PK-PD理論在抗菌素應用中的意義PPT課件

.,1,PK/PD理論在抗菌素應用中的意義,臨床藥學室,.,2,PK/PD基本概念,PK/PD：是抗感染藥理國際學會（ISAP）定義的用于抗感染藥物的專用術語PK：機體對藥物產(chǎn)生的處置作用包括藥物在體內(nèi)吸收、分布、代謝與排泄的動態(tài)變化過程PD：藥物對機體產(chǎn)生的生物效應包括藥物在機體產(chǎn)生療效的治療作用和不良反應,.,3,PK/PD基本概念PK的參數(shù),達峰時間（peaktime,Tmax）：藥物在吸收過程中出現(xiàn)最大血藥濃度的時間峰濃度（peakconcentration,Cmax）：藥物吸收過程中的最大濃度血藥濃度時間曲線下面積（曲線下面積）：（areaunderthecurve,AUC）描述吸收到體內(nèi)藥物的總量,.,4,PK/PD基本概念PD的參數(shù),最低抑菌濃度(MIC)、最低殺菌濃度(MBC)：指抑制(或殺滅)細菌的抗菌藥物最低濃度體現(xiàn)抗菌活性，可比較不同藥物的藥效強度抗菌素后效應(postantibioticeffect,PAE)：指細菌與抗生素短暫接觸,當藥物清除后,細菌生長仍然受到持續(xù)抑制的效應。是評價抗菌藥物療效的一個重要指標機理：在藥物清除后，藥物在細菌靶位仍然結(jié)合而致細菌非致死性損傷、再生長延遲。影響PAE的因素：細菌的種類和接種量；細菌與藥物接觸時間抗菌藥物種類和濃度；聯(lián)合用藥,.,5,PK/PD相關參數(shù),.,6,PK/PD基本概念PD的參數(shù),防耐藥突變濃度（mutantpreventionconcentration,MPC）：防止耐藥株被選擇性富集的最低抗菌藥物濃度耐藥突變選擇窗（mutantselectionwindow,MSW）：是MPC與MIC之間的濃度范圍這些參數(shù)主要著眼于控制感染的同時限制耐藥突變體的選擇能力,.,7,突變選擇窗（MSV）及防突變濃度（MPC）,.,8,抗菌藥物治療時，當治療藥物濃度高于MPC，不僅可以治療成功，而且不會出現(xiàn)耐藥突變；藥物濃度低于MIC，自然不能達到預期的治療成功，但也不會選擇耐藥菌株。但藥物濃度如果在突變選擇窗內(nèi)，即使臨床治療成功，也將可能出現(xiàn)耐藥突變。,.,9,藥時曲線及藥物濃度與治療作用關系,.,10,PK/PD對抗菌素使用的意義,.,11,利奈唑胺具有突破性的抗菌作用機制,.,12,利奈唑胺在組織中具有良好的分布容積,在體內(nèi)廣泛分布于血液灌注良好的組織：蛋白結(jié)合率約為31%在健康成人志愿者中的分布容積為40L-50L在唾液濃度和血漿中濃度比為1.2:1在汗液中的濃度與血漿濃度比為0.55:1經(jīng)過選擇的藥代動力學研究證實:藥物能夠快速滲透入炎性體液(大水皰中)，濃度略高于血濃度藥物在血漿和上皮襯液中的半衰期約為7小時，血藥濃度超過MIC的時間與12小時給藥間期相等藥物在血漿和上皮襯液中的濃度超過對目標致病菌的MIC值,.,13,利奈唑胺的PK/PD研究現(xiàn)狀,對氟喹諾酮類和氨基糖苷類藥物的研究認為：Cmax/MIC的值和耐藥菌株的出現(xiàn)密切相關Cmax/MIC810，則耐藥菌株出現(xiàn)的可能性較小利奈唑胺Cmax/MIC在為9.1推測：利奈唑胺誘導耐藥機率較小需進一步大樣本監(jiān)測證明！目前利奈唑胺的PK/PD研究尚處于起步階段TubauF,Fernndez-RoblasR,LiaresJ,etal.Invitroactivityoflinezolidand11otherantimicrobialsagainst566clinicalisolatesandcomparisonbetweenNCCLSmicrodilutionandEtestmethodsJ.JAntimicrobChemother,2001,48(4):675-680,.,14,PK/PD從理論到臨床,.,15,濃度依賴性抗菌素,氨基糖苷類、氟喹諾酮類、酮內(nèi)酯類、兩性霉素B等。其對致病菌的殺菌作用取決于峰濃度，而與作用時間關系不密切?？梢酝ㄟ^提高Cmax來提高臨床療效，但Cmax不能超過最低毒性劑量，對于治療窗比較窄的氨基糖苷類藥物尤應注意。用于評價濃度性藥物殺菌作用的參數(shù)主要有：SBA（血清殺菌活性）FBAAUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC等,.,16,SBA或FBA,指給藥后在1824h內(nèi)可以殺滅99.9%細菌的最大血清或體液稀釋倍數(shù)，它與血藥濃度成正比，與MBC成反比，是反映PK/PD的綜合參數(shù)。研究表明,對于細菌性心內(nèi)膜炎、菌血癥、中性粒細胞減少伴發(fā)熱等嚴重感染，峰值SBA應大于8，臨床治療方有效。FBA可反映給藥后腦脊液、胸腹水、膽汁、胰液、尿液等體液殺菌效價，為控制局部感染設計給藥方案的參考依據(jù)。1、王睿主編，臨床抗菌治療手冊.第一版.人民軍醫(yī)出版社，1994；79-822、LorianV.AntibioticsinLaboratoryMedicine.4thedit,Williams11(6):426-39ListerPD.etal.JAntimicrobChemother1999Jan;43(1):79-86,.,19,Cmax/MIC,氨基糖苷類和氟喹諾酮類藥物Cmax/MIC至8-10之間，臨床才能達到較高有效率。,.,20,時間依賴性抗菌素,當血藥濃度致病菌4-5MIC時，其殺菌效果便達到飽和程度，繼續(xù)增加血藥濃度，殺菌效應也不再增加。這類藥有：-內(nèi)酰胺類抗生素包括青霉素類、頭孢菌素類、碳青霉烯類等；天然大環(huán)內(nèi)酯類如紅霉素，糖肽類抗生素如萬古霉素，及林可霉素類,.,21,時間依賴性抗菌素,評價本類抗菌藥物的PK/PD相關參數(shù)為TMIC時間依賴性藥物TMIC大于給藥間隔時間的50%，臨床療效較好。超過MIC90濃度維持時間（h）占給藥間隔時間的百分率（%ofdoseinterval）用%TMIC表示，%TMIC若40%-50%可達滿意殺菌效果%TMIC若60%-70%表示殺菌效果很滿意,.,22,TMIC與療效的關系,對于-內(nèi)酰胺類藥物，%TMIC的時間達到40-50%，細菌的清除率可達85%以上。青霉素或頭孢菌素治療試驗性動物肺炎鏈球菌肺炎，%TMIC的時間達到40-50%，動物的存活率可達90-100%。,.,23,MIC與TaM的關系,.,24,MIC對抗生素PD的影響,MIC升高：濃度依賴性抗生素：Cmax/MICAUC0-24h/MIC明顯降低,.,25,時間依賴性且抗菌活性持續(xù)時間較長的抗菌藥物,阿奇霉素等部分大環(huán)內(nèi)酯類、碳青霉烯類、糖肽類、唑類抗真菌藥等。主要評價指標：AUC/MIC，TMICT1/2PAE如氟康唑，AUC0-/MIC=20可獲得較好療效。,.,26,PK/PD對不同類抗菌藥物給藥方案的指導意義,.,27,1、氨基糖苷類藥物PK/PD研究,氨基糖甙類抗生素對治療細菌引起的嚴重感染有很好的療效，其抗菌譜廣，抗菌活性強，然而由于其耳、腎毒性較大，限制了其在臨床的廣泛應用。低濃度易誘導適應性耐藥高濃度不易選擇耐藥高劑量少次數(shù)給藥可避免耐藥,.,28,氨基糖苷類藥物每日一次和每日三次使用之間的比較,.,29,氨基糖苷類日劑量單次給藥,1、氨基糖苷類屬于濃度依賴型抗生素。氨基糖苷類Cmax/MIC與臨床療效呈正相關。2、在日劑量不變的情況下，單次給藥可以獲得較多次給藥更高的Cmax，使Cmax/MIC比值增大，從而明顯提高抗菌活性和臨床療效。3、但應注意Cmax不得超過最低毒性劑量。應注意單次投藥最大劑量。,.,30,2、氟喹諾酮類藥物PK/PD研究,氟喹諾酮類抗菌藥與氨基糖苷類抗生素同屬于濃度依賴性抗菌藥物，且具有較長的抗生素后效應。評價氟喹諾酮類抗菌藥療效最主要的參數(shù)為Cmax/MIC、AUC/MIC研究表明對革蘭陰性菌的24小時AUC/MIC比值應在100以上，對肺炎鏈球菌的24小時AUC/MIC比值應達2530。Cmax/MIC達8-10較為合適.給藥間隔時間可參考Cmax/MIC、AUC/MIC、T1/2和PAE，多數(shù)為日劑量1-2次給藥。,.,31,.,32,肺炎鏈球菌游離藥物AUC24/MIC比值,.,33,PK/PD與喹諾酮耐藥,不同的作用機制使喹諾酮與青霉素、頭孢菌素及大環(huán)內(nèi)酯類藥物之間無交叉耐藥。以往的喹諾酮類耐藥可能與低AUIC值相關(CiproAUIC16)（對肺炎鏈球菌）為取得良好的細菌清除率及防止耐藥性產(chǎn)生，建議AUIC范圍：60120,.,34,3、-內(nèi)酰胺類抗生素,-內(nèi)酰胺類抗生素包括青霉素類、頭孢菌素類、氨曲南等，為時間依賴性抗菌藥物。TMIC是評定該類藥物療效的重要參數(shù)。要達到最大抗菌作用，應使TMIC為給藥間隔40%50%以上。,.,35,-內(nèi)酰胺類抗生素,T1/2為12小時的-內(nèi)酰胺類抗生素如氨曲南、頭孢唑啉、頭孢他啶、頭孢噻肟等，每日23次給藥，即可使大部分給藥間隔時間中藥物濃度高于MICT1/2為3060min的其它頭孢菌素類和大部分青霉素類，需每日多次給藥碳青霉素烯類抗生素：如亞胺培南、美洛培南等對繁殖期和靜止期細菌均有強大殺菌活性，又顯示較長的PAE，因此臨床應用該類藥物時可適當延長藥物給藥間隔時間，采取每日2-3次的給藥方案,.,36,.,37,增加每天給藥次數(shù),.,38,延長點滴時間,.,39,美羅培南1g每隔8小時用0.5、1、2或3小時點滴給藥時的40%TMIC達標概率%（TA%）,.,40,美羅培南每日劑量：3g,.,41,4、大環(huán)內(nèi)酯類PK/PD研究,大環(huán)內(nèi)酯類抗生素屬于時間依賴性抗菌藥物，但有較長的抗生素后效應。TMIC、T1/2和PAE是評定該類藥物療效的重要參數(shù)某些大環(huán)內(nèi)酯類藥物T1/2較長，可考慮特殊的給藥方案。如阿齊霉素血漿T1/2為24h，組織T1/2可達72h,連續(xù)三日給藥，停藥七天，仍可使組織中保持有效濃度。,.,42,合理、科學使用抗生素,時間依賴性抗生素關鍵：優(yōu)化細菌暴露于藥物的時間臨床使用：采用持續(xù)靜脈滴注或1日多次給藥方案，保證一定的血藥濃度維持較長時間濃度依賴性抗生素關鍵：增加AUC0-24/MIC和Cmax/MIC臨床使用：保證每日給予量，而給藥次數(shù)在藥量足夠時參考半衰期可能減少,.,43,給藥方案設計,為保證藥物在體內(nèi)能最大地發(fā)揮藥效，殺滅