實體瘤療效評價標準RECIST1.1版中文

實體瘤療效評價標準RECIST（1.1版）1 背景1.1 RECIST標準的歷史蘇州市立醫(yī)院(東區(qū))腫瘤內科錢軍評價腫瘤負荷的改變是癌癥治療的臨床評價的一個重要特征。腫瘤縮小（客觀反應）和疾病進展的時間都是癌癥臨床試驗中的重要端點。為了篩查新的抗腫瘤藥物，腫瘤縮小作為II期試驗端點被多年研究的證據所支持。這些研究提示對于多種實體腫瘤來說，促使部分病人腫瘤縮小的藥物以后都有可能（盡管不完美）被證實可提高病人的總體生存期或在隨機期試驗中有進入事件評價的其他機會。目前在期篩查試驗中評價治療效果的指標中，客觀反應比任何其他生物標記更可靠。而且，在和期藥物試驗中，進展期疾病中的臨床試驗正越來越利用疾病進展的時間（無進展生存）作為得出有治療效果結論的端點，而這些也是建立在腫瘤大小的基礎上。然而這些腫瘤端點、客觀反應和疾病進展時間，只有建立在以腫瘤負荷解剖學基礎上的廣泛接受和容易使用的標準準則上才有價值。1981年世界衛(wèi)生組織（WHO）首次出版了腫瘤反應標準，主要用于腫瘤反應是主要終點的試驗中。WHO標準通過測量病變二維大小并進行合計介紹了腫瘤負荷總體評價的概念，通過評價治療期間基線的改變而判斷治療的反應。然而，在該標準出版后的十幾年中，使用該標準的協(xié)作組和制藥公司通常對其進行修改以適應新的技術或在原始文獻中提出了不清楚的地方，這就導致了試驗結果解釋的混亂。事實上，各種反應標準的應用導致同一種治療方法的治療效果大相徑庭。對這些問題的反應是國際工作組于19世紀中期形成，并對反應標準進行了標準化和簡化。新的標準，也稱為RECIST（實體腫瘤的反應評價標準）于2000年出版。最初的TECIST關鍵特征包括病變最小大小的確定、對隨訪病變數目的建議（最多10個；每個器官最大5個）、一維而不是二維的使用、腫瘤負荷的總體評價。這些標準后來被學術團體、協(xié)作組和制藥工業(yè)廣泛采用，而該標準的最初端點就是客觀反應或疾病進展。另外，當局接受RECIST作為這些評價的合適的標準。1.2 為什么要更新RECIST？自從2000年出版RECIST后，許多研究者在前瞻性研究中證實將以二維測量為基礎的標準（甚至是三維測量）替換為一維測量的有效性。但也有例外（如間皮瘤），一維測量標準似乎在實體腫瘤期試驗中更好。然而大量問題開始出現需要回答和闡明。如在不影響病人總體預定反應（或試驗結束）情況下是否要超過10人才能評估？在隨機期試驗中，特別當病人沒有可測量的病變，而疾病進展，無反應作為主要的端點時，如何應用RECIST？是否或怎樣利用新的影像學技術如FDG-PET和MRI？如何評價淋巴結？是否需要確認治療反應？RECIST在靶向非細胞毒性藥物試驗中的最大適用范圍。RECIST標準的修改包括所有這些問題的更新。1.3 RECIST1.1版形成過程RECIST工作組，是由來自于學術研究機構、政府和制藥企業(yè)的早期藥物開發(fā)的有經驗的臨床醫(yī)生、影像學專家和統(tǒng)計學家組成，他們?yōu)镽ECIST更新定期舉行會議，確定對種種變化是否需要做出調整和復習新出現的證據。修訂過程中一個最重要的方面是建立一個回顧性的數據庫，該數據庫的資料來自于工業(yè)和學術協(xié)作組試驗中獲得的實體腫瘤相關數據。這個數據庫在Jan Bogaerts 和 Patrick Therasse領導下，在EORTC資料中心完成的。該數據庫有6500病人，病變器官18000個，被用來調查各種問題（如需要病變的數量、治療反應確認的需要性，淋巴結測量規(guī)則）對治療反應和無疾病進展生存期的影響。這項工作的結果是由RECIST工作組做出評價后在修改的指南中發(fā)生了較大變動，并且在這個專期中做出了具體報道。Larry Schwartz and Robert Ford（該指南的共同作者）也提供了來自于推理的關鍵的數據庫，這些數據庫形成了這項修改。這個修改指南的出版被認為是及時的，因為它將各種變化進行了簡化、完美化，使臨床試驗的腫瘤負荷的評價標準化。關鍵的變動鑒于附錄。由于基本的評價方法仍然是解剖，而不是功能上的，因此我們將這個版本命名為RECIST1.1而不是2.0.1.4 體積或功能評價怎么樣？這就提出了一個問題即是否可以將腫瘤負荷的解剖的一維評價轉變?yōu)轶w積評價或功能評價（如動態(tài)對比增強MRI或CT或FDG-PET評價腫瘤代謝）。正如大家看到的，工作組特別是那些從事影像學研究者，相信目前還沒有完全的標準化和這些推薦的替代評價方法還不能廣泛應用。正如指南后面描述的，唯一的例外是FDG-PET作為確定疾病進展的輔助工具。根據此專期的介紹，我們相信這些有希望的新的方法（如RECIST描述中的增加或替代解剖評價）需要適當的和嚴格的臨床評價。Sargent等的文章表明那些將需要確定這些形式的“端點”的資料類型，如何確定這些標準/形式的地點和時間以提高其可靠性，以至于在期篩查試驗中通過與RECIST標準比較，確定那些為有活性的新的藥物，而哪些不是。RECIST工作組期望明年出現這樣的資料，允許在下一版的RECIST標準中做出適當的變動。2. 該指南的目的該指南描述了一個實體瘤測量和成人、小兒癌癥的臨床試驗中腫瘤大小變化客觀評估的規(guī)定的標準做法。預計這些標準將有效用于所有以客觀響應為主要的研究終點的試驗，以及承擔穩(wěn)定疾病評估、腫瘤進展或進展時間分析的試驗，因為所有治療效果的衡量都是基于研究中解剖學腫瘤負荷及其變化的評估。本文中對于達到相應標準-表明試劑或治療方案有積極作用的終點-的患者的比例沒有任何假設：這些定義依賴于試驗中癌癥的類型以及正在研究中的特殊試劑。協(xié)議必須包括適當的統(tǒng)計學章節(jié)，介紹如何以實驗樣本大小和決策標準為基礎來界定療效參數。除了為腫瘤反應評估提供定義和標準外，這一指南也為以腫瘤反應為終點的試驗推薦了標準的研究結果報告。盡管這些指南可用于惡性腦腫瘤的研究，在這一領域關于響應的評估已有單獨的標準出版13。由于淋巴瘤反應評估的國際準則也已單獨出版14，這一指南不用于惡性淋巴瘤的研究。最后，許多腫瘤學家在他們日常的臨床實踐中依靠多次成像研究來跟蹤病人的惡性疾病，并在客觀和癥狀雙重標準的基礎上決定進一步的治療方案。只有在治療的腫瘤學專家判斷合理時，這些RECIST指南才會在決策中起到重要作用。3.術前腫瘤檢測3.1 定義術前，腫瘤病灶/淋巴結將如下分為可測量與不可測量兩類3.1.1 可測量腫瘤腫瘤性病變：至少有一個不小于（儀器檢測）低限的尺寸（測量儀器上最長的直徑將被記錄下來）必須準確測量： 10毫米用CT掃描（ CT掃描層厚度不大于5毫米；見成像指南附錄II）。 臨床檢驗10毫米用卡尺測量（不能用卡尺準確測量的病變，應記錄為不可測量的）。 20毫米用胸部X光檢查。惡性淋巴結：當用CT掃描（CT掃描層厚度建議不大于5毫米）來評估時，淋巴結短軸必須達到15mm才可將其認為是病理擴大和可測量的。術前和后續(xù)工作中，只測量并跟蹤短軸長度（見特別問題15中施瓦茨等）。還可從“目標與非目標病灶術前文件”下的注解獲取淋巴結測量方面的資料。3.1.2 不可測量的（腫瘤）其他所有病變，包括小病灶（最長直徑小于10毫米或病理淋巴結短軸為10毫米到小于15毫米的）以及真正的不可測病變。視為真正不可測的病變包括：理學檢查確定的腦膜疾病、腹水、胸膜或心包積液、炎癥乳腺疾病、淋巴管參與的皮膚或肺部、腹部腫塊/腹部器官巨大癥，這些都是用重現成像技術無法測量的。3.1.3 病變可測量性的特例需要特別注意骨病變、囊性病變和之前進行了局部治療的病變：骨病變 在測量骨病變方面，骨骼掃描、 PET掃瞄或平片被視為不充分的成像技術。但是，這些技術可以用來確認骨病變的存在或消失。 如果軟組織部分符合上述可測量性定義的話，帶有可識別軟組織的溶解骨病變或溶解-急性混合病變可以通過CT或MRI等交叉成像技術進行評估時，它們可被視為可測性病變。 急性骨病變是不可測量的。囊性病變： 符合X線定義的簡單囊腫標準的病變不應視為惡性病變（既非可測量的，也非不可測量的），因為根據其定義，它們是簡單的囊腫。 被認為囊性轉移的“囊性病變”可視為可測量病變，只要是符合上述可測量的定義。但是，如果同一患者體內存在非囊性病變，這些就會被選定為目標病灶。已經受到局部治療的病變： 位于先前照射區(qū)或受到其他局部治療的部位的腫瘤病灶，通常不被視為可測量的，除非已證明病變仍在繼續(xù)。研究議定書應詳細說明在何種條件下這種病變將被視為可測量的。3.2. 測量方法規(guī)范3.2.1.病灶的測量臨床評估用測徑器（卡尺）測量，所有測量用米制為單位記錄。所有基線評估必須盡可能在接近治療開始前進行，不能早于四周。3.2.2.測量方法在評價同一個病灶時，基線和隨診應使用同樣的技術和方法。除只能用臨床檢查評估不適用影像檢測外，病灶必須采用影像檢測評價，不要單純采用臨床檢查。臨床檢查病灶：只有在10mm以下的表淺病灶（如皮下小結）考慮使用測徑器來進行臨床檢測。皮膚表淺病灶建議使用彩色照片記錄，照片附上測量病灶大小的比例尺。如前所述，當病灶既可用臨床檢測也可用影像學檢查時，由于影像學更客觀并可用于治療后研究終點的回顧，應該進行影像學檢查。 胸部X片：胸片和胸部CT測量病灶，因為CT在發(fā)現新病灶等方面比較X片更敏感，優(yōu)先選用CT掃描，特別在重要的治療終點時。當然，肺實質中邊界清楚的病灶也可使用胸片檢測。詳見附錄二。CT，MRI：CT是目前用來評估病灶療效最有效和重復性最好的檢測方法。指南定義可測量病灶用CT掃描基于層厚不超過5mm。如附錄二所示，當CT層厚超過5mm，可測量病灶最小應是層厚的兩倍。MRI在某也情況下也可使用（如全身掃描）。更多關于使用CT和MRI檢測實體瘤評估療效的意見見附錄II。超聲檢查：超聲檢查不適用于評估病灶大小，不應用于測量方法。超聲檢查在兩次相鄰的觀察間不能完全再現，而且結果依賴于檢查者，從一次檢測到下一次，不能保證相同的技術和測量結果（詳見附錄二）。如果在研究過程中通過超聲發(fā)現新的病灶，建議用CT或MRI驗證。如果顧慮CT的射線照射，可用MRI代替來檢測待檢病灶。內鏡、腹腔鏡：不建議用這些技術評估實體瘤。不過，他們在用活檢證實完全的病理學緩解或確定完全緩解或手術切除后的再發(fā)時是有益的。腫瘤標志：腫瘤標記物不能單獨用于評估實體瘤療效。然而，腫瘤標記物開始高于正常上限時，如果用來判斷病人完全緩解，標記物必須標準化。因為腫瘤標志具有疾病特異性，測量技術說明應該標注于對于某一特殊疾病基線檢測的記錄。關于CA-125變化（在卵巢癌復發(fā)）和PSA變化（在前列腺癌復發(fā)）的特別指南已經出版，見16、17、18。此外，婦科腫瘤國際組（Intergroup） 制訂了CA125用于實體瘤評估的標準，首先試驗性用于卵巢癌19。細胞學、組織學：必要時這些技術可用于個別病例來區(qū)分部分緩解和完全緩解，（比如在鑒定殘存病灶的腫瘤類型時，實例如生殖細胞腫瘤已知殘存良性瘤病灶是可以保留的需要區(qū)分良、惡性病灶）。當已知治療中滲出液可能發(fā)生嚴重不良后果（如某些紫杉醇類化療藥或血管生成抑制劑），即使可測量腫瘤符合有效或穩(wěn)定的標準，在治療過程中出現的以及惡化的任何滲出液都需要考慮用細胞學證實其腫瘤性質，以區(qū)分可評價腫瘤的療效是有效、穩(wěn)定（無效）還是進展。4 腫瘤緩解評估4.1 全部腫瘤和可測量病灶的評估 為評價客觀緩解或未來可能的進展，有必要對所有腫瘤病灶腫瘤的總負荷進行基線評估，為后面的測量結果作參照。在以客觀緩解作為主要治療終點的臨床方案中，只有在基線時具有可測量病灶的患者才能入選?？蓽y量病灶定義為存在至少一處可測量的病灶。而對于那些以疾病進展（疾病進展時間或固定日期進展程度）為主要治療終點的試驗，方案入選標準中必須明確是僅限于有可測量病灶的患者，還是沒有可測量病灶也可以入選。4.2 靶病灶和非靶病灶的基線記錄基線評估時有超過一個以上可測量病灶時，應記錄并測量所有病灶，總數不超過5個（每個器官不超過2個），作為靶病灶代表所有累及器官（也就是說只有一個或兩個累計器官的患者最多選擇兩個或四個靶病灶作為基線測量病灶）。靶病灶必須基于尺寸進行選擇（最長直徑），能代表所有累及器官，且測量必須具有良好的重復性。有時候當最大的病灶不能重復測量時可重新選擇一個可重復測量的最大病灶。淋巴結因其為正常組織且即使沒有腫瘤轉移仍可為影像察覺而需要特別關注。定義為可測量結節(jié)甚至是靶病灶的病理性淋巴結必須符合以下標準：CT測量短直徑15 mm。基線只需要檢測短直徑。放射學家通常借助結節(jié)的短直徑來判斷該結節(jié)是否已有腫瘤轉移。結節(jié)尺寸一般用影像檢測的兩維數據來表示（CT用軸平面，MRI則從軸面、矢狀面或冠狀面中選擇一個平面）。取最小值即為短直徑。例如，一個20 mm 30 mm的腹部結節(jié)短直徑為20 mm，可視為惡性的、可測量的結節(jié)。在這個例子中，20 mm即是結節(jié)的測量值。直徑10 mm 但15 mm的結節(jié)不應該視為靶病灶。而10 mm的結節(jié)則不屬于病理結節(jié)范疇，不必予以記錄和進一步觀察。所有靶病灶的直徑經過計算所求之和（包括非結節(jié)病灶的最長直徑和結節(jié)病灶的短直徑）將作為基線直徑總和上報。如含有淋巴結直徑，如上面提到的，只將短直徑計算在內。基線直徑總和將作為疾病基線水平的參考數值。其余所有的病灶包括病理淋巴結可視為非靶病灶，無需進行測量，但應在基線評估時進行記錄。如記錄為“存在”，“缺失”或極少數情況下“明確進展”。廣泛存在的靶病灶可與靶器官記錄在一起(如大量擴增骨盆淋巴結或大規(guī)模肝轉移)。4.3. 療效評估標準本節(jié)為目標病灶定義用來確定實體瘤療效的標準。4.3.1. 目標病灶的療效評價治愈所有目標病灶消失，任何病理性淋巴結（無論是否為目標病灶）的短軸值必須10 mm緩減以臨界半徑的總和為參照，所有目標病灶半徑的總和至少減小30%惡化以所研究（目標病灶半徑）的總和最小值為參照（包括最小值等于臨界值的情況），所有目標病灶半徑的總和至少增加20%，另外，半徑總和增加的絕對值還必須大于5mm（注：出現新的病灶也可認為是惡化）穩(wěn)定以所研究（目標病灶半徑）的總和最小值為參照，既達不到緩減標準、也達不到惡化標準者。4.3.2. 目標病灶療效評價的注意事項淋巴結若目標病灶為淋巴結時需經常測量并記錄其實際的短軸值（作為基準檢測時必須測量同一條長徑），盡管所研究的淋巴結消退至10mm以下。這意味著當目標病灶為淋巴結時，目標病灶半徑的和不會是0，即使達到了治愈的標準，因為短軸值10mm的淋巴結被定義為正常淋巴結。病例報告表或其它資料收集方法可能在設計時需單獨記錄結節(jié)性目標病灶以判斷是否治愈，因為每個結節(jié)都必須達到短軸值10mm。而在判斷緩減、穩(wěn)定和惡化時，結節(jié)的實際短軸值將包括在目標病灶（半徑）的總和中。太小而不能測量的目標病灶研究中以臨界值記錄的所有病灶（結節(jié)性的和非結節(jié)性的）都必須在隨后的評估中記錄它們的實際測量值，盡管很小很?。ㄈ?mm）。但是，有時候病灶或淋巴結以臨界值記錄時因為在CT掃描時信號太弱，放射科醫(yī)生可能不太樂意給出一個精確的測量值，而是報告為“太小而不能測量”。出現這種情況時在病例報告表中記下一個測量值是很重要的。如果放射科醫(yī)生認為病灶可能會消失，測量值可記為0mm。如果病灶確實存在而信號又太弱，可記錄為默認值5mm（這條規(guī)則不太適合淋巴結，因為正常淋巴結的大小有一個明確的值且經常被脂肪組織包裹，如腹膜后腔的淋巴結；但是，若淋巴結確實存在但信號又太弱而不好測量時，同樣可記錄為默認值5mm）。默認值5mm來源于CT掃描斷層的厚度（若此厚度有改變，默認值5mm還是不宜改變）。這種（太小而不能測量）病灶的測量值可能缺乏重復性，給出一個默認值可防止測量錯誤時評估為假治愈或假惡化。再次強調的是，如果放射科醫(yī)生能給出一個實際測量值，哪怕是小于5mm，也應該記錄下來。治療中發(fā)生崩裂或融合的病灶按照附錄II的注釋，當非結節(jié)性病灶“碎裂”時，所有碎片的最長半徑必須加在一起用來計算病灶（半徑）的總和。同樣，當病灶融合時，它們之間的長徑可被保留，這樣有助于獲得合并前各病灶的最大半徑值。如果病灶完全融合而不再彼此分離，這種情況下半徑最長者的測量值就是融合病灶的半徑值。4.3.3. 非目標病灶的評估本節(jié)為非目標病灶組定義用來確定腫瘤療效的標準。當某些非目標病灶事實上可測量時，在實驗程序的特殊時間點可不需測量而只需定性。治愈所有非目標病灶消失且腫瘤標記物的水平正常化。所有淋巴結在大小上必需是非病理性的（即短軸值小于10mm）非治愈/非惡化有一個或多個非目標病灶持續(xù)存在，和/或 腫瘤標志物維持在正常水平以上。惡化存在非目標病灶的明確惡化，請見下面的評論。（注：出現一個或多個新病灶也被認為是惡化）4.3.4. 判斷非目標疾病惡化時的注意事項非目標疾病惡化的概念補充如下：當病人還有可測量的疾病時此時，要根據非目標疾病來判斷是否達到“明確惡化”的標準，還需非目標疾病實質性惡化的總水平（即使目標疾病被判斷為穩(wěn)定或緩減）。這樣，總的腫瘤負荷增加到需中斷治療（請見附錄II中的實例和下面的進一步討論）。一個或多個非目標病灶在體積上稍微增加一般不足以達到“明確惡化”，當目標疾病評定為穩(wěn)定或緩減時單獨根據非目標疾病的變化就判定為總體惡化的情況是極其罕見的。當病人只有不可測量疾病時這樣的情況發(fā)生于某些III期臨床試驗中所研究的疾病不適合測量，前面也已經提到了這一概念，但是在這一情況下沒有可測量疾病的評估值可分解以解釋不可測量疾病的負荷增加。因為當非目標疾病的惡化很難定量（根據定義：假設所有的病灶確確實實都是不可測量的）時，要判定病人為明確惡化需考慮不可測量疾病的變化導致疾病總負荷的增加量是否在強度方面與可測量疾病判定為惡化所需的增加量具有可比性，比如（不可測量病灶）體積增加73%導致腫瘤負荷的增加量相當于可測量病灶半徑增加20%所導致的腫瘤負荷增加量。同樣的例子還包括胸腔積液從“少量”到“大量”，淋巴管病從局限到播散，或者在實驗記錄中被描述為“需調整治療方案”。某些例子的解釋請見附錄II的圖-5和圖-6。若“明確惡化”很明顯時，病人可評定為總體惡化。不要期望不可測量疾病有適用的客觀評估標準，因為正是這一疾病的本質使其不可能，所以增加量必須是實質性的。4.3.5. 新病灶新的惡性病灶的出現意味著病情的惡化，所以討論一下新病灶的檢測是非常重要的。因為沒有專門的標準來鑒定X光片上的新病灶，所以新病灶的指征必須非常明確，比如不能懷疑為掃描技術的差異、顯像模式的變化或傾向于是非腫瘤的（如某些“新的”骨損害灶可能僅僅是先前就存在的病灶在愈合或突現）。這一點在當病人的臨界性病灶表現為緩減或治愈時尤其重要。例如：肝臟病灶的壞死可能被CT掃描報告為“新的囊性病灶”，實際上不是。在基準掃描中未檢出病灶的解剖學位置若在隨訪研究中檢出了病灶可以認為是新的病灶并意味著病情惡化。這樣的例子可見于有臨界性內臟疾病的病人需在研究中做腦部CT或MRI以發(fā)現轉移灶的情況。此病人的腦部轉移灶可認為是惡化的證據，不管他/她以前有沒有在基準測試中做腦部成像。如果新病灶很難鑒定，例如太小，但它確實代表了新的疾病，則需要在后面的治療和隨訪評估中分類。如果跟最初的掃描數據比較，重復掃描證實是一個明確的新病灶，那么應該判定為惡化。當FDG-PET評估療效需額外的研究時，判斷惡化將FDG-PET掃描結合互補CT掃描有時候是很有道理的（特別是“新”疾病可能性比較大時）。基于FDG-PET成像來判定為新病灶可根據下面的算法：a. 基準測試中FDG-PET陰性，隨訪研究中FDG-PET陽性因為有新病灶可判定為惡化。b. 基準測試中沒有做FDG-PET，但隨訪研究中FDG-PET陽性。若隨訪研究中FDG-PET陽性的病灶可以被CT證實，可判定為惡化。若隨訪研究中FDG-PET陽性的病灶不可以被CT證實，那么需要在隨訪研究的下一次CT掃描來決定是否是真正的惡化（如此，FDG-PET掃描發(fā)現異常的時間就是判定為惡化的時間）若隨訪研究中FDG-PET陽性的病灶是CT發(fā)現的已經存在的病灶且根據解剖學成像沒有惡化，那么就不是惡化。4.4最佳總療效的評價最佳總療效是指考慮了各種因素后確認的從研究治療開始到治療結束的最佳療效的記錄。有時候一種療效可能直到治療結束才得以證實，因此實驗設計時應該明確：治療后的評估是否作為決定最佳總療效的因素。實驗設計必須規(guī)定被引入的新的治療在進行治療之前將怎樣對最佳療效指標起作用?；颊叩淖罴询熜гu價將依賴于靶和非靶病灶的發(fā)現，也將考慮新的病灶的出現。而且，由于研究本身和實驗設計的需要，可能也需要確定的度量值（參照4.6節(jié)）。特別是，在非隨機實驗中，療效是最重要的終點，PR或CR的確定被認為是“最佳總療效”。這將在下面進一步描述。4.4.1. 時間點療效假定在每個實驗特定時間點，一種效應評價開始。下頁的表1提供了在基線水平有可測量病灶的患者每個時間點總療效計算情況的綜述Table 1. 時間點療效：目標/非目標病灶的患者目標病灶 非目標病灶 新病灶 總療效CR =完全緩解，PR=部分緩解，SD穩(wěn)定病灶，PD=進展，NE=不能評價當患者只有非測量性病灶時，用表2Table 2. 時間點效應：只有非目標病灶的患者4.4.2.消失病灶的評估和非測量性指標如果在所有某一特定時間點，沒有影像資料和其他測量指標，那么該患者在該時間點是不可評估的。如果在一次評估中只做了一套病灶的測量，那么通常情況下該時間點也被認為是不可測量的，除非有令人信服的證據證明個人消失的病灶不會改變所指定時間點效應。這將最有可能在進展病灶情況下發(fā)生。例如，如果一個患者的基線數是50毫米，有三個可測量病灶，隨后只有兩個病灶可供評估，但病灶達到了80毫米，我們認為病人處于進展狀態(tài)，而不考慮其是否有一個病灶消失。4.4.3.最佳總療效：所有時間點最佳總療效由患者已知的所有數據資料來決定。在最佳療效中確認完全或部分緩解的具體時間并不需要的情況：在各個階段中的最佳總療效定義為所有時間點是最好的療效（例如，病人第一次評估為穩(wěn)定病灶，第二次評估為部分緩解，最后評估為進展，則最佳總療效評價為部分緩解）。當認為穩(wěn)定病灶是最佳療效時，它也必須符合從基線記錄規(guī)定的最低時間。如果病灶穩(wěn)定不到規(guī)定的最短時間，則不能滿足統(tǒng)計處時，其他的最佳時間點反應，病人的最佳療效取決于隨后的評估。例如；病人第一次評估為穩(wěn)定病灶，第二次為進展，而穩(wěn)定病灶時間達不到最低要求，則其最佳療效為進展。同一病人第一次評估穩(wěn)定病灶后如果不能隨訪，則被認為不可評估。在最佳療效中確認需要完全或部分緩解的具體時間的情況：當滿足在隨后的時間點（一般4周后）所指明的各個標準要求時，可認為完全或部分緩解。在這種情況下，最佳療效的解釋見表3。Table 3. 如果在第一時間點為完全緩解，然后在隨后的時間點出現疾病，即使疾病相對基準標準出現部分緩解，在這個時間點評估為進展（因為疾病在完全緩解后再發(fā)）。最佳療效取決于穩(wěn)定病灶的最低期限是否滿足。然而，有時評估為“完全緩解”，在隨后的掃描提示小的病灶可能依然存在實際上病人在第一時間點為部分緩解而非完成緩解。這種情況下，原來的“完全緩解”應該改為“部分緩解”，最佳療效也應該是部分緩解。4.4.4. 療效評估特別說明當淋巴結病變已被列入目標病灶，以及淋巴結減少到正常的大?。?0毫米），它們在掃描記錄仍可有一個測量數據。既使淋巴結已正常這些測量結果仍應該記錄，為了不夸大效果應該是以淋巴結變化的大小為依據。正如早先說明的一樣，這意味著完全緩解的患者可能在病例報告表中（CRF）沒有一個完整的“零點”。在需要確定療效的實驗中，重復的“不可評估”時間點評估可能使最佳療效的確定復雜化。該實驗的分析計劃必須說明丟失的數據/評估信息將怎樣被用來決定是有效還是進展。例如，在大多數實驗中考慮患者不同時間點療效，將PR-NE-PR作為一個有效的療效評價是合理的。整體健康狀況惡化沒有該時間點疾病進展客觀證據而需要中斷治療的患者應報告為“癥狀性惡化”即使中斷治療后，也應積極證實其客觀進展。癥狀性惡化不是客觀療效的描述，只是一個停止治療的原因。這樣的患者的客觀療效情況應由表1、2、3中顯示的靶病灶和非靶病灶的評估來決定。限定“早期進展，早期死亡和不可估計”的條件具研究特殊性，應該在實驗計劃早期明確作出規(guī)定（取決于治療持續(xù)時間，治療周期）在某些情況下，鑒別殘留病灶和正常組織可能很困難。當需要依靠這些結果來評價完全緩解時，建議在下完全緩解的結論前先檢查殘留病灶（通過細針穿刺活檢）。常規(guī)影像學認為異常的殘留病灶，FDG-PET診斷為纖維化或疤痕，其可能通過這種和活檢類似的方式來提高評估效應到CR。 在這種情況下用FDG-PET應該在實驗設計中提前描述，同時也應該受疾病特異性相關醫(yī)學文獻報道的適應癥的支持。然而，必須了解由于FDG-PET和活檢分辨能力和敏感性的限制可能導致CR的假陽性。由于進展的模糊發(fā)現（例如非常小而不確定的新病灶；已有病灶中的囊性和壞死改變等），治療可持續(xù)到下一個評估日程。如果在下一個評估時間表中，確認為進展，進展的日期應該是比進展被懷疑的更早的日期。4.5 腫瘤評價的頻次治療期間腫瘤再評價的次數應依據研究計劃及腫瘤的類型和治療時程而定。但在二期臨床試驗中，療效尚為未知數，因此每一個治療周期約68周的隨訪是合理的。特定情況可調整評價周期的長短。計劃應當具體規(guī)定哪些器官一開始即需要進行評價（通常是那些有轉移傾向的腫瘤）以及多長時間進行重復評估。通常在每次評估時對于所有標的和非標的病變均需要進行評價。在一些情況下非標的器官可減少評估次數。例如，骨掃描僅在需要確認標的病變完全緩解或懷疑有骨轉移時才需要重復進行。治療結束后，腫瘤是否需要再評估取決于研究目標是否要看緩解率或者腫瘤進展/死亡事件發(fā)生。若研究目標是事件發(fā)生的期間（如進展期、無病生存期、無進展生存期），那么需要根據研究計劃進行例行的再評估。特別是在隨機對照試驗中，應依據療程來進行重復評估（如每治療68周或治療后每34個月），且不可因治療延誤、藥物假期或任何可打破治療平衡的事件而延期。特別是在隨機對照試驗中，應依據療程來進行重復評估（如每治療68周或治療后每34個月），且不可因治療延誤、藥物假期或任何可打破治療平衡的事件而延期。4.6. 有效期的界定4.6.1. 確認辦法在以療效為主要終值的非隨機化實驗中，確認為緩減或痊愈需要鑒別療效不是測量錯誤所致，另外，還要求能對某些原來就要求確認的試驗歷史數據進行合理的解釋（關于此專題請見Bogaerts等的文章）。然而，在所有其它情況中，比如II期或III期的隨機化試驗、以穩(wěn)定或惡化為起始終值的試驗中，由于不需給試驗結果的解釋賦值，故療效的確認可不必要求。不過取消對療效確認的要求可能會使預防偏倚的中心思想顯得更加重要，尤其在非盲試驗中。例如穩(wěn)定的測量必須符合穩(wěn)定的起碼評估標準一旦實驗介入時剛好是按照實驗程序中規(guī)定的最短間隔期（一般不短于6-8周）4.6.2. 總的療效期總的療效期是指從首次符合痊愈或緩減的評估標準日期（首次記錄）到復發(fā)或惡化客觀上確認的第一天（參照試驗中記錄的惡化最小測量值）總的痊愈期是指到從達到痊愈評估標準的日期到客觀上確認復發(fā)的第一天。4.6.3. 穩(wěn)定期穩(wěn)定期是指從治療開始的日期（在隨機化試驗中就是隨機日期）起到符合惡化評估標準的第一天，參照試驗中（病灶半徑）和的最小值（若最小值就是臨界值，參照緩減的計算）穩(wěn)定期的臨床相關性不同試驗和不同疾病中變化很大。在特殊的試驗中，部分病人達到的若是穩(wěn)定期的最小值并且還是一個重要的終值，試驗程序應該特別指明2種判定穩(wěn)定的測量方法的最小時間間隔。注：有效期、穩(wěn)定期及與惡化無關的存活期會受到基準評估后隨訪頻率的影響。指定標準的隨訪頻率超出了本指南的范圍。確定隨訪頻率時要考慮許多參數，如疾病類型、分期、治療周期和標準操作等。但是，如果試驗間進行比較時必須考慮到終值測量精度的這些限制。4.7. 無惡化存活/率4.7.1. II期試驗本指南主要把重點放在運用客觀的療效終值到臨床II期試驗中。在某些情況下，“緩解率”可能不是評估新藥的潛在抗癌活性的最佳方法。比如在界定“無惡化存活”或“無惡化率”的時間點時，可能要考慮其它的替代方法來提供合適的觀察新藥生物學活性的指標。但是，在一個非受控試驗中有一點是清楚的這些測量方法必須符合評估標準，因為一個明顯有希望的觀察指標可能與生物學因素（如病例的選擇）有關，同時要與干預的影響無關。這樣，使用這些終值的II期篩選試驗可以設置理想的隨機對照組。也有例外，若存在某些腫瘤的行為模式一致時（通常都很不一致）采用非隨機化試驗是無可厚非的（見van Glabbeke等的舉例20）。但是，這樣的例子中，缺乏療效時謹慎地聲明“無惡化存活”或“惡化無關比率”評價基礎是很重要的。4.7.2. III期試驗在進展期腫瘤中進行的III期試驗越來越多的用來評估感興趣的最主要結局無惡化存活或惡化時間。如果程序規(guī)定所有的病人都為可測量疾病，那么惡化的評估是相當簡單的。但是，限制進入這部分病人要依評估標準而定：（1）如果研究的疾病有一部分重要的病人需排除，可能導致試驗的結果不能普遍通用；（2）甚至延長病例收集的時間。所以，越來越多的試驗允許接納可測量疾病的病人和只有不可測量疾病的病人。此時，必須謹慎而明確的描述無可測量病灶的病人判定為惡化的依據。另外，這樣的情況中，如果記錄到的這些有可測量疾病病人的目標病灶最大數目可適當從5個放寬到3個（