膽汁酸代謝及其異常ppt課件VIP

.,1,膽汁酸代謝及其異常Bileacidmetabolismanditsabnormity一、膽汁的組成(compositionofbile)膽汁是由肝細(xì)胞將膽汁酸、無(wú)機(jī)離子和水分等分泌到膽小管所形成。Bilefromthelivercellstobileacids,inorganicionssuchaswaterandreleasedintothetubeformedbybilecanaliculi.,.,2,bilepigment,cholesterol,inorganicsalt,.,3,Topromotedigestionandabsorptionoffat促進(jìn)脂肪的消化和吸收Topromotetheabsorptionoffat-solublevitamins促進(jìn)脂溶性維生素的吸收Regulationofcholesterolmetabolism,Themaintenanceofcholesterolinthebileofthestateofdissolution調(diào)節(jié)膽固醇代謝,維持膽汁中膽固醇的溶解狀態(tài),二、膽汁(主要是膽汁酸)的功能Functonofbileacid,.,4,Reduceoil/watersurfacetension降低油/水兩相之間的界面張力Makethehydrophobiclipidsinaqueousmicro-emulsionintoasmallmicelle使疏水性的脂類在水相中乳化成細(xì)小的微團(tuán),立體構(gòu)象:親水面-疏水面,（較強(qiáng)的乳化劑）,.,5,原料(precursor)：膽固醇(cholesterol)部位(site)：肝細(xì)胞(liver)種類(type)：游離型、結(jié)合型,三、膽汁酸的代謝與功能Metabolismandfunctionofbileacids（一）初級(jí)膽汁酸的生物合成Biosynthesisofprimarybileacids,概念（concept),膽固醇在肝細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化生成的膽汁酸。Cholesterolinthelivercellsgeneratedintobileacids,.,6,膽酸cholicacid,鵝脫氧膽酸chenodeoxycholicacid,游離型,甘氨膽酸glycocholicacid,?；悄懰醫(yī)aurocholicacid,甘氨鵝脫氧膽酸glycochenodeoxycholicacid,?；蛆Z脫氧膽酸t(yī)aurochenodeoxycholicacid,結(jié)合型,.,7,.,8,部位(site):小腸(smallintestine)大腸(largeintestine),（二）次級(jí)膽汁酸的生物合成Biosynthesissecondbileacid,初級(jí)膽汁酸分泌到腸道后受腸道細(xì)菌作用生成的產(chǎn)物。Primarybileacidsecretionbytheintestinalbacterialroleinpost-generatedproduct,概念（concept)：,.,9,.,10,.,11,.,12,.,13,.,14,膽汁酸本身的負(fù)反饋調(diào)節(jié)Bileacidisanegativefeedbackregulation甲狀腺激素可促進(jìn)膽汁酸合成Thyroidhormonemaypromotebileacidsynthesis,（三）合成過(guò)程(synthesisprocess),關(guān)鍵酶：7-羥化酶(Hydroxylase),調(diào)節(jié)(regulation),.,15,膽汁酸經(jīng)肝細(xì)胞合成后，分泌入膽汁，進(jìn)入腸道后大部分可被重吸收，經(jīng)門脈循環(huán)回到肝臟，再由肝細(xì)胞攝取，與新合成的膽汁酸一同分泌入膽汁，腸-肝之間的膽汁酸循環(huán)稱為膽汁酸的腸肝循環(huán)。Bileacidsynthesisbythelivercells,secretedintothebileintotheintestineaftermostoftheweightcanbeabsorbedthroughtheportalveinbacktothecycleoftheliver,livercellsfromtheintake,andthesynthesisofnewbileacidsecretionwithbileintotheintestines-Betweentheliverandintestinebileacidcycleknownasthebileacidenterohepaticcirculation.,概念（concept),四.膽汁酸的腸肝循環(huán)Enterohepaticcirculationofbileacid,.,16,有限的膽汁酸發(fā)揮最大的乳化作用;并使膽汁中膽汁酸/膽固醇比例恒定,不易形成膽固醇結(jié)石。LimitedBileacidsplaymaximizetheroleoftheemulsion;Bileacid/cholesterolratioconstant,Isnoteasytoformcholesterolgallstone.,膽汁酸的腸肝循環(huán)Enterohepaticcirculationofbileacid,意義(signification),.,17,.,18,第四節(jié)肝病的生物化學(xué)代謝紊亂,一、肝硬化的臨床生物化學(xué)Clinicalbiochemistryofhepatocirrhosis,肝硬化是一種以肝組織彌漫性纖維化、假小葉和再生結(jié)節(jié)形成為特征的慢性肝病。是許多肝臟疾病晚期的共同病變。臨床上有多系統(tǒng)受累，以肝功能減損、門脈高壓兩大癥侯群為主要表現(xiàn)，晚期常出現(xiàn)上消化道出血，肝性腦病，繼發(fā)感染等嚴(yán)重的并發(fā)癥。,概念（concept),Cirrhosisisapathologicaldiagnosis.Itischaracterizedbywidespreadfibrosiswithnodularregeneration.Itspresenceimpliespreviousorcontinuinghepaticcelldamage.,.,19,注意：,肝小葉、血管結(jié)構(gòu)改變，即假小葉形成。如小葉結(jié)構(gòu)大部分完好（先天性肝纖維化）也不是肝硬化。,纖維化和結(jié)節(jié)再生必須同時(shí)存在。只有再生結(jié)節(jié)或纖維化不是肝硬化。（如肝門脈性硬化癥沒(méi)有結(jié)節(jié)再生）,肝硬化的病變?yōu)閺浡?，累及整個(gè)肝臟。局部纖維化不是肝硬化。,.,20,常見的病因包括：病毒性肝炎(viralhepatitis)酒精性肝炎(alcoholichepatitis)膽汁郁積(cholestasis)嚴(yán)重心力衰竭（severeheartfailure)肝豆?fàn)詈俗冃?hepatolenticulardisease)-抗胰蛋白酶缺乏癥（-antitrypsindeficiency),病因Aetiology,引起肝硬化的病因較多，同一病因可發(fā)展為不同病理類型的肝硬化，而同一病理類型的肝硬化亦可由不同病因引起。,.,21,1.肝硬化的生物化學(xué)機(jī)制Cirrhosisofthebiochemicalmechanisms缺氧和炎癥刺激，導(dǎo)致膠原纖維合成增強(qiáng)。以I型及型為主。Hypoxiaandinflammatorystimulation,resultinginenhancedsynthesisofcollagenfibers.Itypeinthemain-and.機(jī)體免疫機(jī)能不足，肝細(xì)胞反復(fù)遭受HBV破壞，以及肝細(xì)胞結(jié)節(jié)狀再生，纖維組織不斷增生，導(dǎo)致肝硬化。Lackofimmunefunction,livercellsfromrecurringdestructionofHBV,aswellasnodularlivercellregeneration,continuousproliferationoffibroustissue,leadingtocirrhosis.,.,22,跟Kuffer細(xì)胞分泌多種細(xì)胞因子及膠原酶等生物活性物質(zhì)以及儲(chǔ)脂細(xì)胞產(chǎn)生膠原等有關(guān)。Kuffercellswithavarietyofcytokinesandbio-activesubstances,suchascollagenase,aswellasfat-storingcellsproducecollagenandsoon.涉及許多遺傳因素，這已成為肝細(xì)胞對(duì)損傷反應(yīng)的獨(dú)立病原因素。肝細(xì)胞和膽管上皮細(xì)胞內(nèi)角蛋白的表達(dá)異常等都與肝纖維化有關(guān)。Manyofthegeneticfactorsinvolved,thishasbecomealivercellinjuryinresponsetotheindependentpathogenicfactors.,1.肝硬化的生物化學(xué)機(jī)制Cirrhosisofthebiochemicalmechanisms,.,23,2.肝硬化的生物化學(xué)診斷,1.血清蛋白質(zhì)檢測(cè)TP(總蛋白）,ALB（白蛋白）,A/G（白球比例）,球蛋白2.血清膽紅素與膽汁酸-兩者呈不同程度升高3.血清酶類-ALT，AST，MAO等增高4.凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)，且VitK不能加以糾正,肝功能實(shí)驗(yàn)Liverfunctiontest,.,24,分類(classification)：線粒體(Mitochondria)向陽(yáng)極移動(dòng)2種結(jié)締組織(Connectivetissue)向陰極移動(dòng)2種,單胺氧化酶（monoamineoxidase，MAO）,分布（distribution)：肝、腎、腦,.,25,纖維化形成機(jī)制：,結(jié)締組織中的MAO，如賴氨酰氧化酶催化膠原末端的部分羥賴氨?；百嚢滨；趸扇?，然后與其臨近的賴氨?；蒘chiff堿。這種穩(wěn)定交聯(lián)的形成使膠原纖維結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，故血清中的MAO活性增高，常提示膠原纖維增生活躍。,.,26,-脯氨酸羥化酶測(cè)定（-prolinehydroxylase，-PH）,-PH催化膠原中脯氨酸變?yōu)榱u脯氨酸，在膠原合成中起關(guān)鍵作用。肝纖維化：-PH含量及活性,.,27,透明質(zhì)酸（hyaluronicacid，HA）由間質(zhì)細(xì)胞合成，大部分在肝內(nèi)被代謝。肝病患者，肝間質(zhì)細(xì)胞增生,合成明顯增多，肝細(xì)胞受損，對(duì)血中的HA攝取及降解障礙層黏連蛋白（LN）細(xì)胞外間質(zhì)中基底膜的主要成分，肝纖維化傾向時(shí)，LN合成和沉積增加型膠原前肽（procollagenIIIpeptide，PIIIP）血清中含量反映肝纖維化的程度和活動(dòng)性IV型膠原是血管基底膜的主要成分，肝纖維化傾向時(shí)增高,其他生物化學(xué)檢查,穿刺肝組織活檢Liverneedlebiopsy,.,28,.,29,二、乙醇性肝臟疾病的生物化學(xué)自學(xué),.,30,三、肝性腦病hepaticencephalopathy,是各種嚴(yán)重的肝?。ㄈ纾簢?yán)重的肝功能不全）的并發(fā)癥或終末表現(xiàn)，是以代謝紊亂為基礎(chǔ)、臨床以意識(shí)障礙和昏迷為主要表現(xiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂的綜合征。Hepaticencephalopathyisasyndromeobservedinpatientswithcirrhosisoftheliver.Itischaracterizedbypersonalitychanges,intellectualimpairment,andadepressedlevelofconsciousness.,1、概念（concept),.,31,2、臨床表現(xiàn)Clinicalpresentation,SleepingdisorderApathyChildishness,Confusion,Drowsiness睡意,Coma,.,32,3、病因Etiology,肝硬化（各種），大部分，肝炎后肝硬化最多見，門-體分流（手術(shù)或肝內(nèi)自然分流）Cirrhosis(allkinds),mostoflivercirrhosis,uptoseethedoor-shunt(Naturalintrahepaticorshuntsurgery)急性或爆發(fā)性肝功能衰竭：重癥肝炎（病毒性、中毒性、藥物性）Acuteorfulminanthepaticfailure:severehepatitis(viral,toxic,drug-induced)原發(fā)性肝癌、妊娠期急性脂肪肝、嚴(yán)重膽道感染Primarylivercancer,acutefattyliverofpregnancy,severebiliarytractinfection各種肝病的終末期Avarietyofend-stageliverdisease,.,33,4、誘因inducement,上消化道出血Uppergastrointestinalbleeding感染infection大量排鉀利尿alargenumberofpotassiumdiureticrow放腹水putascites高蛋白飲食high-proteindiet便秘constipation尿毒癥uremia催眠鎮(zhèn)靜劑hypnoticsedatives麻醉藥anesthetics外科手術(shù)surgical,.,34,5、發(fā)病機(jī)制,氨中毒學(xué)說(shuō)Ammoniaintoxicationhypothesis假性神經(jīng)遞質(zhì)與氨基酸不平衡學(xué)說(shuō)-氨基丁酸/苯二氮卓（GABA/BZ)復(fù)合體學(xué)說(shuō)氨、硫醇和短鏈脂肪酸的協(xié)同毒性作用,.,35,（1)、氨的形成與代謝,氨在腸道的吸收受腸道pH值的影響,大部分是由尿素經(jīng)腸道的尿素酶分解產(chǎn)生小部分是食物中的蛋白質(zhì)被腸菌氨基酸氧化酶分解產(chǎn)生,代謝(Metabolism),來(lái)源(Source),腸道、腎、骨骼肌產(chǎn)生氨,.,36,氨在腸道的吸收受腸道pH值的影響氨在腸道的吸收以非離子型氨（NH3）彌散進(jìn)入腸粘膜，其吸收比離子型氨(NH4+）高游離NH3有毒，能通過(guò)血腦屏障NH4+相對(duì)無(wú)毒，不能通過(guò)血腦屏障NH3與NH4+相互轉(zhuǎn)化受pH影響腸pH6大量彌散入血pH6，NH4+從血轉(zhuǎn)移入腸道，隨糞排泄,.,37,(2)氨的清除途徑scavengerpathwayofammonia,腦、肝、腎利用和消耗氨：在ATP供能條件下，將氨合成谷氨酸和谷氨酰胺,肺：氨過(guò)多時(shí)，少量從廢部呼出,腎：尿素、腎在排酸同時(shí)也排NH4+,肝：腸源性氨在肝經(jīng)鳥氨酸代謝環(huán)轉(zhuǎn)變成尿素,.,38,NH3production,NH3clearance（ureacycle）,Ammoniaintoxicationhypothesis,Undernormalcondition,theproductionandtheclearanceofNH3isinbalance,.,39,UpperalimentarytractbleedingGastrointestinaldysfunctionRenaldysfunctionMusclecontractionPortal-systemicshunt,NH3production,NH3clearance,Causes,Severehepaticdysfunction,dysfunctionofureacycle（substrateATP,enzymeinactivation）,.,40,Decreasingenergyproduction氨干擾腦的能量代謝，高能磷酸化合物降低ChangingneurotransmittersincreasingglutamineandGABAdecreasingglutamicacidandacetylcholine腦在去氨中合成谷氨酰胺a酮戊二酸缺少(氨與其結(jié)合成谷氨酸），腦細(xì)胞供能不足，不能維持正?；顒?dòng)Disturbmembranefunction氨干擾神經(jīng)傳導(dǎo)，影響大腦功能,氨對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的毒性作用EffectofammoniaonCNS,.,41,Severehepaticdysfunction,Ureasynthesis,hyperammonemia,Elevatedlevelofbrainammonia,Braindysfunction,Summaryofammoniaintoxication,.,42,2、假神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō)fasleneurotransmitterhypothesis,假神經(jīng)遞質(zhì)：分子結(jié)構(gòu)與正常神經(jīng)遞質(zhì)相似，但不能傳遞神經(jīng)沖動(dòng)或作用很弱，以致神經(jīng)系統(tǒng)某些部位發(fā)生功能障礙，使大腦發(fā)生異常抑制，導(dǎo)致昏迷。Falseneurotransmitter:molecularstructuresimilartothenormalneurotransmitter,butitcannottransmitnerveimpulsesortheroleoftheweak,resultinginsomepartsofthenervoussystemdysfunctionoccurred,sothattheoccurrenceofabnormalbraininhibitory,resultinginacoma.,.,43,假性神經(jīng)遞質(zhì)：肝功能障礙時(shí)體內(nèi)產(chǎn)生的一類與正常神經(jīng)遞質(zhì)結(jié)構(gòu)相似，并能與正常遞質(zhì)受體相結(jié)合，但幾乎沒(méi)有生理活性的物質(zhì)。如苯乙醇胺，羥苯乙醇胺。,.,44,假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō)(1)正常時(shí)酪氨酸酪胺苯丙氨酸苯乙胺(2)肝衰或門體分流時(shí)酪胺鱆胺(假介質(zhì))苯乙胺苯乙醇胺(假介質(zhì)),腸菌脫羧酶,單胺氧化酶,腦神經(jīng)沖動(dòng)傳遞障礙昏迷,食物中芳香族氨基酸(腸內(nèi)),.,45,3、氨基酸不平衡學(xué)說(shuō)Aminoacidimbalancetheory,嚴(yán)重肝功能損傷或有門靜脈短路時(shí)，血漿中支鏈氨基酸降低，芳香族氨基酸異常增高。,.,46,氨基酸代謝不平衡學(xué)說(shuō)(1)正常時(shí)BCAA/AAA比值為34/1(2)肝衰竭或門體分流時(shí)BCAA/AAA比值為1/1或更低(3)AAA增多，BCAA減少的后果AAA進(jìn)入腦內(nèi)并進(jìn)行代謝苯丙氨酸苯乙胺苯乙醇胺酪氨酸酪胺鱆胺色氨酸5-羥色氨酸5-羥色胺（抑制性介質(zhì)）(4)AAABCAA原因AAA在肝內(nèi)代謝減少，BCAA在肌內(nèi)代謝不受影響。肝病時(shí)，胰島素在血內(nèi)增高，并促使BCAA進(jìn)肌肉。,假介質(zhì),.,48,5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的一個(gè)抑制性遞質(zhì)，是去甲腎上腺素的拮抗物。腦內(nèi)5-羥色胺增高可引起睡眠，故認(rèn)為它可能是引起肝性昏迷的一個(gè)重要原因。5-HTisacentralnervoussysteminhibitoryneurotransmitter,norepinephrineistheantagonist.Brain5-HTmaybecausedbyincre