l 首選是藥物治療（孕激素、雌激素、雄激素、止血藥、宮縮劑等），如無效或反復(fù)發(fā)作，可采取手術(shù)（子宮內(nèi)膜電切、子宮切除）l GnRHa可用于子宮內(nèi)膜電切術(shù)前的預(yù)處理a）宮腔鏡選擇的最佳時機(jī)為子宮內(nèi)膜最薄時，才能有效的保證切除子宮內(nèi)膜基底層及破壞宮腔病變組織；b）GnRHa通過抑制子宮內(nèi)膜生長，減少內(nèi)膜層血管數(shù)目而使內(nèi)膜厚度薄化，便于手術(shù)操作；c）該類藥物對于內(nèi)膜的抑制至少在用藥后的68周才能顯效，而且藥物作用必須與月經(jīng)周期同步，因此，手術(shù)只能在藥物治療后的特定時期內(nèi)實(shí)施 ，給臨床施術(shù)帶來了很大不便；d）目前，段華教授等建議采用負(fù)壓吸宮薄化子宮內(nèi)膜厚度，具有不受月經(jīng)周期限制，不影響手術(shù)時機(jī)選擇避免了藥物對機(jī)體內(nèi)分泌系統(tǒng)的干擾和影響，減輕了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，對不愿接受藥物治療或急性大出血期的患者仍可施術(shù)。為官腔鏡術(shù)前子宮內(nèi)膜預(yù)處理開辟了一條新的途徑l 對癥狀嚴(yán)重而不能立即手術(shù)的患者，也是有效的姑息治療措施（改善貧血）。四、GnRHa在生殖中的應(yīng)用近10年來許多生殖中心采用促性腺激素釋放激動劑( GnRH-a)使垂體達(dá)到降調(diào)節(jié)后，再加上FSH及hMG，可減少周期取消率，增加卵細(xì)胞采集率、受精率，提高妊娠率，是一種值得重視的誘導(dǎo)排卵方案。GnRHa治療性早熟l 性早熟的危害已受到越來越多的重視，兒童性早熟不僅使性征過早發(fā)育，導(dǎo)致心理與實(shí)際生理年齡不匹配，且性早熟患兒發(fā)育時身高往往低于正常發(fā)育兒童身高水平，骨齡超前，生長空間縮小，最終影響成年最終身高。l 性早熟是指由各種原因?qū)е聝和园l(fā)育特征出現(xiàn)年齡比正常兒童平均年齡提前2個標(biāo)準(zhǔn)差以上，即兒童性發(fā)育啟動年齡顯著提前的內(nèi)分泌疾病，目前普遍認(rèn)為男孩9歲前，女童8歲前出現(xiàn)第二性征可判斷為性早熟。中樞性性早熟又稱真性性早熟，是由于下丘腦提前分泌促性腺激素釋放激素(GnRH),激活了性腺軸,使垂體分泌促性腺激素以致性腺發(fā)育,從而導(dǎo)致的內(nèi)、外生殖器發(fā)育和第二性征呈現(xiàn)，大部分是因?yàn)橄虑鹉X的神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)所致，多為女童；少數(shù)是由于顱內(nèi)腫瘤等器質(zhì)性病變所致，多為男孩。藥物治療性早熟的主要目的是以改善成年身高為核心,同時防止早熟和早初潮帶來的心理問題。l 促性腺激素釋放激素激動劑是80年代中后期開始應(yīng)用于中樞性性早熟，GnRH-a的應(yīng)用曾被認(rèn)為是中樞性性早熟治療的重大革命。它通過使促性腺激素釋放激素(GnRH)受體的降調(diào)節(jié)，最大程度地降低消除垂體分泌黃體生成素(LH)的細(xì)胞對其敏感性，使LH分泌受抑，而達(dá)到使患兒的青春發(fā)育在治療期間被抑制的目標(biāo)?，F(xiàn)已證實(shí)，治療停止后，發(fā)育進(jìn)程重新啟動，并發(fā)育至正常成熟個體。 l 2008年歐洲、美國和加拿大的兒科內(nèi)分泌專家對國際上在19902007年間應(yīng)用GnRH-a治療性早熟的資料進(jìn)行了循證分析評價，達(dá)成了一個共識文件。該文件并非實(shí)用指南，目的是為建立一個研究和評價標(biāo)準(zhǔn)?！皣H共識”認(rèn)為CPP女孩應(yīng)用GnRH-a治療期間能有效抑制患者的HPOA，作為改善患兒成年身高的目的對6歲開始發(fā)育的女孩有肯定療效，總體上具安全性。至今未發(fā)現(xiàn)CPP患兒GnRH-a治療后有較遠(yuǎn)期的HPOA功能受損。但是對遠(yuǎn)期心理影響，骨量減少，體重增加和其他遠(yuǎn)期的問題并未達(dá)成共識，還需要更長期的隨訪。CPP患兒GnRH-a治療后是否增加PCOS發(fā)生率尚需進(jìn)一步更長時間的追蹤。五、GnRHa治療卵巢癌l 卵巢癌是婦科三大惡性腫瘤之一，病死率位于婦科惡性腫瘤的首位。雖然近年來在治療方面取得很大進(jìn)展，但療效仍不令人滿意。l 早在1983年Cramer和Welch就提出“促性腺激素理論”，提示促性腺激素能促進(jìn)卵巢癌的發(fā)生發(fā)展。相關(guān)的研究也證實(shí)大約80%以上的卵巢上皮性癌表達(dá)有GnRH受體，使得GnRH -a的抗腫瘤作用成為可能。l 卵巢癌是一種激素依賴性腫瘤，而促性腺激素釋放激素類似物能特異性地結(jié)合GnRH受體抑制促性腺激素的釋放，從而抑制卵巢癌的發(fā)生發(fā)展，又稱為卵巢癌的靶向性治療l 雖然目前GnRH類似物對卵巢癌的內(nèi)分泌治療不能作為治療卵巢癌的標(biāo)準(zhǔn)方案，但仍可作為有效的輔助治療藥物之一。l 1988年P(guān)armar等開始用GnRH-a治療復(fù)發(fā)的卵巢癌，41例常規(guī)治療后復(fù)發(fā)的或期卵巢癌患者，每月接受GnRH-a曲普瑞林(Triptorelin)治療1次，在治療期間，5例患者腫瘤未增大；6例患者病情緩解，腫瘤縮小超過50%，平均緩解期達(dá)10個月。l 2005年Hasan等報道了用GnRH-a戈舍瑞林(Goserelin) 3.6mg每月1次皮下注射聯(lián)合他莫西芬20 mg；2次d口服治療復(fù)發(fā)性卵巢癌的臨床試驗(yàn)。結(jié)果3.8%的患者得到完全緩解，部分緩解率7.7%，38.5%的患者病情穩(wěn)定。沒有治療相關(guān)性毒副作用發(fā)生。l 近年來，隨著GnRH類似物對卵巢癌細(xì)胞的增殖、凋亡等作用的進(jìn)一步闡明，GnRH類似物的抗癌治療也已成為研究的熱點(diǎn)。許多學(xué)者將GnRH類似物作為載體結(jié)合化療藥等細(xì)胞毒性藥物，可以提高藥物療效、降低毒副作用，相關(guān)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。六、GnRHa用于化療的卵巢功能保護(hù)化療在治療惡性腫瘤的同時也給婦科臨床工作帶來了新的難題。據(jù)報道，64%的成年女性患者在經(jīng)歷化療后，她們的卵巢功能會受到嚴(yán)重?fù)p害，從而可能喪失生育能力和女性內(nèi)分泌功能，嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量。因此，如何在腫瘤治療的同時保護(hù)婦女的卵巢功能，是一個值得研究的重要課題。已有的研究結(jié)果表明，在各類化療藥物對卵巢的毒性作用中，以烷化劑（包括環(huán)磷酰胺、白消安、美法侖、氮芥）最為明顯，其次為順鉑、阿霉素；對卵巢毒性最小的化療藥為氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、放線菌素D、博來霉素、長春新堿和巰嘌呤。 在一項(xiàng)長期臨床研究中，共隨訪240例15歲的因霍奇金病接受化療的兒童，其中83%的男孩罹患無精癥，而只有13%的女孩發(fā)生卵巢功能早衰。提示化療藥物對青春期前卵巢功能的影響較小，提示臨床上可以為必須接受化療的生育期女性創(chuàng)造暫時的青春期前環(huán)境，以保護(hù)卵巢功能。曾有學(xué)者報道應(yīng)用口服避孕藥物模擬這一狀態(tài)，而起到卵巢保護(hù)的作用，但患者依從性差，效果也不太顯著，而使用GnRH-a來替代之前所使用的口服避孕藥,應(yīng)用更方便、有效，目前已得到動物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)的證實(shí)。早在1985年，Ataya等在大鼠模型上觀察到長效GnRH-a 曲普瑞林可以保護(hù)環(huán)磷酰胺導(dǎo)致的卵泡耗竭。隨后，Meirow、袁光文等在動物實(shí)驗(yàn)中也得到了證實(shí)，0. 25 mg GnRH-a可以最大程度地抑制大鼠卵巢功能，保存大部分初級卵泡，使處于靜止期的卵泡免受化療藥物損害，卵巢組織纖維化程度較化療組減輕，無明顯出血、壞死，從而保護(hù)其卵巢的儲備功能。 有學(xué)者分析了9項(xiàng)臨床試驗(yàn)，共366例女性因不同疾病接受化療。其中178例患者化療同時使用GnRH-a，其中93%患者保留了卵巢功能；188例患者化療時未使用GnRH-a，僅有48%保留了卵巢功能。但GnRH-a減少卵泡丟失的作用只限于年輕、卵巢儲備功能良好的女性；因?yàn)殡S著年齡的上升，女性卵巢儲備功能逐漸下降，應(yīng)用GnRH-a保護(hù)卵巢功能的作用相應(yīng)減弱。需要強(qiáng)調(diào)的是，在垂體-卵巢受抑制前，GnRH-a可刺激促性腺激素短暫增高，即所謂“點(diǎn)火”作用時期，約l-2周，可促使原始卵泡發(fā)育為成熟卵泡（即分裂活躍的細(xì)胞），而化療藥物恰恰作用于分裂活躍的細(xì)胞，這樣可能使卵巢對化療藥物更為敏感。為減少這一短暫的“點(diǎn)火”作用，應(yīng)盡可能在化療前1-2周使用GnRH-a，才能夠發(fā)揮GnRH-a可靠的長時間的抑制促性腺激素的分泌作用。也有學(xué)者通過總結(jié)臨床報道資料后認(rèn)為目前尚無足夠證據(jù)證明GnRH-a對卵巢功能有保護(hù)作用 七、GnRHa用于子宮內(nèi)膜癌I型子宮內(nèi)膜癌與雌激素密切相關(guān)，正常子宮內(nèi)膜和子宮內(nèi)膜癌組織中均有GnRH受體的表達(dá)。研究證實(shí)， GnRHa可直接或間接作用于內(nèi)膜癌組織。近年有文獻(xiàn)報道，GnRHa對晚期或復(fù)發(fā)的子宮內(nèi)膜癌輔助治療有13%27%的緩解率。但GnRHa對子宮內(nèi)膜癌的治療，多集中于晚期或復(fù)發(fā)的病理，而且多是附加用藥，混雜因素很多，難以進(jìn)行客觀評價，尚缺乏足夠的證據(jù)。八、GnRHa用于子宮腺肌病（瘤）作用機(jī)制與子宮肌瘤相似，一般的子宮腺肌病（子宮體積?。?，可以放置“曼月樂”對子宮體積大（大于10cm）的患者，直接放置“曼月樂”，脫落率較高，本人采用放環(huán)前先應(yīng)用GnRHa，待子宮縮小后再聯(lián)合“曼月樂”，但效果不是很理想。九、GnRHa治療侵襲性血管粘液瘤侵襲性血管粘液瘤是一種少見的腫瘤，多見于外陰、陰道，其GnRH受體可能陽性。術(shù)后應(yīng)用GnRHa治療有效。本人治療一例以大量腹水為主要癥狀的腹膜的侵襲性血管粘液瘤，效果很好。GnRHa治療的不良反應(yīng)和對策l 低雌激素癥狀（圍絕經(jīng)期）：l 骨質(zhì)疏松：長期應(yīng)用l 血脂：中性影響或有利的影響l 對胰島素、血糖及糖耐量無影響l 妊娠早期用藥，可影響黃體功能，因此孕期不能應(yīng)用。l 對策：反加治療（Add-back)注意的問題適應(yīng)癥應(yīng)嚴(yán)格掌握，參照藥品說明書。不在說明書內(nèi)的，要向患者說明利弊，屬于經(jīng)驗(yàn)治療（患者知情同意）群學(xué)習(xí)問題總結(jié)：1、GnHR對于性早熟沒有月經(jīng)來潮女童的治療方法及療效及副作用？答：可以隨機(jī)應(yīng)用，建議用量不同此類藥物用量不同，每隔4周一次，常規(guī)治療6-15個月，治療過程中，每月復(fù)查身高、性征,每6個月復(fù)查骨齡,第3個月重復(fù)LHRH 激發(fā)試驗(yàn)。療效確切，可以明顯改善性早熟所致癥狀及激素水平的改變，除外體重增加及骨質(zhì)疏松等不良反應(yīng)，無明顯副作用。2、子宮內(nèi)膜切除術(shù)預(yù)處理使用GNRH-A的目的是什么及用藥時機(jī)及臨床使用局限性？答：a）宮腔鏡選擇的最佳時機(jī)為子宮內(nèi)膜最薄時，才能有效的保證切除子宮內(nèi)膜基底層及破壞宮腔病變組織；b）GnRHa通過抑制子宮內(nèi)膜生長，減少內(nèi)膜層血管數(shù)目而使內(nèi)膜厚度薄化，便于手術(shù)操作；c）該類藥物對于內(nèi)膜的抑制至少在用藥后的68周才能顯效，而且藥物作用必須與月經(jīng)周期同步，因此，手術(shù)只能在藥物治療后的特定時期內(nèi)實(shí)施 ，給臨床施術(shù)帶來了很大不便；d）目前，段華教授等建議采用負(fù)壓吸宮薄化子宮內(nèi)膜厚度，具有不受月經(jīng)周期限制，不影響手術(shù)時機(jī)選擇避免了藥物對機(jī)體內(nèi)分泌系統(tǒng)的干擾和影響，減輕了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，對不愿接受藥物治療或急性大出血期的患者仍可施術(shù)。為官腔鏡術(shù)前子宮內(nèi)膜預(yù)處理開辟了一條新的途徑。3、在治療子宮肌瘤時使用該藥會加速絕經(jīng)，而在女性腫瘤治療中能起保護(hù)卵泡的作用。二者是否有矛盾？答：不矛盾。在子宮肌瘤的治療中，對于非圍絕經(jīng)期女性，主要是用于術(shù)前準(zhǔn)備，縮小子宮肌瘤體積而便于微創(chuàng)手術(shù)的操作，對于圍絕經(jīng)期女性子宮肌瘤，可以提前進(jìn)入絕經(jīng)期，而起到治療作用。在女性腫瘤化療中，所起到保護(hù)卵巢的作用，原理是這樣的，有實(shí)驗(yàn)證明，化療藥物對青春期前卵巢功能的影響較小，提示臨床上可以為必須接受化療的生育期女性創(chuàng)造暫時的青春期前環(huán)境，以保護(hù)卵巢功能。又有實(shí)驗(yàn)證明，GnRH-a可以最大程度地抑制大鼠卵巢功能，保存大部分初級卵泡，使處于靜止期的卵泡免受化療藥物損害，卵巢組織纖維化程度較化療組減輕，無明顯出血、壞死，從而保護(hù)其卵巢的儲備功能。4、GnHRa在女性腫瘤化療中可以起保護(hù)卵巢的作用，具體用藥時機(jī)是何時？答：在垂體-卵巢受抑制前，GnRH激動劑可刺激促性腺激素