AML的治療進(jìn)展ppt課件

孫愛寧教授主任醫(yī)師,蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院江蘇省血液研究所,中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會委員中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會感染學(xué)組副組長中華醫(yī)學(xué)會江蘇省血液學(xué)分會副主任委員江蘇省血液病醫(yī)療質(zhì)控中心、蘇州市血液病醫(yī)療質(zhì)控中心副主任研究方向：白血病的基礎(chǔ)與臨床研究、造血干細(xì)胞移植承擔(dān)課題：國家科技支撐計(jì)劃、衛(wèi)生部科研專項(xiàng)課題、國家及江蘇省自然基金以及江蘇省六大高峰培養(yǎng)等基金,1,AML的治療進(jìn)展,孫愛寧蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院江蘇省血液研究所,2,AML,盡管初診AML患者“37”誘導(dǎo)化療有較高的緩解率，但多項(xiàng)國際回顧性研究顯示小于60歲的年輕患者中5年OS僅4045%。AML危險(xiǎn)分層及預(yù)后誘導(dǎo)治療進(jìn)展靶向治療造血干細(xì)胞移植,3,AML危險(xiǎn)分層,4,Dhneretal.InternationalAMLRecommendations(ELN),Blood.2010;115(3):453-74,5,AML現(xiàn)狀,HematologyAm.Soc.Hematol.Educ.Program2015,579-583.,較2015版新增內(nèi)容,6,2016NCCN新增初診AML誘導(dǎo)方案：FLAG-IdaOptimizationofChemotherapyforYoungerPatientsWithAcuteMyeloidLeukemia:ResultsoftheMedicalResearchCouncilAML15Trial,A、noOSbenefit(44%v37%;P:0.2)B、RFSwassignificantlybetterwithFLAG-Ida(45%v34%;P：0.01),BurnettAK,JClinOncol2013,31(27):3360-3368.,7,C、FLAGIdasignificantlyreducedrelapse(38%v55%:0.001)D、therewasanexcessofdeathsinremissionintherecipientsofFLAG-Ida(17%v11%;P：0.02).,FLAG-Ida誘導(dǎo)治療初診AML，一療程緩解率高，并降低復(fù)發(fā)率，因此在2016AMLNCCN中為2B類推薦級別。,8,老年AML患者誘導(dǎo)方案,SAL60+研究提示對于老年AML，適當(dāng)提高化療強(qiáng)度有更好的獲益隨機(jī)對比中等劑量阿糖胞苷+米托蒽醌（IMA）vs.標(biāo)準(zhǔn)劑量阿糖胞苷（100mg/m2）+柔紅霉素（DA）作為誘導(dǎo)方案治療60歲AML患者，首要終點(diǎn)為CR。研究入組485例患者，中位年齡69歲，CR率分別為（IMAvs.DA）：55%vs.39%(OR1.89,p=0.001)。(Abstract222),2015ASHAbstract222,9,靶向治療,隨著基因組學(xué)技術(shù)及二代測序的發(fā)展，我們對分子遺傳學(xué)突變的認(rèn)識有了重大飛躍，基因分子學(xué)異質(zhì)性使得原本的染色體核型危險(xiǎn)分層更為細(xì)化，從而使針對突變基因的靶向治療成為可能。,10,GrimwadeDBlood,2016;127(1):29-41,AML患者常見細(xì)胞遺傳學(xué)及分子生物學(xué)標(biāo)記,11,GrimwadeDBlood,2016;127(1):29-41,ProgressindefiningthemolecularlandscapeofAML,12,AML缺乏創(chuàng)新的靶向治療，目前關(guān)于AML的分子靶向制劑最新及最有前景的研究主要集中在FLT-3、IDH1、IDH2,13,FLT-3,Fms樣酪氨酸激酶3(FLT3)的激活突變被認(rèn)為AML中最常見的分子異常。目前所知的FLT3基因突變主要包括內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)(ITD)突變和酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域(TKD)點(diǎn)突變。,14,FLT3-internaltandemduplications(ITD),MarkR.LitzowBlood.2005;106:3331-3332,15,1、FLT3-ITD見于約25%成年AML，28-34%正常核型AML，與預(yù)后不良相關(guān)。2、由于FLT3-ITD的發(fā)生率及不良預(yù)后，F(xiàn)LT3-ITD/TKD突變是近幾年的研究熱點(diǎn)，但卻不知道抑制這種靶點(diǎn)是否能夠帶來OS的獲益。針對FLT3-ITD的靶向治療在進(jìn)行中，已有許多“一代”抑制劑的臨床嘗試，包括索拉菲尼和舒尼替尼，以及進(jìn)入后期臨床試驗(yàn)的Lestartinib和Midostaurin，目前臨床試驗(yàn)主要圍繞Quizartinib、Crenolani和ASP-2215。,16,IncidenceandprogrosicimpactofFLT3/ITDmutationsinAMLsubgroups,HematologyAm.Soc.Hematol.Educ.Program2013,220-226.,17,索拉非尼聯(lián)合37療法治療新診斷為AML的患者的有效性和耐受性,該項(xiàng)隨機(jī)性、雙盲、對照2期試驗(yàn)共納入276名AML患者，年齡1860歲，新診斷為AML且未接受過治療。,RlligC,ServeH,LancetOncology,2015,16(16):1691-1699.,18,安慰劑組的中位無事件生存期是9個(gè)月，索拉非尼組為21個(gè)月安慰劑組3年無事件生存率是22%，索拉非尼組為40%（p=0.013）。,RlligC,ServeH,LancetOncology,2015,16(16):1691-1699.,19,該試驗(yàn)表明，對于年齡60歲的AML患者，標(biāo)準(zhǔn)療法聯(lián)合索拉非尼具有抗白血病的療效，但同時(shí)毒性增加。這些研究結(jié)果證實(shí)了激酶抑制劑可能是一種AML有效的聯(lián)合療法。接下來為了明確索拉非尼未來在該類疾病治療中的角色，仍需長期隨訪其總生存率及探究降低毒性的方法。,20,另一項(xiàng)FLT3的臨床研究,索拉菲尼聯(lián)合化療提高FLT3-ITD突變的老年AML患者的OS，這個(gè)二期研究入組83例患者，1年OS較歷史數(shù)據(jù)有明顯的提高：62%vs30%,p0.0001。,ASH2015Abstract319;Blood201526:319,21,Midostaurin,Midostaurin是個(gè)多靶點(diǎn)激酶抑制劑（包括FLT3-ITD/TKD突變）該項(xiàng)前瞻、隨機(jī)、雙盲3期試驗(yàn)共納入717名新診斷為FLT3突變的AML患者，并隨機(jī)給予標(biāo)準(zhǔn)化療（柔紅霉素+阿糖胞苷）+midostaurin/安慰劑誘導(dǎo)和鞏固治療，并維持治療1年。治療期間可給予移植治療（57%的患者接受了移植），中位隨訪期為57個(gè)月。,StarrP.ASH2015AmHealthDrugBenefits.2016Feb;9(SpecIssue):1-21.,22,CR率為59%（M）vs.54%（P）Midostaurin組、安慰劑組的中位總生存期分別為74.7個(gè)月vs25.6個(gè)月（P=0.0076）5年生存率分別為50.9%vs43.9%，無事件生存期分別為8個(gè)月vs3.6個(gè)月。,此研究有超過研究本身的重要臨床價(jià)值，不僅說明FLT3是治療靶點(diǎn)，同時(shí)說明靶向治療在AML中可能是正確的。,23,FLT3抑制劑,Quizartinb為二代FLT3抑制劑，具有高效選擇性，對于復(fù)發(fā)/難治AML患者，每日劑量200mg，28天為1個(gè)療程，可取得44%至54%的完全緩解(CR)率。中位緩解期達(dá)到11.3周至12.7周。Crenolanib可以作用于活化的FLT3環(huán)上，替代D835號氨基酸，每日200mg/m2/d，每日3次，28天為1個(gè)療程，CR率為23%。ASP2215對FLT3-ITD(30%的AML患者被檢測到FLT3-ITD)和FLT3-TDK都可以產(chǎn)生抑制作用，目前已有166個(gè)病例，每日300mg，總反應(yīng)率57%，CR率43%，PR率15%。如果將FLT3抑制劑聯(lián)合化療，可提高AML的長期無病生存。,24,IDH1和IDH2,除了FLT3，IDH突變作為AML的治療靶點(diǎn)也正成為研究熱點(diǎn)。1015的成人AML患者中發(fā)現(xiàn)IDH突變，在正常核型患者中IDH2突變較為集中，但高達(dá)30的IDH2突變患者在診斷時(shí)有異常核型。,25,IDH2突變抑制劑AG-221公布了最新的1/2期臨床研究結(jié)果（Abstract323），研究入組198例AML患者（181可評估療效），中位年齡69歲，大部分為難治或復(fù)發(fā)AML（128/181=71%），單藥治療的客觀反應(yīng)率（CR,PR,CRp,CRi,mCR）在RR-AML（52/128）和總體人群（74/181）中均為41%（52/128）。,2015ASHAbstract323,26,除了FLT3和IDH外，KIT、PLK抑制劑（Volasertib）、Aurora激酶抑制劑（Barasertib）以及去甲基化藥物也已經(jīng)進(jìn)入臨床三期。除此之外，又報(bào)道幾個(gè)新發(fā)現(xiàn)的潛在靶點(diǎn)：MTHFD2（Abstract443）或是新的治療靶點(diǎn)，F(xiàn)LT3-ITD是其潛在分子標(biāo)記物；CSF3R突變是在兒童AML患者中發(fā)現(xiàn)的新的潛在治療靶點(diǎn)（Abstract174），與CEBPA常常伴發(fā)出現(xiàn)。,27,靶向治療的挑戰(zhàn),28,29,從基因水平識別AML的差異性，闡明疾病難治或復(fù)發(fā)的根本原因是制定精準(zhǔn)化治療的基石。AML的復(fù)發(fā)源于某些小克隆或優(yōu)勢克隆，把所謂的這些克隆分為三種可能（Abstract223）：原始細(xì)胞群，少數(shù)白血病樣細(xì)胞（LeukemiaImitatingCells,LIC）前白血病干細(xì)胞（PreL-HSCs）在復(fù)發(fā)的AML患者中發(fā)現(xiàn)這些引起復(fù)發(fā)的“克隆”是可預(yù)測的并且診斷時(shí)已經(jīng)存在的，這樣或許給初始治療提供了指導(dǎo)。例如：大多單核細(xì)胞克隆對化療敏感，它的復(fù)發(fā)是源于CD33-CD34+CD45RA，因此CD33的單抗是無效的。,2015ASHAbstract223,30,原發(fā)AML（pAML）和繼發(fā)AML（sAML）的基因組學(xué)是不一樣的（Abstract86），分析496例患者（273為pAML，223為sAML）。更多的pAML具有正常染色體核型（58%vs.37%,P=0.002），更多的sAML有中等危險(xiǎn)度和復(fù)雜核型（P0.001,0.009）。繼發(fā)AML中更常見ASXL1(p.001),JAK2(p=.014),CBL(p=.05),BCOR(p=.02),STAG2(p=.003),SF3B1(p=.04),SRSF2(p=.001)和U2AF1(p=.03)。原發(fā)AML中更常見NPM1(p.001),FLT3(p.001),DNMT3A(p.001)和IDH2(p=.02)。,2015ASHAbstract86,31,對于原發(fā)難治AML，對化療不敏感的始作俑者可能是白血病干細(xì)胞（LSC）對比分析難治AML和獲得長期緩解AML的LSC的CD34+細(xì)胞群，難治AML的LSC中有99種基因失控，包括許多同源轉(zhuǎn)錄因子和Wnt及Hedgehog信號通路的基因，這些通路與維持干細(xì)胞的多源性有關(guān)（Abstract685）。,2015ASH（Abstract685）,32,33,AML在獲得第一次緩解后建立完善的風(fēng)險(xiǎn)評估,除了細(xì)胞生物學(xué)/分子遺傳學(xué)指標(biāo)危險(xiǎn)度分級以外，微小殘留病灶（MRD）在緩解后治療的選擇方面得到了廣泛的認(rèn)可及重視,Hourigan,C.S.10(8),460471.,34,預(yù)后評估,流式細(xì)胞學(xué)檢測MRD水平，累積復(fù)發(fā)率（CIR）在不同危險(xiǎn)分組患者中的關(guān)系,低危組P=0.05,中危組P0.001,高危組：P=0.007,MoniqueJClinOncol2013,31(31):3889-97.,35,AML患者治療后的參數(shù)，包括MRD以及獲得緩解的水平為AML患者獨(dú)立預(yù)后因素,注：completeremission(CR);CRwithincompleteplateletrecovery(CRp);CRwithincompletebloodcountrecovery(CRi),ChenX,XieH,WoodBL,etal.,JClinOncol2015,33(11).,36,緩解后的治療選擇：化療or移植,MatthiasS,JClinOncol2013,32(4):288-96.,NRM,OS,RFS,CRI,37,MatthiasS,JClinOncol2013,32(4):288-96,異基因SCT是AML最有效的緩解后治療手段；45至59歲和/或高危組細(xì)胞遺傳學(xué)的患者顯著獲益,38,治療選擇,入組760例患者;異基因移植n=337;化療n=271;自體移植n=152;年齡4060歲;疾病狀態(tài)AMLinCR1,autoHSCTVSchemotherapy(543%versus403%at5years,P=0.02,CornelissenJJ,Leukemia,2014,29(5):517525.,39,治療選擇,中危組Allo及AutoVSCTP0.05,CornelissenJJ,Leukemia,2014,29(5):517525.,40,治療選擇,alloHSCT是年齡40-60歲、中危及高?；颊叩氖走x治療方式，而autoHSCT仍被認(rèn)為是中危AML的一種治療選擇。,CornelissenJJ,Leukemia,2014,29(5):517525.,41,治療選擇,CornelissenJJ,NatureReviewsClinicalOncology,2012,9(10):579-90.,42,MRD與分子遺傳學(xué)預(yù)后相結(jié)合治療選擇,43,復(fù)發(fā)/難治AML,44,復(fù)發(fā)/難治AML,FelicitasThol,Blood.2015;126(3):319-327,45,如何優(yōu)化AML異基因移植治療？,46,移植預(yù)處理方案：RICvs.MAC,EBMT的研究(1997-2001)N=836,MAC（n=621）RIC（n=215）3-yOS:MAC45%vsRIC41%,Blood,2006;108:836-846.,EBMT的回顧性研究（1995-2005）N=1333，MAC(n=500)；RIC(n=833)4-yOS:MAC30%vsRIC32%,RIC與MAC兩組患者的OS無明顯差異，但RIC組NRM明顯降低，而復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加,JClinOncol2010;28:405-411.,47,預(yù)處理方案：RICvs.MAC,2015ASH最新研究專場（late-breakingabstracts，LBA），發(fā)布了一項(xiàng)關(guān)于比較清髓和減低劑量強(qiáng)度預(yù)處理方案的異基因造血干細(xì)胞移植治療MDS和AML的多中心隨機(jī)期臨床研究。,LATE-BREAKINGABSTRACTSBlood2015126:LBA-8,48,預(yù)處理方案：RICvs.MAC,處于緩解期的AML和MDS患者，與清髓方案（MAC）比較，減低劑量的預(yù)處理方案（RIC）具有高復(fù)發(fā)率和低治療相關(guān)死亡率的特點(diǎn)，但MAC組有無復(fù)發(fā)生存率的優(yōu)勢。提示能夠耐受MAC治療的盡可能去選擇MAC。,盡管RIC移植后患者的生活質(zhì)量更高，但MAC組患者相對于RIC組患者的總體獲益最終使該試驗(yàn)提前終止。,LATE-BREAKINGABSTRACTSBlood2015126:LBA-8,49,供體的選擇,HaploidenticaltransplantwithPosttransplant,cyclophosphamidevsmatchedunrelateddonortransplantforacutemyeloidleukemia,StefanO.Ciurea.Blood.2015;126(8):1033-1040,MAC組P=0.14,RIC組P=0.001,MAC組P=0.37,RIC組P=0.001,NRM,NRM,RI,RI,50,供體的選擇,MAC組P=0.38,RIC組P=0.71,OS,OS,StefanO.Ciurea.Blood.2015;126(8):1033-1040,半相合移植與無關(guān)供體移植組無論MAC或RIC，OS均無顯著差異。,51,供體的選擇Haploidentical-versusidentical-siblingtransplantforAMLinremission:amulti-centre,prospectivestudy,YuWang.Blood2015,DFSP=0.34,OSP=0.36,NRMP=0.13,CIRP=0.98,同胞全相合與單倍體移植相比，DFS、OS、NRM、CIR均無顯著差異,52,供體的選擇,粒系植入時(shí)間P=0.004,巨核系植入時(shí)間P0.001,II-IVGVHDP0.001,cGVHDP0.001,雖然兩組OS無顯著差別，但同胞全相合移植組的急性及慢性GVHD發(fā)生率均顯著低于半相合組，故同胞全相合供者仍作為首選,53,analyzedin161haploidenticalhematopoietictransplants121foracutemyeloidleukemia(AML)40foracutelymphoblasticleukemia(ALL)performedbetween1993and2012.69patientsreceivedtransplantsfromNKalloreactivedonors92patientsfromnon-NKalloreactivedonors.,iKIR-HLA錯(cuò)配和aKIR活化在異基因造血干細(xì)胞移植中的作用,AntonellaM,Blood,2015,125(20):3173-82.,54,KIR存在于人的NK細(xì)胞和部分T淋巴細(xì)胞的表面包括抑制型受體(iKIR)和激活型受體(aKIR),調(diào)節(jié)NK細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞的功能。人的KIR基因多態(tài)性十分豐富,AA和BX兩種單體型。,AntonellaM,Blood,2015,125(20):3173-82.,55,EFS,RI,NRM,感染死亡率,iKIR-HLA錯(cuò)配和aKIR活化在半相合造血干細(xì)胞移植中能顯著降低NRM(AML),Tel-B/X單體型（KIR2DS1和或KIR3DS1）與Tel-A/A單體型在EFS、NRM以及感染相關(guān)死亡率方面均有顯著差異。,AntonellaM,Blood,2015,125(20):3173-82.,56,供者年齡Theeffectofdonorcharacteristicsonsurvivalafterunrelateddonortransplantationforhematologicmalignancy,P50歲,選擇成人無關(guān)供者時(shí)，供者的年齡和供受體HLA匹配是非常重要的。其他特征如性別，經(jīng)產(chǎn)數(shù)和巨細(xì)胞病毒血清狀況均與生存不相關(guān)。,K