常用抗菌藥物機(jī)制

.,臨床常用抗菌藥物作用機(jī)制,上海第二醫(yī)科大學(xué)瑞金臨床醫(yī)學(xué)院洪秀華,.,抗菌藥物是指具有殺菌或抑菌活性的抗生素和化學(xué)合成藥物。,.,抗菌素抑菌殺菌作用,.,抗菌素抑菌殺菌作用,抑制細(xì)胞壁合成抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成破壞細(xì)胞膜抑制DNA復(fù)制,.,青霉素類抗生素構(gòu)效關(guān)系,四個原子的-內(nèi)酰胺環(huán)和五個原子噻唑環(huán)有天然青霉素、氨基組、羧基組青霉素、脲基組青霉素三組引入不用的基團(tuán)有不同的效應(yīng),.,青霉素類抗生素作用機(jī)制（1）,作用于細(xì)胞壁合成后階段的酶：轉(zhuǎn)糖基酶轉(zhuǎn)肽酶D-羧肽酶內(nèi)肽酶青霉素結(jié)合蛋白,.,青霉素類抗生素作用機(jī)制（2）,抑制轉(zhuǎn)肽酶活性轉(zhuǎn)肽酶的轉(zhuǎn)肽反應(yīng)青霉素結(jié)構(gòu)與D-Ala-D-Ala相似，誤認(rèn)為底物-內(nèi)酰胺環(huán)打開,.,青霉素類抗生素作用機(jī)制（2）,.,青霉素類抗生素作用機(jī)制（2）,.,青霉素結(jié)合蛋白,存在于所有細(xì)菌其數(shù)量、分子大小及與-內(nèi)酰胺類抗生素的親和力隨細(xì)菌種類不同而不同。定位于胞質(zhì)膜的表面，均是-內(nèi)酰胺類抗生素潛在的靶子。,.,青霉素結(jié)合蛋白,表1-4大腸埃希菌青霉素結(jié)合蛋白的概況PBP種類功能具高親和力的抗生素1A和1B轉(zhuǎn)肽酶和轉(zhuǎn)糖基酶青霉素G和各種頭孢菌素于細(xì)胞延伸時延伸肽聚糖鏈2轉(zhuǎn)肽酶和轉(zhuǎn)糖基酶阿莫西林和亞胺培南啟動新生肽聚糖插入延伸位點(diǎn)3轉(zhuǎn)肽酶和轉(zhuǎn)糖基酶頭孢氨芐特異作用于橫膈形成4羧肽酶和內(nèi)肽酶不明為新生鏈準(zhǔn)備攻擊位點(diǎn)5和6羧肽酶決定交聯(lián)程度頭孢西丁7不明亞胺培南,.,青霉素類抗生素殺菌效應(yīng),細(xì)菌裂解細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)松散，無法承受胞內(nèi)滲透壓而膨脹，和自溶素的激活有關(guān)。不裂解的抑制某一種pBp，不誘導(dǎo)自溶素激活。抑菌效應(yīng),.,青霉素種類和抗菌活性（1）,天然青霉素青霉素G、青霉素V不產(chǎn)青霉素酶的革蘭陽性球菌、革蘭陰性菌和厭氧性細(xì)菌。耐青霉素酶青霉素甲氧西林methacillin苯唑西林oxacillin氯唑西林cloxacillin等異惡唑類青霉素,.,青霉素種類和抗菌活性（2）,廣譜青霉素氨基組：作用于青霉素G敏感菌，大部分大腸埃希菌，奇異變形桿菌，流感嗜血桿菌。包括氨芐西林(ampcillin)、阿莫西林(amoxicillin)。羧基組：作用于產(chǎn)-內(nèi)酰胺酶腸桿菌科和假單胞菌，對氨芐西林耐受的革蘭陰性桿菌，協(xié)同氨基糖苷類抗生素對腸球菌抑菌作用,包括羧芐西林(carbenicillin)、替卡西林(ticarcillin)。,.,青霉素種類和抗菌活性（2）,脲基組：對銅綠假單胞菌有抑制作用,包括美咯西林(mezlocillin)、阿洛西林(azlocillin)和哌拉西林(piperacillin)。青霉素+-內(nèi)酰胺抑制劑：作用于產(chǎn)-內(nèi)酰胺的革蘭陰性和陽性細(xì)菌。包括：氨芐西林-舒巴坦ampicillin-sulbactam(unasyn);替卡西林-克拉維酸(即替美丁)ticacillin-lavulanate(Timentin);阿莫西林-克拉維酸(即安美汀)amoxicillin-clavulanate(Augmentin);哌拉西林-他唑巴坦(即他唑新)piperacillin-tazobactam。,.,頭孢菌素類抗生素構(gòu)效關(guān)系,天然頭孢菌素(cephalosporins)具有7-氨基頭孢烷酸結(jié)構(gòu)，即由-內(nèi)酰胺環(huán)和二氫噻嗪環(huán)組成頭孢菌素中有兩個可供修飾的位點(diǎn),兩個修飾位點(diǎn)的聯(lián)合作用效果使之獲得更好的抗菌活性。,.,頭孢菌素作用機(jī)制,頭孢菌素與青霉素的作用機(jī)制相似,它和青霉素結(jié)合蛋白結(jié)合抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成。PBP位于質(zhì)膜,不同的頭孢菌素與不同PBP結(jié)合、發(fā)生不同效應(yīng),使菌體形成絲狀體或球形體,最終溶解死亡。,頭孢菌素種類及抗菌活性,第一代,頭孢菌素種類及抗菌活性,第二代,頭孢菌素種類及抗菌活性,第三代,頭孢菌素種類及抗菌活性,第四代,.,一、單環(huán)-內(nèi)酰胺類抗生素,由單個-內(nèi)酰胺環(huán)和該環(huán)連接的不同側(cè)鏈構(gòu)成,母核為3-氨基單菌霉酸。本類抗生素對染色體或質(zhì)粒介導(dǎo)的-內(nèi)酰胺酶相當(dāng)穩(wěn)定,對革蘭陰性菌外膜有良好的穿透作用,并和陰性需氧菌的PBP3結(jié)合,抑制細(xì)胞分裂,促使細(xì)菌死亡。對革蘭陰性菌作用強(qiáng),對革蘭陽性菌和厭氧菌幾乎無作用,包括氨曲南(aztreonam,菌克單)等。,其它-內(nèi)酰胺類抗生素,.,其它-內(nèi)酰胺類抗生素,1.頭霉素(cephamycins)抗生素化學(xué)結(jié)構(gòu)、抗菌譜與抗菌活性與頭孢菌素相似，常將該類抗生素置于第2代頭孢菌素中論述,包括頭孢西丁(cefoxitin)、頭孢替坦(cefotetan)、頭孢美唑(cefmetazole)。它們對革蘭陰性菌產(chǎn)生的-內(nèi)酰胺穩(wěn)定,對革蘭陽性菌有較好的抗菌活性,特點(diǎn)為對包括脆弱類桿菌厭氧菌有高度抗菌活性。,二、頭霉素類和氧頭孢烯類,.,其它-內(nèi)酰胺類抗生素,2.氧頭孢烯類(moxalactam)具有第三代頭孢菌素的特點(diǎn),抗菌譜廣,殺菌作用強(qiáng),對-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定,對臨床分離的產(chǎn)酶耐藥陰性菌有很強(qiáng)的抗菌作用。,二、頭霉素類和氧頭孢烯類,.,其它-內(nèi)酰胺類抗生素,青霉素類噻唑環(huán)的硫原子被碳原子取代對其它所有的由質(zhì)?；蛉旧w介導(dǎo)的-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定,因而是目前所使用抗生素中有最廣抗菌譜的藥物。但對耐甲氧西林葡萄球菌（MRS）仍顯示耐藥。該類抗生素有亞胺培南(impenem)、米洛培南(meropenem)、必安培南(biapenem)、帕尼培南(panipenem)。,三、碳青霉烯類,.,-內(nèi)酰胺酶抑制劑,-內(nèi)酰胺抑制劑與-內(nèi)酰胺酶有較高的親和性以競爭性和不可逆的抑制方式發(fā)揮作用，與-內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)用能增強(qiáng)后者的抗菌活性。,克拉維酸,舒巴坦,他唑巴坦,.,氨基糖苷類抗生素,由鏈霉菌屬和小單胞菌屬發(fā)酵濾液中提取。含2個或多個氨基糖分子，1個六元環(huán)氨基環(huán)醇,以糖苷鍵結(jié)合。,種類及構(gòu)效關(guān)系,.,氨基糖苷類抗生素,細(xì)菌核糖體30S小亞基發(fā)生不可逆的結(jié)合,作用機(jī)制,抑制mRNA的轉(zhuǎn)錄和蛋白合成,造成遺傳密碼子的錯讀,產(chǎn)生無意義的蛋白質(zhì),依靠其離子的吸附作用，吸附在菌體表面，造成細(xì)胞膜的損傷，為殺菌類抗生素。,通過主動的運(yùn)輸進(jìn)入胞質(zhì)內(nèi)，當(dāng)和細(xì)胞壁合成抑制物聯(lián)合使用時產(chǎn)生協(xié)同作用。,氨基糖苷類抗生素,種類和抗菌活性,.,喹諾酮類抗生素,喹諾酮類(quinolones)是一組具有潛在抗菌活性的抗生素。在萘啶酸基本母環(huán)上6位被氟取代,多數(shù)7位上有一個哌嗪環(huán)。作用于DNA旋轉(zhuǎn)酶。該旋轉(zhuǎn)酶(II型拓?fù)洚悩?gòu)酶)在原核細(xì)胞DNA復(fù)制過程中引入負(fù)超螺旋結(jié)構(gòu),使復(fù)制移動時不因張力太大而不能前進(jìn)。由于藥物拮抗了該酶，干擾了細(xì)菌DNA復(fù)制、修復(fù)和重組。,構(gòu)效關(guān)系和作用機(jī)制,.,喹諾酮類抗生素種類和抗菌活性,.,大環(huán)內(nèi)酯類抗生素構(gòu)效關(guān)系,分子結(jié)構(gòu)中具有1416個原子的大脂肪族內(nèi)酯環(huán),內(nèi)酯環(huán)的不同位點(diǎn)有甲基和羥基取代物,通常在5位上連接有一個糖苷替代基,有的在3位上連有第二個糖苷基。,作用機(jī)制,大環(huán)內(nèi)酯類抗生素可逆結(jié)合在細(xì)菌核糖體50S大亞基的23S單位上,抑制肽?；D(zhuǎn)移酶，影響核蛋白位移,抑制細(xì)菌蛋白合成和肽鏈的延伸。,大環(huán)內(nèi)酯類抗生素種類及抗菌活性,.,四環(huán)素類抗生素,本類抗生素均具有四個線性緊連的萘環(huán)母核。6位、7位修飾后的半合成四環(huán)素,具有高血液濃度,對某些耐受四環(huán)素的菌株有較高的活性。,構(gòu)效關(guān)系,作用機(jī)制,細(xì)菌的30S核糖體亞單位結(jié)合,阻滯酰基轉(zhuǎn)移RNA與信使RNA核蛋白體的受位位點(diǎn)的結(jié)合,阻滯肽鏈延伸,抑制蛋白質(zhì)合成。,.,四環(huán)素類抗生素種類及抗菌活性,.,氯霉素構(gòu)效關(guān)系、作用機(jī)制,氯霉素主要作用于細(xì)菌70S核糖體的50S亞基,使肽鏈延長受阻而抑制蛋白合成，從而抑制細(xì)菌的生長。,.,林可酰胺類構(gòu)效關(guān)系、作用機(jī)制,細(xì)菌50S核蛋白體亞基結(jié)合,抑制蛋白合成,并可干擾肽?；霓D(zhuǎn)移,阻止肽鏈的延長。鹽酸林可霉素（lincomycin）、克林霉素（clindamycin）。克林霉素是治療肺部厭氧菌感染的最佳藥物,也是衣原體性傳播性疾病的首選藥物。,糖肽類抗生素,一個或多個肽聚糖合成中間產(chǎn)物D丙氨酰D丙氨酸末端形成復(fù)合物，可阻斷肽聚糖合成中的轉(zhuǎn)糖基酶、轉(zhuǎn)肽基酶及D-D羧肽酶作用，從而阻止了細(xì)胞壁的合成。,構(gòu)效關(guān)系和作用機(jī)制,.,糖肽類抗生素種類及抗菌作用,萬古霉素和替卡拉寧對革蘭陽性球菌具有強(qiáng)大的活性,對MRS非常敏感。多黏菌素B和E對革蘭陰性菌有強(qiáng)大的抗菌作用，對各類陽性菌均無作用。,磺胺類藥物及增效劑,作用機(jī)制,競爭性地與二氫葉酸合成酶結(jié)合,阻止氨基苯甲酸與二氫葉酸合成酶的結(jié)合,使菌體內(nèi)核酸合成的重要物質(zhì)輔酶F(四氫葉酸)鈍化而導(dǎo)致細(xì)菌生長受到抑制。,種類,多與甲氧芐胺嘧啶組成復(fù)合制劑SMZ/TMP，SD/TMP，它們對一些原來耐藥的或敏感性較低的菌種呈敏感，抗菌活性可增加數(shù)十倍，抗菌范圍也擴(kuò)大，并由抑菌作用變?yōu)闅⒕饔谩?磺胺甲惡唑(sulfamethoxazole，SMZ),磺胺嘧啶(sulfadiazine,SD)、磺胺甲氧吡嗪(sulfamethoxypyrazine,SMPZ),.,抗分枝桿菌藥物,藥物名稱,第一線藥物異煙肼（isoniazid,INH），利福平（rifampin,RMP）吡嗪酰胺（pyrazinamide,PZA），乙胺丁醇（ethambutol,EMB）鏈霉素（streptomycin,SM）；,第二線藥物對氨基水楊酸（paraaminosalicyclicacid,PAS）乙硫異煙胺（ethin