代謝綜合征PPT課件

代謝綜合征,本章重點(diǎn),代謝綜合征的概念和診斷要點(diǎn)內(nèi)臟脂肪組織體積異常擴(kuò)張的機(jī)制和后果脂肪組織分泌功能異常的機(jī)制和主要表現(xiàn)胰島素抵抗產(chǎn)生的機(jī)制和后果代謝綜合征的代謝和器官功能變化,一、概念,是一組由遺傳因素與環(huán)境因素共同決定的，以多種代謝異常發(fā)生在同一個(gè)體為特點(diǎn)的征候群。,甘油三酯 1.7mmol/l HDL 130/85mmHg空腹血糖 (FPG) 5.6mmol/l,2005年國(guó)際糖尿病聯(lián)盟(IDF),1、核心成分： 中心性肥胖 指標(biāo)腰圍,2、加下列指標(biāo)中二項(xiàng)：,二、診斷標(biāo)準(zhǔn),一,病因和機(jī)制,一、病因,尚未完全闡明，與遺傳和環(huán)境因素有關(guān),危險(xiǎn)因素：年齡 隨年齡增加而增加種族 黑種人，墨西哥明顯高于白種人 印度和中國(guó)人也較高肥胖程度 隨肥胖而加重家族史 糖尿病、高血壓、心血管病等、,代謝綜合征的患病率與年齡的關(guān)系,Prevalence, %,Age, years,MenWomen,40%,50%,（一）遺傳因素和環(huán)境因素 共同發(fā)揮作用,（二）內(nèi)臟脂肪積聚 是引起代謝綜合征的關(guān)鍵因素,（四）慢性輕度炎癥 促進(jìn)代謝綜合征的發(fā)展,（三）胰島素抵抗 是導(dǎo)致代謝綜合征的重要環(huán)節(jié),二、發(fā)生機(jī)制,多種環(huán)境因素影響基因表型,家族聚集性同卵雙生子的高發(fā)病一致性某些種族的高發(fā)病率,存在遺傳因素 （遺傳易感性）,吸煙不良情緒不良飲食少動(dòng)感染宮內(nèi)環(huán)境,（一）遺傳因素和環(huán)境因素共同發(fā)揮作用,peroxisome proliferator-activated receptor,glucose transporter,insulin receptor substrate,（一）遺傳因素和環(huán)境因素共同發(fā)揮作用,分泌幾十種脂肪因子 (adipokines), 參與信息傳遞、調(diào)節(jié)胰島素敏感性、影響糖脂代謝和能量平衡；調(diào)節(jié)血管活性、血壓、免疫、炎癥反應(yīng)和凝血功能等。,脂肪組織 (adipose tissue)： 最大的內(nèi)分泌器官,（二）內(nèi)臟脂肪積聚是引起代謝綜合征的關(guān)鍵因素,內(nèi)臟脂肪、皮下脂肪和肌間隙脂肪,內(nèi)臟脂肪 (visceral fat)：大網(wǎng)膜、腸系膜、腹膜后部,（二）內(nèi)臟脂肪積聚是引起代謝綜合征的關(guān)鍵因素,中心性（向心性、內(nèi)臟性、腹型）肥胖蘋果型身材,Self Made Picture of an Obese Teenager(146kg/322lb) with Central Obesity（From Wikipedia）,Central Obesity,肥胖 (obesity): 脂肪細(xì)胞數(shù)量增加和/或體積過度增大。,Moderate Visceral Obesitywith littleAbdominal Subcutaneous Fat,Severe Visceral Obesitywith littleAbdominal Subcutaneous Fat,（二）內(nèi)臟脂肪積聚是引起代謝綜合征的關(guān)鍵因素,內(nèi)臟肥胖 (visceral obesity) 大網(wǎng)膜、腸系膜、腹膜后部,1. 內(nèi)臟脂肪組織體積異常擴(kuò)張,脂肪細(xì)胞成熟形成單室脂滴,前體脂肪細(xì)胞,FFA激活PPARg，促進(jìn)增殖并向脂肪細(xì)胞分化，開始貯存脂肪,(1)內(nèi)臟脂肪細(xì)胞數(shù)量增加和體積增大是肥胖的主要原因,（二）內(nèi)臟脂肪積聚是引起代謝綜合征的關(guān)鍵因素,脂肪細(xì)胞分化、數(shù)目增加,游離脂肪酸增加, 脂肪細(xì)胞體積增大,營(yíng)養(yǎng)過剩脂肪,1. 內(nèi)臟脂肪組織體積異常擴(kuò)張,(1)內(nèi)臟脂肪細(xì)胞數(shù)量增加和體積增大的機(jī)制,攝食過多 / 活動(dòng)過少,（二）內(nèi)臟脂肪積聚是引起代謝綜合征的關(guān)鍵因素,動(dòng)物： Canine distemper virus (CVD) Rous Associated virus 7(RAV-7) Scrapie agent(ME7)動(dòng)物和人 SMAM-1、Borna diseases (BDV) Human adnovirus (Ad-36) Human adnovirus (Ad-37),1. 內(nèi)臟脂肪組織體積異常擴(kuò)張,(1)內(nèi)臟脂肪細(xì)胞數(shù)量增加和體積增大的機(jī)制,（二）內(nèi)臟脂肪積聚是引起代謝綜合征的關(guān)鍵因素,脂肪營(yíng)養(yǎng)不良綜合征,肥胖,約有90個(gè)基因與肥胖相關(guān)；約50%的人攜帶1個(gè),16%攜帶2個(gè)攜帶2個(gè)肥胖基因者： 糖尿病風(fēng)險(xiǎn)增大40% 肥胖風(fēng)險(xiǎn)增大60%,可能與PPARg等基因突變相關(guān)脂肪細(xì)胞分化和功能障礙脂肪細(xì)胞明顯增多但體積較小內(nèi)臟脂肪增多，F(xiàn)FA更易溢出,1. 內(nèi)臟脂肪組織體積異常擴(kuò)張,(1)內(nèi)臟脂肪細(xì)胞數(shù)量增加和體積增大的機(jī)制,（二）內(nèi)臟脂肪積聚是引起代謝綜合征的關(guān)鍵因素,內(nèi)臟脂肪 (visceral fat) 的攝脂能力和脂解速率明顯高于皮下脂肪，產(chǎn)生的游離脂肪酸可由門靜脈直接引流入肝，且其分泌功能和受體也不相同，故危險(xiǎn)性更大。,（二）內(nèi)臟脂肪積聚是引起代謝綜合征的關(guān)鍵因素,(2)從內(nèi)臟脂肪細(xì)胞溢出的FFA產(chǎn)生脂毒性,增加肝糖輸出，抑制胰島素信號(hào)傳導(dǎo) 高血糖,抑制胰島細(xì)胞的胰島素分泌功能 胰島素水平,促進(jìn)氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng) 脂肪細(xì)胞因子分泌,增加5-磷酸核糖至磷酸核糖焦磷酸的合成途徑 高尿酸血癥,內(nèi)臟脂肪細(xì)胞攝取和分解脂質(zhì)的能力遠(yuǎn)大于皮下脂肪細(xì)胞。過剩時(shí)溢出脂解產(chǎn)物FFATG對(duì)胰臟b細(xì)胞、肝、心肌、骨骼肌等產(chǎn)生脂毒性：,（二）內(nèi)臟脂肪積聚是引起代謝綜合征的關(guān)鍵因素,1. 內(nèi)臟脂肪組織體積異常擴(kuò)張,脂聯(lián)素 (adiponectin) 脂肪細(xì)胞分泌的蛋白激素,肥胖和2型糖尿病患者adiponectin水平降低,1)拮抗脂毒性的脂肪因子分泌減少,2. 內(nèi)臟脂肪組織分泌功能異常,(1)脂肪組織分泌功能異常的主要表現(xiàn),（二）內(nèi)臟脂肪積聚是引起代謝綜合征的關(guān)鍵因素,1. 內(nèi)臟脂肪組織體積異常擴(kuò)張,adiponectin主要作用：調(diào)脂- 增加肌細(xì)胞FA攝取和氧化，減少FFA降糖- 促進(jìn)糖利用和吸收，減少肝糖異生抗炎- 抑制TNF-a誘導(dǎo)的NFkB激活胰島素增敏- 通過增強(qiáng)IRS-1、PI3K的活化而增加GLUT4 (glucose transporter)對(duì)糖的轉(zhuǎn)運(yùn),(1)脂肪組織分泌功能異常的主要表現(xiàn),2)炎性脂肪因子分泌增加,2. 內(nèi)臟脂肪組織分泌功能異常,（二）內(nèi)臟脂肪積聚是引起代謝綜合征的關(guān)鍵因素,抑制食欲（刺激下丘腦飽食中樞） 并增加能量消耗、抑制胰島素分泌、促進(jìn)內(nèi)臟脂肪分解免疫系統(tǒng)的正性調(diào)控 TNF-、IL-6 、IFN等細(xì)胞因子分泌增加,體內(nèi)存在瘦素抗體或瘦素拮抗劑血腦屏障對(duì)瘦素通透性降低瘦素和受體結(jié)合障礙 受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙,3）調(diào)節(jié)食欲和體重的脂肪因子作用異常,瘦素抵抗 (leptin resistance),(1)脂肪組織分泌功能異常的主要表現(xiàn),2. 內(nèi)臟脂肪組織分泌功能異常,（二）內(nèi)臟脂肪積聚是引起代謝綜合征的關(guān)鍵因素,2. 內(nèi)臟脂肪組織分泌功能異常,(2)脂肪組織分泌功能異常的機(jī)制,肥大的脂肪細(xì)胞缺氧 釋放促炎因子（擴(kuò)張血管、增加血流量和血管新生） “Preinflammatory state”,肥大脂肪細(xì)胞分泌趨化因子 募集更多Mf secrete more proinflammaory factors (TNF-aIL-6iNOSCRPICAM-1MCP-1leptin),大量營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的攝人 引發(fā)廣泛炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激 produce more proinflammaory factors and free radicals,（二）內(nèi)臟脂肪積聚是引起代謝綜合征的關(guān)鍵因素,Enlarged Visceral Adipose Cellsand macrophages,Hypertension,Obesity,Insulin resistance,Inflammation,Atherosclerosis,(3)脂肪組織分泌功能異常的主要后果,2. 內(nèi)臟脂肪組織分泌功能異常,（二）內(nèi)臟脂肪積聚是引起代謝綜合征的關(guān)鍵因素,Visceral fat is the crucial risk factor,increasedmetabolic syndromerisk,（二）內(nèi)臟脂肪積聚是引起代謝綜合征的關(guān)鍵因素,胰島素信號(hào)傳導(dǎo)途徑,（三）胰島素抵抗是導(dǎo)致代謝綜合征的重要環(huán)節(jié),胰島素生理功能,代謝性效應(yīng)： （通過IRS的磷酸化和PI-3K途徑） 介導(dǎo)靶細(xì)胞（肝、骨骼肌、脂肪細(xì)胞） 對(duì)葡萄糖的攝取、氧化和利用 促進(jìn)糖原、脂肪和蛋白質(zhì)合成 抑制糖異生、脂肪分解和酮體生成,非代謝性效應(yīng) 激活eNOS，增加NO釋放 抑制NFkB等炎癥前轉(zhuǎn)錄因子活性及相關(guān)基因表達(dá) 發(fā)揮抗炎、抗氧化作用，維持心血管正常生物活性 （通過IRS的磷酸化和PI-3K途徑） 調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄和翻譯，促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、抑制凋亡 （通過磷酸化Shc蛋白，激活Ras-MAPK通路）,（三）胰島素抵抗是導(dǎo)致代謝綜合征的重要環(huán)節(jié),（三）胰島素抵抗是導(dǎo)致代謝綜合征的重要環(huán)節(jié),胰島素抵抗 (insulin resistance, IR) 胰島素效應(yīng)器官或部位對(duì)胰島素生理作用不敏感的一種狀態(tài)，表現(xiàn)為胰島敏感組織（肌肉、肝臟和脂肪組織）對(duì)胰島素介導(dǎo)的代謝作用不敏感。,機(jī)體對(duì)胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取和利用降低； 胰島素代償性分泌增加,高胰島素血癥,細(xì)胞功能失代償，胰島素分泌減少,1、胰島素抵抗的發(fā)生原因,（三）胰島素抵抗是導(dǎo)致代謝綜合征的重要環(huán)節(jié), 年齡、性別、種族、吸煙、肥胖和脂肪分布等 均可影響對(duì)胰島素的敏感性, 長(zhǎng)期營(yíng)養(yǎng)過剩、活動(dòng)過少 腹部脂肪細(xì)胞增多增大、脂肪因子分泌異常 (脂毒性),2、胰島素抵抗的發(fā)生機(jī)制,胰島素分子結(jié)構(gòu)異常、胰島素抗體存在、胰島素降解加速 （多為遺傳性因素影響）,(1)胰島素受體前異常(2)胰島素受體缺陷(3)胰島素受體后異常,（三）胰島素抵抗是導(dǎo)致代謝綜合征的重要環(huán)節(jié),(2)胰島素受體缺陷(3)胰島素受體后異常,2、胰島素抵抗的發(fā)生機(jī)制,（三）胰島素抵抗是導(dǎo)致代謝綜合征的重要環(huán)節(jié),胰島素受體減少、親和力降低和結(jié)構(gòu)異常,攝入脂肪過多等 胰島素代償性分泌胰島素受體下調(diào),(1)胰島素受體前異常(2)胰島素受體缺陷(3)胰島素受體后異常,2、胰島素抵抗的發(fā)生機(jī)制,（三）胰島素抵抗是導(dǎo)致代謝綜合征的重要環(huán)節(jié),1) 胰島素信號(hào)分子遺傳缺陷 IRS、PI3-K、GLUT等基因突變或多態(tài)性2) 受體后信號(hào)分子活化異常 大量FFA、TNF-a、IL-1b、抵抗素等可抑制信號(hào)分 子的活性3) 具有胰島素增敏作用的脂聯(lián)素分泌減少和瘦素抵抗,(1)胰島素受體前異常(2)胰島素受體缺陷(3)胰島素受體后異常,Insulin,TNF-和FFA對(duì)胰島素信號(hào)傳導(dǎo)的影響,TNF-和FFA使IRS-1絲氨酸磷酸化而抑制其活性,（三）胰島素抵抗是導(dǎo)致代謝綜合征的重要環(huán)節(jié),3、胰島素抵抗的后果,(1)導(dǎo)致血糖、血脂異常 高血糖、糖耐量異常 高TG血癥、高VLDL血癥、低HDL血癥,刺激交感活性,NE分泌增多平滑肌細(xì)胞Ca2+轉(zhuǎn)運(yùn)異常，血管張力增加增加腎小管鈉重吸收，血容量增加增高的FFA損傷內(nèi)皮細(xì)胞影響舒張功能刺激血管平滑肌細(xì)胞增殖,(2)增加高血壓的危險(xiǎn)性,（三）胰島素抵抗是導(dǎo)致代謝綜合征的重要環(huán)節(jié),(3)增加心血管和腫瘤等疾病的危險(xiǎn)性,促進(jìn)細(xì)胞異常增殖，參與心血管疾病和的癌癥的發(fā)生 引發(fā)內(nèi)皮功能紊亂和致動(dòng)脈粥樣硬化脂蛋白增加，促進(jìn)斑塊形成和動(dòng)脈粥樣硬化,3、胰島素抵抗的后果,（三）胰島素抵抗是導(dǎo)致代謝綜合征的重要環(huán)節(jié),胰島素抵抗及其后果,（三）胰島素抵抗是導(dǎo)致代謝綜合征的重要環(huán)節(jié),代謝綜合征 Metabolic Syndrome,（四） 慢性輕度炎癥促進(jìn)代謝綜合征的發(fā)展,Chronic Inflammation SyndromeMetabolic Inflammation Response,亞臨床炎癥（MS確診前）血液/組織 炎性細(xì)胞因子,促進(jìn)/維持 胰島素抵抗/糖脂代謝紊亂 高血壓/動(dòng)脈粥樣硬化,自分泌/旁分泌/內(nèi)分泌,1.炎性因子的來源,脂肪細(xì)胞增殖,巨噬細(xì)胞激活,肝臟脂肪變性,（四） 慢性輕度炎癥促進(jìn)代謝綜合征的發(fā)展,粥樣硬化,胰島素抵抗,(1)過度營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)攝入誘導(dǎo)氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng),(2)肥大的脂肪細(xì)胞缺氧導(dǎo)致炎癥抑制釋放,2.炎性因子產(chǎn)生增加的機(jī)制,(1)促進(jìn)胰島素抵抗,(2)促進(jìn)心血管疾病發(fā)生,3.炎性因子的作用,（四） 慢性輕度炎癥促進(jìn)代謝綜合征的發(fā)展,代謝綜合征發(fā)生機(jī)制,動(dòng)脈粥樣硬化型糖尿病,不良生活方式,遺傳因素,二,機(jī)體功能代謝變化,伴隨一生的疾病, 高胰島素血癥 血脂紊亂 b細(xì)胞功能衰竭 嘌呤代謝障礙 高尿酸血癥 血糖持續(xù)升高 脂肪肝,（一）以高血脂、高血糖、高胰島素、高尿酸和 低HDL為特征的代謝異常,一、代謝變化, 血糖 胰島素 ,TGLDL小而密LDL HDL FFA,高營(yíng)養(yǎng)/少運(yùn)動(dòng),胰島素抵抗,糖毒性,糖尿病前期,（二）胰島素抵抗、糖耐量受損或II型糖尿病,胰島素抵抗空腹高胰島素血癥、糖耐量降低,II 型糖尿病,胰島b細(xì)胞受損、低胰島素血癥,葡萄糖毒性產(chǎn)物糖基化終末產(chǎn)物 (AGEs) 和自由基損傷 腎小球系膜細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞 平滑肌細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞、胰島b細(xì)胞,糖尿病慢性并發(fā)癥,（二）胰島素抵抗、糖耐量受損或2型糖尿病,特異性微血管病變,視網(wǎng)膜病變腎臟病變神經(jīng)病變,非特異性大血管病變,冠心病 腦血管病 周圍血管病,(一)常伴有高血壓、輕度炎癥和血栓形成前狀態(tài),二、器官功能變化,內(nèi)臟脂肪組織,血管緊張素原血管張力炎癥、組織增