洛索洛芬鈉滲透泵型控釋片的研究 碩士論文

單位代碼10369學(xué)號200701102010屆碩士研究生學(xué)位論文洛索洛芬鈉滲透泵型控釋片的研究STUDYONLOXOPROFENSODIUMOSMOTICPUMPCONTROLLEDRELAESETABLETS學(xué)科專業(yè)藥劑學(xué)研究方向藥物新技術(shù)與新劑型導(dǎo)師王成永教授碩士生楊甜2010年4月合肥目錄中文摘要1英文摘要3英文縮略詞5前言6第一章處方前研究及體外分析方法的建立1儀器與試藥132方法與結(jié)果1321處方前研究13211洛索洛芬鈉的溶解度13212洛索洛芬鈉在不同釋放介質(zhì)中的穩(wěn)定性14213表觀油水分配系數(shù)的測定1422含量測定方法的建立15221檢測波長的確定15222色譜條件與系統(tǒng)適應(yīng)性16223洛索洛芬鈉對照品溶液的制備17224標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備17225精密度試驗(yàn)18226穩(wěn)定性試驗(yàn)19227重復(fù)性試驗(yàn)19228回收率試驗(yàn)20229洛索洛芬鈉滲透泵片的含量測定2023釋放度測定方法的建立21231檢測波長的確定21232標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備22233精密度試驗(yàn)22234釋放介質(zhì)中的穩(wěn)定性23235回收率試驗(yàn)23236釋放度測定方法243討論244小結(jié)25第二章洛索洛芬鈉滲透泵型控釋片制備工藝的研究1儀器與試藥262方法與結(jié)果2621洛索洛芬鈉滲透泵型控釋片的制備工藝及工藝流程圖26211制備工藝26212工藝流程圖2722洛索洛芬鈉滲透泵型控釋片的單因素考察27221片芯處方的單因素考察27222包衣液處方的單因素考察32223體外釋放條件對藥物釋放的影響3623正交試驗(yàn)優(yōu)化處方3824處方的確定4025處方與工藝重復(fù)性考察4126釋藥曲線的擬合4127釋藥機(jī)理的初步研究423討論424小結(jié)44第三章洛索洛芬鈉滲透泵型控釋片的質(zhì)量控制及穩(wěn)定性研究1儀器與試藥452方法與結(jié)果4521外觀性狀4522釋放度檢查46221方法學(xué)考察46222釋放曲線的繪制46223釋放度限度的確定4623樣品的含量測定及其限度4624有關(guān)物質(zhì)分析方法的建立47241色譜條件47242最低檢測限和定量限的確定47243降解產(chǎn)物對主藥測定的影響47244洛索洛芬鈉滲透泵型控釋片有關(guān)物質(zhì)檢查4825洛索洛芬鈉滲透泵型控釋片初步穩(wěn)定性研究48251考察項(xiàng)目與檢測方法48252影響因素試驗(yàn)49253加速試驗(yàn)503討論514小結(jié)52第四章洛索洛芬鈉滲透泵型控釋片在大鼠體內(nèi)初步藥動學(xué)研究1儀器與試藥532方法與結(jié)果5321受試制劑與參比制劑5322實(shí)驗(yàn)動物5323給藥方案及血樣采集5324血漿樣品的處理和測定5425體內(nèi)分析方法的建立54251色譜條件54252方法的專屬性54253標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備55254精密度試驗(yàn)56255樣品回收率試驗(yàn)56256血漿樣品穩(wěn)定性考察5726血藥濃度測定結(jié)果5827相對生物利用度613討論614小結(jié)62全篇小結(jié)63參考文獻(xiàn)64綜述68個人簡歷80致謝81中文摘要洛索洛芬鈉（LOXOPROFENSODIUM）為苯丙酸類非甾體抗炎藥，具有起效迅速，抗炎強(qiáng)效且均衡，胃腸道刺激小的特點(diǎn)，臨床上廣泛用于治療慢性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨性關(guān)節(jié)炎、變形性關(guān)節(jié)炎、腰疼等。目前，洛索洛芬鈉已上市的品種有普通片、分散片、口腔速崩片、顆粒劑、膠囊劑、貼劑。國內(nèi)尚未見自主研制的緩控釋制劑上市。將洛索洛芬鈉制成滲透泵型控釋片能夠在一定時間范圍內(nèi)以恒定的釋藥速度釋放出一定量的治療藥物，可以減少給藥次數(shù)和保持平穩(wěn)的血藥濃度，為病人提供一種相比較而言較為安全、方便的服藥方式。本文建立了紫外分光光度法用于滲透泵片釋放度的測定，建立了高效液相色譜法用于滲透泵片含量測定和體內(nèi)血藥濃度的檢測。以上分析方法準(zhǔn)確可靠、方便快捷，滿足分析要求。本文在充分考察藥物及各種輔料性質(zhì)的基礎(chǔ)上，以氯化鈉、羥丙甲基纖維素K4M（HPMCK4M）、乳糖為片芯組成，以醋酸纖維素（CA）丙酮溶液、鄰苯二甲酸二丁酯（DBP）和聚乙二醇400（PEG400）為包衣材料，制備了洛索洛芬鈉滲透泵型控釋片（LOXOPROFENSODIUMOSMOTICPUMPCONTROLLEDRELEASETABLETS）。從片芯處方、包衣液處方、體外釋放條件等因素對洛索洛芬鈉滲透泵型控釋片的釋藥行為進(jìn)行了單因素考察。在單因素考察及因素篩選的基礎(chǔ)上，采用綜合評分法，通過正交試驗(yàn)，優(yōu)化處方。結(jié)果顯示，優(yōu)化的處方在12小時內(nèi)呈零級釋藥特征，釋藥較完全，批間重現(xiàn)性良好。為控制滲透泵型控釋片的質(zhì)量，根據(jù)洛索洛芬鈉的理化性質(zhì)和滲透型控釋片的制劑特點(diǎn)，建立了本品的釋放度、有關(guān)物質(zhì)、含量的測定方法。結(jié)果顯示方法準(zhǔn)確、可行，能有效控制產(chǎn)品的質(zhì)量，為制定該制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提供了一定的依據(jù)。參照藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則的要求，以外觀、釋放度、含量、有關(guān)物質(zhì)等項(xiàng)目作為考察指標(biāo)，對洛索洛芬鈉滲透泵型控釋片進(jìn)行影響因素試驗(yàn)（4500LX光照、60高溫及RH925高濕）和加速試驗(yàn)。試驗(yàn)結(jié)果顯示，各項(xiàng)考察指標(biāo)在上述試驗(yàn)過程中均未發(fā)生明顯變化，證明該制劑穩(wěn)定性良好，本品的制備工藝研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究合理、方法可行。本文以市售普通片作為對照，對洛索洛芬鈉滲透泵型控釋片進(jìn)行了藥動學(xué)研究。利用高效液相色譜法對體內(nèi)血藥濃度進(jìn)行測定，兩種制劑的峰濃度（CMAX）分別為837、2345G/ML，達(dá)峰時間（TPEAK）分別為6031、0753H，藥時曲線下面積（AUC）分別為62197、54936G/MLH，其相對生物利用度為11322。結(jié)果表明，自制滲透泵片具有出峰時間晚、峰值低、血藥濃度平穩(wěn)的特征。關(guān)鍵詞洛索洛芬鈉；滲透泵型控釋片；質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；藥代動力學(xué)ABSTRACTLOXOPROFENSODIUMISASTYRENEACRYLICACIDNONSTEROIDALANTIINFLAMMATORYDRUGSWITHRAPIDONSET,POTENTANTIINFLAMMATORYANDBALANCED,GENTLESTIMULATIONOFTHEGASTROINTESTINALTRACT,WHICHISWIDELYUSEDINCLINICALTREATMENTOFCHRONICRHEUMATISMARTHRITIS,RHEUMATOIDARTHRITIS,OSTEOARTHRITIS,DEFORMATIONARTHRITIS,BACKPAINANDSOONCURRENTLY,LOXOPROFENSODIUMVARIETIESHAVEBEENLISTEDORDINARYTABLETS,DISPERSIBLETABLETS,ORALFASTDISINTEGRATINGTABLETS,GRANULES,CAPSULES,PASTETABLECHINAHASNOTYETINDEPENDENTLYDEVELOPEDCONTROLLEDRELEASEFORMULATIONSONTHEMARKETMADEOFTHEOSMOTICPUMPLOXOPROFENSODIUMCONTROLLEDRELEASETABLET,ITCANRELEASEACONSTANTDRUGRELEASERATEOFACERTAINAMOUNTOFTHERAPEUTICDRUGSWITHINACERTAINTIME,WHICHCANREDUCEINJECTINGTIMESANDMAINTAINASTABLEBLOODCONCENTRATION,TOPROVIDEACOMPARISONOFPATIENTSISMORESAFEANDCONVENIENTWAYOFTAKINGMEDICINEITWASESTABLISHEDBYUVSPECTROPHOTOMETRYFORTHEOSMOTICPUMPTABLETSRELEASETEST,HIGHPERFORMANCELIQUIDCHROMATOGRAPHYHPLCFORTHEDETERMINATIONOFOSMOTICPUMPTABLETANDTHEBLOODCONCENTRATIONOFTHETESTTHEABOVEANALYSISMETHODISACCURATE,CONVENIENT,MEETTHEANALYSISREQUIREMENTSONTHEBASISOFINVESTIGATINGTHECHARACTERSOFLOXOPROFENSODIUMANDVARIOUSINGREDIENTS,USEINGSODIUMCHLORIDE,HPMCK4M,LACTOSECHIPCORE,WITHCELLULOSEACETATECAACETONE,DIBUTYLPHTHALATEDBPANDPOLYETHYLENEGLYCOL400PEG400FORTHECOATINGMATERIAL,PREPAREDLOXOPROFENSODIUMOSMOTICPUMPCONTROLLEDRELEASETABLETSFORCOREWITHASLICEPRESCRIPTION,CLOTHINGMEMBRANEPRESCRIPTION,INVITRORELEASECONDITIONSASFACTORS,LOXOPROFENSODIUMONOSMOTICPUMPTABLETSWITHDRUGRELEASEBYTHESINGLEFACTORSSTUDIEDTOSINGLEFACTORANDFACTORBASEDSCREENING,WITHINTEGRATEDRATEMETHOD,THEORTHOGONALEXPERIMENTALDESIGN,OPTIMIZATIONPRESCRIPTIONTHERESULTSSHOWTHATOPTIMIZATIONOFPRESCRIPTIONDRUGRELEASECHARACTERISTICSWEREZEROORDERIN12H,AMORECOMPLETEDRUGRELEASE,AGOODBATCHREPEATABILITYACCORDINGTOTHEPHYSICOCHEMICALPROPERTYOFLOXOPROFENSODIUMANDCHARACTERISTICOFOSMOTICPUMPTABLETSPREPARATION,THEDRUGRELEASERATE,RELATEDSUBSTANCESANDCONTENT,WHICHWERETHEQUALITYCONTROLSOFLOXOPROFENSODIUMOSMOTICPUMPTABLETSTHERESULTSHOWEDTHATTHEMETHODWASACCURATEANDFEASIBLE,WHICHPROVIDESOMEREFERENCEFORQUALITYCONTROLOFLOXOPROFENSODIUMOSMOTICPUMPTABLETSREFERENCINGGUIDANCEPRINCIPLESOFINVESTIGATIONONDRUGSTABILITY,THESTABILITYTESTOFLOXOPROFENSODIUMOSMOTICPUMPTABLETSWERECARRIED4500LXSTRONGLIGHTTEST,60HIGHTEMPERATURETEST,RH925HIGHHUMIDITYTESTBYINSPECTIONOFTHECHARACTER,DRUGRELEASE,RELATEDSUBSTANCE,CONTENTEXAMINATIONANDSOONANDTHENTHEACCELERATIONTESTWASCARRIEDONTHERESULTSINDICATEDTHATLOXOPROFENSODIUMOSMOTICPUMPTABLETSWERESTABLE,NEARLYWITHOUTANYQUALITYCHANGESDURINGTHESTABILITYSTUDYTHEPREPARATIONPROCEDUREANDTHEQUALITYCONTROLSTANDARDWEREREASONABLEANDFEASIBLEWITHTHECOMMERCIALLOXOPROFENSODIUMTABLETSASTHEREFERENCE,THEPHARMACOKINETICSWASSTUDIEDBYSELFPREPARELOXOPROFENSODIUMOSMOTICPUMPTABLETSHPLCWASEMPLOYEDTODETECTTHELOXOPROFENSODIUMCONCENTRATIONINBLOODPLASMATWOPREPARATIONSOFPEAKCONCENTRATIONCMAXWERE837G/MLAND2345G/ML,PEAKTIMETPEAKWERE6031HAND0753H,AREAUNDERTHECONCENTRATIONTIMECURVEAUCWERE62197G/MLHAND54936G/MLHTHERELATIVEBIOAVAILABILITYOFTHETWOPREPARATIONSWAS11322THERESULTSSHOWTHATOSMOTICPUMPTABLETSHAVEPROPERTYEVENINGPEAKTIME,PEAKLOW,STABLEPLASMACONCENTRATIONKEYWORDSLOXOPEOFENSODIUMOSMOTICPUMPCONTROLLEDTABLETSQUALITYSTANDARDPHARMACOKINETICS英文縮略詞（ABBREVIATION）縮略詞英文全名中文釋義AUCAREAUNDERCONCENTRATIONTIMECURVE藥時曲線下面積CACELLULOSEACETATE醋酸纖維素DDAY天HHOUR小時HPLCHIGHPERFORMANCELIQUIDCHROMATOGRAPHY高效液相色譜法HPMCHYPROMELLOSE羥丙甲基纖維素LXLUX勒克斯（光照度單位）MINMINUTE分鐘MRTMEANRESIDENCETIME平均滯留時間NSAIDSNONSTEROIDALANTIINFLAMMATORYDRUGS非甾體類抗炎藥PAPPAPPARENTNOCTYLALCOHOL/WATERPARTITION表觀正辛醇/水分配系數(shù)PBSPHOSPHATEBUFFEREDSALINE磷酸鹽緩沖液PEGPOLYETHYLENEGLYCOL聚乙二醇PHPOWEROFHYDROGEN酸堿度RHRELATIVEHUMIDITY相對濕度RSDRELATIVESTANDARDDEVIATION相對標(biāo)準(zhǔn)偏差前言1立題依據(jù)與研究背景11研究背景解熱鎮(zhèn)痛藥是一類具有解熱、鎮(zhèn)痛作用，且大多數(shù)還具有顯著的抗炎、抗風(fēng)濕作用的藥物，故稱為解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥（ANTIPYRETICANALGESICANDANTIINFLAMMATORYDRUGS）。鑒于此本類藥物的抗炎作用與具有甾體結(jié)構(gòu)的糖皮質(zhì)激素不同，1974年在意大利米蘭召開的國際會議中，將本類藥物歸入非甾體抗炎藥（NONSTEROIDALANTIINFLAMMATORYDRUGS,NSAIDS）1。自1899年德國拜爾公司研制出乙酰水楊酸（阿司匹林）ACETYLSALICYLICACID,ASPIRIN,ASA2問世以來的百年間，發(fā)現(xiàn)了許多不同類別的非甾體抗炎藥，極大的豐富了臨床治療學(xué)，并廣泛應(yīng)用于臨床。目前，非甾體抗炎藥是全球處方藥和非處方藥用量最大的藥物之一，在內(nèi)、外、婦、兒科均廣泛使用，在風(fēng)濕病臨床中也占有很重要的地位。阿司匹林是非甾體抗炎藥的原形藥物，至今仍在使用，并且開發(fā)其新的用途。20世紀(jì)50年代出現(xiàn)的吡唑酮類藥物，如保泰松，以及20世紀(jì)60年代上市的吲哚乙酸類藥物，如吲哚美辛（消炎痛），以其強(qiáng)大的抗炎、鎮(zhèn)痛作用而廣泛應(yīng)用于臨床。20世紀(jì)70年代至今，可謂非甾體抗炎藥發(fā)展最快的年代，相繼上市的丙酸類藥物，如布洛芬和酮基布洛芬等；苯乙酸類藥物，如雙氯芬酸；萘乙酸類藥物，如萘普生等。這些新型藥物由于在化學(xué)結(jié)構(gòu)上的變更，與阿司匹林或保泰松或吲哚美辛相比，療效相當(dāng)或更好，而不良反應(yīng)的發(fā)生率和嚴(yán)重程度均明顯下降。此外，為了提高療效，同時減少其不良反應(yīng)，出現(xiàn)了不同劑型的非甾體抗炎藥，如戴芬（德國生產(chǎn)）是雙氯滅酚的雙釋膠囊，布洛芬緩釋劑型芬必得等3。近年來，國內(nèi)外已證實(shí)非甾體抗炎藥主要的作用機(jī)制是抑制花生四烯酸ARACHIDONICACID,AA代謝中的環(huán)氧化酶CYCLOOXYGENASE,COX和脂氧化酶LIPOXYGENASE,LOX，阻礙前列腺素PROSTAGLANDIN,PG、前列環(huán)素PROSTACYCLIN,PGI和白三烯LEUKOTRIENE,LT的致炎增敏作用4。前列腺素和前列環(huán)素能使血管舒張并增強(qiáng)血管通透性，間接成為引起炎癥的媒介，并且延長炎癥時間，此外，前列腺素還可以使痛覺神經(jīng)末梢增敏，產(chǎn)生疼痛。白三烯是過敏性慢反應(yīng)物質(zhì)SRSA的主要成分，能增強(qiáng)血管通透性并促進(jìn)血漿滲出。通過AA代謝所產(chǎn)生的大部分炎癥介質(zhì)均可為NSAIDS所阻斷5。除此之外，非甾體抗炎藥的作用機(jī)制還包括解除氧化磷酸化偶聯(lián)；抑制溶酶體酶釋放；從血漿蛋白里置換出內(nèi)源性抗炎多肽；抑制補(bǔ)體活化；拮抗激酶活性及其產(chǎn)生；抑制氧自由基產(chǎn)生；抑制白細(xì)胞聚集和黏附6。非甾體抗炎藥的種類繁多，其“家族成員”還在不斷增多，分類方法有很多種。根據(jù)對COX抑制特性將NSAIDS分為四類第一類COX1傾向性抑制劑，如小劑量腸溶性阿司匹林；第二類為非選擇性COX抑制劑，如吲哚美辛、雙氯芬酸等；第三類為選擇性COX2抑制劑，如美洛昔康等；第四類為COX2特異性抑制劑，如羅非昔布、塞來昔布等7。還可以根據(jù)其對花生四烯酸的不同代謝途徑來分類以及根據(jù)其化學(xué)結(jié)構(gòu)來分類。洛索洛芬鈉（LOXOPROFENSODIUM）又稱環(huán)氧洛芬鈉、羅索普洛芬鈉、氯索洛芬鈉，由日本三共株式會社（SANKYO）研發(fā)，1986年7月在日本以商品名為“樂松”（LOXONIN）上市。本品是第一個苯丙酸類前體型非甾體抗炎藥，具有良好的鎮(zhèn)痛、抗炎及解熱作用，尤其是鎮(zhèn)痛作用最強(qiáng)。其鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)度比吲哚美辛（消炎痛）強(qiáng)10倍，其抗炎和解熱作用則與之相當(dāng)。由于本品為前體藥物，經(jīng)胃腸道吸收后轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚源x產(chǎn)物而發(fā)揮作用，故對胃腸道副作用少，使用更加安全。臨床上廣泛用于治療慢性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨性關(guān)節(jié)炎、變形性關(guān)節(jié)炎、腰疼等1。12立題依據(jù)近年來，為增加藥物的市場價值和競爭力，開發(fā)藥物的新劑型成為重要的途徑。在各種投放于市場的新型給藥系統(tǒng)中，口服控釋給藥系統(tǒng)能夠減小血藥濃度的波動和給藥次數(shù)，具有明顯的給藥方便性和較好的患者順應(yīng)性的優(yōu)點(diǎn)。在各種口服控釋給藥系統(tǒng)中，滲透泵片獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)已成為研究開發(fā)的熱點(diǎn)811。一般的口服給藥系統(tǒng)其釋藥速率會受到釋藥環(huán)境的PH值、胃腸道蠕動的快慢等其它生理因素的影響，而滲透泵型控釋片利用了滲透壓原理釋放藥物，其釋藥行為對上述因素的變化不敏感，釋藥速度達(dá)到均勻恒定，體內(nèi)外試驗(yàn)相關(guān)性良好12，可同時控釋多種藥物13。因此，被公認(rèn)是目前最理想的口服控釋給藥方法之一。國內(nèi)外研究報(bào)道表明，洛索洛芬鈉顯著的治療效果和較小的副作用受到臨床醫(yī)生和患者的普遍認(rèn)可，是我國“九五”及2010年醫(yī)藥科技發(fā)展規(guī)劃推薦品種之一。在日本專利1997年到期后，福建匯天生物藥業(yè)有限公司1998年開始對該品種進(jìn)行研制開發(fā)，并于2002年7月獲得國家新藥證書和生產(chǎn)批件。目前，洛索洛芬鈉已上市的劑型有普通片、分散片、口腔速崩片、顆粒劑、膠囊劑、貼劑。因此，積極開發(fā)推廣本品的新劑型具有非常重要的現(xiàn)實(shí)意義。國內(nèi)尚未見自主研制的緩控釋制劑上市。將洛索洛芬鈉制成滲透泵型控釋片，能夠在一定的時間范圍內(nèi)以恒定的釋藥速度釋放出一定量的治療藥物，可以改善血藥濃度的峰谷現(xiàn)象，保持平穩(wěn)的血藥濃度，同時減少給藥次數(shù)，為病人提供一種相比較而言較為安全、方便的服藥方式。所以本文選擇洛索洛芬鈉作為模型藥物，制備滲透泵型控釋片這一課題進(jìn)行研究與開發(fā)，力求通過對控釋制劑技術(shù)的研究，研制出設(shè)計(jì)合理，性質(zhì)穩(wěn)定，適合于生產(chǎn)，同時具有廣大社會效益和經(jīng)濟(jì)效益的制劑新產(chǎn)品。2國內(nèi)研究現(xiàn)狀21洛索洛芬鈉的基本理化性質(zhì)CHEMICALSTRUCTURESOFLOXOPROFENSODIUM化學(xué)名MONOSODIUM242OXOCYCLOPENTYLMETHYLPHENYLPROPANOATE分子式C15H17O3NA分子量26828本品為白色或淺黃色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無氣味，味微甜咸。在水、甲醇中易溶，在乙醇中溶解，在丙酮、氯仿、乙醚中不溶。22洛索洛芬鈉的作用機(jī)制及藥動學(xué)研究洛索洛芬鈉為苯丙酸類非甾體抗炎藥，為非活性的前體藥。吸收后在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成活性代謝產(chǎn)物抑制環(huán)氧化酶，減少前列腺素生成，抑制中性粒細(xì)胞向炎癥部位的趨向性及抑制趨向因子形成而發(fā)揮作用14。本品口服后經(jīng)胃腸道迅速吸收，轉(zhuǎn)變?yōu)轫樖胶头词搅u基代謝物，其藥理活性是由反式羥基代謝物產(chǎn)生15,16。健康成人單次口服洛索洛芬鈉60MG，迅速吸收，在肝臟、腎臟、皮膚、其他細(xì)胞外間隙及四肢的炎性組織中濃度較高，在關(guān)節(jié)中濃度持續(xù)時間較長，而在腦組織和骨骼肌中濃度較低。服藥后，原形藥物的血藥濃度達(dá)峰時間大約為30分鐘，反式羥基代謝物的血藥濃度達(dá)峰時間大約為50分鐘，給藥1小時后的洛索洛芬鈉原形及反式羥基代謝物的血漿蛋白結(jié)合率分別為970和928。本品大部分以原形藥物的葡萄糖醛酸的結(jié)合物或羥基化的葡萄糖醛酸結(jié)合物從尿液中排出。健康成人口服本品每次60MG，每日3次，連續(xù)5天，其吸收和排泄均與單次給藥無明顯差異，未見蓄積17,18?？姾＞?9選取18例健康志愿者單劑量口服60MG洛索洛芬鈉片，采用高效液相層析法測定血漿中洛索洛鈉藥物濃度，結(jié)果證明本品口服吸收快，消除半衰期短。23洛索洛芬鈉的臨床適應(yīng)癥洛索洛芬鈉具有起效迅速，抗炎強(qiáng)效且均衡，胃腸道刺激小的特點(diǎn)。臨床上可廣泛應(yīng)用于各種急性或慢性關(guān)節(jié)炎，如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、骨性關(guān)節(jié)炎和痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎等；軟組織風(fēng)濕病，如腰疼、頸臂肩綜合征、肩周炎、網(wǎng)球肘等；手術(shù)后、外傷后及拔牙后疼痛以及急性上呼吸道炎癥的解熱和鎮(zhèn)痛14。黃烽等20選擇52例活動性強(qiáng)直性脊柱炎患者，口服洛索洛芬鈉，經(jīng)過4周的治療，總有效率為9242，其中對各主要療效指標(biāo)均有明顯改善P因素A因素B。對于因素A，最佳水平為2；對于因素B，最佳水平為2；對于因素C，最佳水平為2，因此最佳處方為A2B2C2，即氯化鈉用量為30MG，PEG400用量為5MG/ML，包衣增重為3。24處方的確定片芯處方組成用量洛索洛芬鈉90G氯化鈉30G羥丙甲基纖維素K4M10G乳糖130G硬脂酸鎂2G以3PVP無水乙醇溶液制粒1000片包衣液處方組成用量醋酸纖維素30G聚乙二醇4005ML鄰苯二甲酸二丁酯2ML丙酮1000ML25處方與工藝重復(fù)性考察按照24項(xiàng)下確定的最優(yōu)處方制連續(xù)制備三批洛索洛芬鈉滲透泵片，按照釋放度測定方法測定三批的體外釋放度，考察處方與工藝的重復(fù)性，結(jié)果見TAB215和FIG212。試驗(yàn)結(jié)果表明，洛索洛芬鈉滲透泵片的處方與工藝重復(fù)性良好。表215批間工藝重復(fù)性考察TAB215RELEASEPROFILESOFLOXOPROFENSODIUMATDIFFERENTBATCHSACCUMULATIVERELEASED（）TIMEH24681012BATCH1204365553719841957BATCH2193367565724846962BATCH3206359551713825948MEAN201364556719837956RSD348114136077131074圖212批間工藝重復(fù)性考察FIG212RELEASEPROFILESOFLOXOPROFENSODIUMATDIFFERENTBATCHS26釋藥曲線的擬合分別用零級、一級和HIGUCHI方程對按照24項(xiàng)下確定的最優(yōu)處方制備的洛索洛芬鈉滲透泵片體外釋藥曲線進(jìn)行擬合，用相關(guān)系數(shù)R判斷其擬合度，結(jié)果見TAB216。由擬合結(jié)果可以看出，以零級方程擬合的相關(guān)系數(shù)最大，可見本制劑體外釋放呈零級釋放特征。表216釋藥曲線擬合結(jié)果TAB216THERESULTOFDIFFERENTEQUATIONSFITTEDFOROPTIMALFORMULATIONMODELEQUATIONRZEROORDERMT/M00804T00037509959FIRSTORDERIN1MT/M02432T0346409440HIGUCHIMT/M02546T1/2001990983627釋藥機(jī)理的初步研究33對藥物體外釋藥機(jī)理的研究，有利于探索制劑處方與釋藥行為的關(guān)系，對了解其在體內(nèi)的釋藥行為具有重要的參考意義。對于以包衣膜內(nèi)外的滲透壓差作為主要釋藥動力的單室滲透泵型控釋片，其零級釋放部分的釋藥速率滿足以下公式DM/DTA/HLPPCEQN21其中，DM/DT代表藥物釋放的速率；A為膜的表面積；H為膜的厚度；LP為機(jī)械穿透系數(shù)；和P分別代表膜內(nèi)外的滲透壓和靜壓差；為發(fā)射系數(shù)；C為片內(nèi)溶解的藥物濃度。當(dāng)流體靜壓差與滲透壓差相比，P時，包衣膜內(nèi)滲透壓又遠(yuǎn)大于膜外滲透壓時，上式可簡化為DM/DTA/HLPCEQN22當(dāng)處方確定后，EQN22中KLP為常數(shù)，且在片芯內(nèi)的全部藥物完全溶解之前，式中C和可以分別用藥物的飽和溶解度CS和片芯組成物質(zhì)飽和溶液的滲透壓S取代，即DM/DTA/HKSCSEQN23由上述公式EQN23可知，A、H、K、S、CS均為常數(shù)，為此，只要片芯中全部藥物溶解之前，藥物可維持零級釋藥速率。3討論31關(guān)于劑型的選擇根據(jù)有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道42，洛索洛芬鈉在大鼠的整個腸道都有吸收，無特定的吸收部位，適宜制備成緩釋、控釋制劑。以滲透壓作為釋藥動力，以零級釋藥動力學(xué)為特征的滲透泵型控釋制劑，是被公認(rèn)的最理想的口服控釋給藥系統(tǒng)之一，已經(jīng)成為國內(nèi)外研究的熱點(diǎn)。本文將洛索洛芬鈉制成滲透泵型控釋片，既能保留洛索洛芬鈉原有的起效迅速，抗炎強(qiáng)效且均衡，胃腸道刺激小的特點(diǎn)，又充分利用了滲透泵型控釋片的能夠使血藥濃度較長時間地維持在有效范圍內(nèi)，釋藥速率不受胃腸道可變因素影響的優(yōu)點(diǎn)，可以減少用藥次數(shù)與全身副作用，提高了藥物的安全性和有效性。32關(guān)于處方的設(shè)計(jì)藥物的溶解度是設(shè)計(jì)滲透泵片處方的一個重要考慮因素，最適宜制成滲透泵片的藥物其溶解度在530G/100ML范圍以內(nèi)。片芯吸水后，迅速形成具有一定濃度的藥物飽和溶液，從而保證一定的釋藥速率37。對于難溶性藥物，其飽和溶液的濃度極低，難以達(dá)到有效的治療濃度，需要提高其溶解性，促進(jìn)藥物的釋放；對于極易溶解的藥物，容易造成釋藥速率特別大，出現(xiàn)突釋現(xiàn)象，難以達(dá)到控釋要求，則需要加入一些阻滯劑，降低其釋藥速度。洛索洛芬鈉屬于極易溶解的藥物，其在滲透泵片芯的微環(huán)境中容易形成適宜濃度的均勻溶液，從而在半透膜內(nèi)形成一定的滲透壓來維持恒速釋放，所以不需要在片芯中加入大量的滲透壓促進(jìn)劑。本課題在制備滲透泵片時考慮加入羥丙甲基纖維素作為阻滯劑，用以調(diào)節(jié)釋藥速率。33關(guān)于制備工藝在預(yù)試驗(yàn)的過程中，分別采用濕法制粒壓片和全粉末直接壓片，結(jié)果發(fā)現(xiàn)采用全粉末直接壓片時，制得的片劑光滑，成型性好，但需要較大的壓力，對沖模的磨損較大，另外，由于粉末的流動性不佳，使得片重差異較大，且在壓片的過程中產(chǎn)生粉塵較多。而濕法制粒壓片的壓片顆粒流動性和壓縮成型性好，壓力無需很大，且片芯中各組分混合均勻，并且減少了粉塵的污染，有利于進(jìn)行工業(yè)化大生產(chǎn)。因此，本文選用濕法制粒壓片工藝制備滲透泵型控釋片。在制備的過程中，采用雙面機(jī)械打孔制備滲透泵型控釋片，雙面打孔既可以使藥物的釋放更加穩(wěn)定，又可以避免藥物從一個釋藥孔釋放時，由于局部藥物濃度過高而產(chǎn)生胃腸道刺激等副作用。4小結(jié)本文通過對片芯處方、包衣液處方以及體外釋放條件進(jìn)行了單因素考察，結(jié)果表明NACL用量、包衣膜中PEG400用量、包衣增重的因素對藥物的釋放有顯著的影響。在單因素考察的基礎(chǔ)上，采用正交試驗(yàn)，通過綜合評分法優(yōu)化處方，得到洛索洛芬鈉滲透泵型控釋片的最佳處方。按照最佳處方制備三批樣品進(jìn)行釋放度考察，結(jié)果表明工藝重復(fù)性良好。進(jìn)行釋藥曲線的擬合，洛索洛芬鈉滲透泵型控釋片體外釋藥曲線符合零級釋放特征。第三章洛索洛芬鈉滲透泵型控釋片的質(zhì)量控制及穩(wěn)定性研究藥品質(zhì)量的優(yōu)劣直接影響到藥品的安全性和有效性，關(guān)系到用藥者的健康與生命安危。藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是藥品的純度、成分含量、組分、生物有效性、療效、毒副作用、熱原度、無菌度、物理化學(xué)性質(zhì)以及雜質(zhì)的綜合表現(xiàn)。本章根據(jù)藥物質(zhì)量研究指導(dǎo)原則的要求，對洛索洛芬鈉滲透泵型控釋片的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行研究。制劑穩(wěn)定性對保證制劑安全有效是非常重要的，為了提高制劑質(zhì)量，保證藥品療效與安全，必須重視和研究制劑的穩(wěn)定性。經(jīng)過制劑基本項(xiàng)目考察合格的樣品，還必須進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)，以考察制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時間變化的規(guī)律，為樣品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件提供科學(xué)依據(jù)。主要考察項(xiàng)目包括外觀、含量、有關(guān)物質(zhì)、釋放度，本文參照中國藥典2005版二部附錄XIXC藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則有關(guān)內(nèi)容，對自制洛索洛芬鈉滲透泵型控釋片進(jìn)行相關(guān)考察。1儀器與試藥日本島津高效液相色譜儀（VPODS日本島津色譜柱、LC10AT輸液泵、SPD10A紫外檢測器、CSLIGHT色譜工作站）；AS10200A超聲波清洗機(jī)（天津奧特賽恩斯儀器公司）；TU1901雙束紫外可見分光光度計(jì)（北京普析通用儀器有限公司）；AG285型電子天平（上海梅特勒托利多公司）；RCZSB藥物溶出儀（天津大學(xué)無線電廠）。洛索洛芬鈉滲透泵型控釋片（自制）；洛索洛芬鈉對照品（中國藥品生物制品檢定所，批號100638200401）；甲醇（色譜純，天津市四有精細(xì)化學(xué)品有限公司）；鹽酸（分析純，湖南化學(xué)試劑廠）；氫氧化鈉（分析純，湖南師范大學(xué)試劑廠）；其它試劑均為分析純。2方法與結(jié)果21外觀性狀取洛索洛芬鈉滲透泵型控釋片三批樣品，對片劑外觀進(jìn)行檢查，結(jié)果表明本品為白色圓形包衣片，片劑光滑圓整，無斑點(diǎn)、陰影或麻點(diǎn)。22釋放度檢查221方法學(xué)考察同第一章“23”項(xiàng)下。222釋放曲線的繪制按第一章“23”釋放度測定方法項(xiàng)下，取本品三批樣品批號090705、090710、090713，進(jìn)行釋放度測定，結(jié)果見FIG31。圖31三批洛索洛芬鈉滲透泵累計(jì)釋放曲線FIG31THEACCUMULATIVERELEASECURVEOFLOXOPROFENSODIUMOSMOTICPUMPTABLETS223釋放度限度的確定根據(jù)洛索洛芬鈉滲透泵型控釋片三批樣品的累積釋放度曲線實(shí)驗(yàn)結(jié)果，并參照中國藥典2005版二部附錄XD項(xiàng)下對口服固體制劑釋放度限度的規(guī)定，制定本品的釋放度限度為本品每片在2小時累積釋放量為20，6小時累積釋放量為55，12小時累積釋放量為90以上。23樣品的含量測定及其限度按第一章“22”含量測定方法項(xiàng)下，對三批樣品（批號090811、090817、090822）的洛索洛芬鈉含量進(jìn)行測定，計(jì)算標(biāo)示含量及RSD，結(jié)果見TAB31。根據(jù)三批樣品的含量測定結(jié)果，制定本品的含量限度為含洛索洛芬鈉應(yīng)為標(biāo)示量的95105。表31含量測定結(jié)果TAB31THECONTENTDETERMINATIONOFTHEOSMOTICPUMPTABLETSBATCHTHERELATIVECONTENTOFLOXOPROFENSODIUMMEANRSD09081199749908995699460340908179975100231006710022046090822991399759941994303124有關(guān)物質(zhì)分析方法的建立241色譜條件色譜柱日本島津VPODS（150MM46MM,5M）；流動相甲醇水冰醋酸三乙胺（60040011）；檢測波長222NM；流速100ML/MIN；進(jìn)樣量20L；柱溫25。242最低檢測限和定量限的確定精密量取對照品溶液適量，用流動相逐級稀釋成一系列濃度的稀溶液，分別精密量取各稀溶液20L進(jìn)樣測定。采用信噪比法43，取峰高為噪音23倍的進(jìn)樣量作為最低檢測限，峰高為噪音10倍的進(jìn)樣量作為最低定量限。實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)樣濃度為007G/ML時，主峰的S/N3，即最低檢測限為007G/ML20L14NG；進(jìn)樣濃度為026G/ML時，主峰的S/N10，即最低定量限為026G/ML20L52NG。243降解產(chǎn)物對主藥測定的影響4446（專屬性考察）酸破壞樣品的制備取洛索洛芬鈉滲透泵片粉末適量（約相當(dāng)于洛索洛芬鈉125MG），置100ML燒瓶中。加入01MOL/L的鹽酸溶液10ML，振搖使溶解，在80水浴中加熱1H，放冷，取出，用01MOL/L氫氧化鈉溶液調(diào)PH至中性，加流動相定容至刻度，濾過，作為酸破壞樣品。堿破壞樣品的制備取洛索洛芬鈉滲透泵片粉末適量（約相當(dāng)于洛索洛芬鈉125MG），置100ML燒瓶中。加入01MOL/L氫氧化鈉溶液10ML，振搖使溶解，在80水浴中加熱1H，放冷，取出，用01MOL/L的鹽酸溶液調(diào)PH至中性，加流動相定容至刻度，振搖使溶解，濾過，作為堿破壞樣品。中性溶液加熱破壞樣品的制備取洛索洛芬鈉滲透泵片粉末適量（約相當(dāng)于洛索洛芬鈉125MG），置100ML燒瓶中。加入蒸餾水10ML，振搖使溶解，在120加熱1H，放冷，取出，加流動相定容至刻度，濾過，作為中性溶液加熱破壞樣品。以上樣品經(jīng)適當(dāng)處理后，進(jìn)樣20L，進(jìn)行HPLC分析，記錄色譜圖。結(jié)果表明洛索洛芬鈉滲透泵片在中性溶液120加熱破壞中未見明顯的降解產(chǎn)物，在01MOL/L的鹽酸和01MOL/L氫氧化鈉溶液中有不同程度的降解，降解產(chǎn)物不干擾主藥的測定。244洛索洛芬鈉滲透泵型控釋片有關(guān)物質(zhì)檢查供試藥品洛索洛芬鈉滲透泵片，批號090703、090715、090721；實(shí)驗(yàn)方法有關(guān)物質(zhì)檢查法即主成分自身稀釋對照法；實(shí)驗(yàn)結(jié)果有關(guān)物質(zhì)檢查結(jié)果見TAB33、TAB34、TAB35、TAB36。2441有關(guān)物質(zhì)的測定高效液相色譜法（主成分自身稀釋對照法）精密稱取洛索洛芬鈉滲透泵片適量（約相當(dāng)于洛索洛芬鈉25MG），置25ML容量瓶中加蒸餾水溶解并定容至刻度，精密量取5ML于50ML容量瓶中，用流動相定容至刻度，搖勻，濾過，續(xù)濾液作為供試品溶液；精密量取續(xù)濾液1ML于100ML容量瓶中，用流動相定容至刻度，搖勻作為對照溶液。精密量取對照溶液20L注入色譜柱，調(diào)節(jié)檢測靈敏度，使主成分譜峰高約為滿量程的20，精密量取供試品溶液和對照溶液各20L分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分保留時間的2倍。供試品色譜圖中如有雜質(zhì)峰（輔料、溶劑峰除外），量取各雜質(zhì)峰面積之和不得大于對照溶液主峰面積（1）。2442有關(guān)物質(zhì)檢查限度的確定試驗(yàn)結(jié)果表明，三批樣品的總雜質(zhì)量均小于1。參照化學(xué)藥物雜質(zhì)研究指導(dǎo)原則，并結(jié)合樣品的自身理化性質(zhì)和實(shí)測情況，將本品的有關(guān)物質(zhì)限度定為總雜質(zhì)量不得超過1。25洛索洛芬鈉滲透泵型控釋片初步穩(wěn)定性研究251考察項(xiàng)目與檢測方法參照藥物穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)指導(dǎo)原則對藥物制劑穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)的要求，以性狀、釋放度、有關(guān)物質(zhì)、標(biāo)示含量為重點(diǎn)考察項(xiàng)目，對洛索洛芬鈉滲透泵型控釋片進(jìn)行穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)，考察實(shí)驗(yàn)前后各考察指標(biāo)是否有明顯變化。各考察項(xiàng)目的檢測方法均參照上述質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究項(xiàng)下的相關(guān)方法。1性狀觀察實(shí)驗(yàn)前后洛索洛芬鈉滲透泵片的外觀性狀是否有明顯變化；2釋放度檢查按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中釋放度檢測方法進(jìn)行，測定2H、6H、12H的累積釋放度；3含量測定按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中含量測定方法進(jìn)行；4有關(guān)物質(zhì)按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)“244”項(xiàng)下進(jìn)行測定；252影響因素試驗(yàn)將已經(jīng)過全檢合格的090703批洛索洛芬鈉滲透泵片置表面皿中，作為供試樣品，分別進(jìn)行下列光照、高溫、高濕實(shí)驗(yàn)。2521光照試驗(yàn)取樣品置于表面皿中，室溫條件下，將放有樣品的表面皿置于光照強(qiáng)度為4500500LX的光照箱中進(jìn)行光照試驗(yàn)。分別于0、5、10D取樣，按考察項(xiàng)目下的方法檢測。結(jié)果見TAB32。表32洛索洛芬鈉滲透泵片光照穩(wěn)定性試驗(yàn)N3TAB32THEDETERMINATIONRESULTSOFLOXOPROFENSODIUMOSMOTICTABLETSINSTRONGLIGHTTESTN3ACCUMULATIVERELEASED（）TIMEDAYAPPEARANCE2H6H12HCONTENT（）RELSUB（）0HARDANDSMOOTH213565954100320555HARDANDSMOOTH205553946997507210HARDANDSMOOTH2015529329958081結(jié)果表明，本品在強(qiáng)光照射下放置10D后，各項(xiàng)考察指標(biāo)與0D數(shù)據(jù)比較，均未見明顯變化。2522高溫試驗(yàn)取樣品，置表面皿中，于60烘箱中放置，分別于0、5、10D取樣，按考察項(xiàng)目下的方法檢測。結(jié)果見TAB33。結(jié)果表明，本品在60高溫條件下放置10D，各項(xiàng)考察指標(biāo)與0D數(shù)據(jù)比較，均未見明顯變化。表33洛索洛芬鈉滲透泵片高溫穩(wěn)定性試驗(yàn)N3TAB33THEDETERMINATIONRESULTSOFLOXOPROFENSODIUMOSMOTICTABLETSINHIGHTEMPERATURETESTN3ACCUMULATIVERELEASED（）TIMEDAYAPPEARANCE2H6H12HCONTENTRELSUB0HARDANDSMOOTH192557953100560645HARDANDSMOOTH184553941997207310HARDANDSMOOTH17954694899850762523高濕試驗(yàn)取樣品，置表面皿中，分別放置于相對濕度為75，925（25）密閉容器中，分別于0、5、10D取樣，按考察項(xiàng)目下的方法檢測。結(jié)果見TAB34。表34洛索洛芬鈉滲透泵片高濕穩(wěn)定性試驗(yàn)N3TAB34THEDETERMINATIONRESULTSOFLOXOPROFENSODIUMOSMOTICTABLETSINHIGHHUMIDITYTESTN3ACCUMULATIVERELEASEDRHTIMEDAYAPPEARANCE2H6H12HCONTENTRELSUB0HARDANDSMOOTH20454895710013043755HARDANDSMOOTH192542946996705510HARDANDSMOOTH18753693596590539255HARDANDSMOOTH191543943982106410HARDANDSMOOTH1795349389728072結(jié)果表明，本品在高濕度下放置10D，除片面吸潮，片重有增加外，其他各項(xiàng)考察指標(biāo)與0D數(shù)據(jù)比較，均無明顯變化。253加速試驗(yàn)供試品三批，按市售包裝，在穩(wěn)定402、相對濕度755的條件下放置3個月，所用設(shè)備應(yīng)能控制穩(wěn)定2、相對濕度5，并能對真實(shí)溫度與濕度進(jìn)行監(jiān)測，在試驗(yàn)期間第1、2、3個月末分別取樣一次，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目檢測。結(jié)果見TAB35。表35洛索洛芬鈉滲透泵片加速試驗(yàn)TAB35THEDETERMINATIONRESULTSOFLOXOPROFENSODIUMOSMOTICTABLETSINACCELERATEDTESTACCUMULATIVERELEASEDBATCHTIMEMONTHAPPEARANCE2H6H12HCONTENTRELSUB0907030HARDANDSMOOTH19557894599760541HARDANDSMOOTH207563932100340642HARDANDSMOOTH19156493999530663HARDANDSMOOTH19657193499410730907150HARDANDSMOOTH212545951100640431HARDANDSMOOTH205536954100970572HARDANDSMOOTH20754894399350623HARDANDSMOOTH19954294699620680907210HARDANDSMOOTH20856394699750521HARDANDSMOOTH201568951100780562HARDANDSMOOTH21255793999820633HARDANDSMOOTH2065729549969071結(jié)果本品三批在模擬市售包裝后經(jīng)加速試驗(yàn)3個月，各項(xiàng)考察指標(biāo)與0月檢測結(jié)果比較均未見明顯變化。3討論31關(guān)于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究根據(jù)含量測定方法的選擇原則，制劑的含量測定應(yīng)首選色譜法43。高效液相色譜法測含量，具有專屬性強(qiáng)、靈敏度高等特點(diǎn)。本品3批樣品釋放度試驗(yàn)結(jié)果12H平均累積釋放量為標(biāo)示量的90以上，符合釋放度限量的常規(guī)要求，說明本方法用于測定洛索洛芬鈉滲透泵型控釋片的釋放度切實(shí)可行。試驗(yàn)結(jié)果表明，洛索洛芬鈉滲透泵型控釋片，符合零級釋放特征，且制備工藝簡單穩(wěn)定，適合工業(yè)化大生產(chǎn)，具有良好的開發(fā)應(yīng)用前景。本課題依照中國藥典2005版二部附錄中關(guān)于控釋片檢測項(xiàng)下要求，通過對洛索洛芬鈉滲透泵片的性狀、釋放度、含量測定及有關(guān)物質(zhì)的考察，結(jié)果均符合控釋片的質(zhì)量要求。研究結(jié)果表明該制劑制備工藝科學(xué)、合理、可行，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可控。32關(guān)于穩(wěn)定性研究藥品的穩(wěn)定性是指原料藥及制劑保持其物理、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)性質(zhì)的能力。穩(wěn)定性研究是藥品質(zhì)量控制研究的主要內(nèi)容之一，與藥品質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立緊密相關(guān)。穩(wěn)定性試驗(yàn)包括影響因素試驗(yàn)光照、高溫、高濕、加速試驗(yàn)與長期試驗(yàn)。影響因素試驗(yàn)結(jié)果可知，本品在4500LX光照、60高溫及RH925高濕條件下放置10D，除在高濕條件下片面有吸潮，其他試驗(yàn)條件下各項(xiàng)考察指標(biāo)與0D數(shù)據(jù)比較，均無明顯變化，表明本品在光照、高溫及高濕環(huán)境中放置，內(nèi)在質(zhì)量均較穩(wěn)定。由于時間原因，加速試驗(yàn)僅考察了3個月。通過加速試驗(yàn)結(jié)果可見，本品模擬市售包裝后，在溫度402，RH75條件下放置3個月，各項(xiàng)考察指標(biāo)與0月檢測結(jié)果基本一致，表明本品經(jīng)加速試驗(yàn)3個月，質(zhì)量穩(wěn)定。對于長期試驗(yàn)由于留樣時間較短，不能系統(tǒng)的將結(jié)果闡述，有待于后續(xù)工作的補(bǔ)充。4小結(jié)建立高效液相色譜法對洛索洛芬鈉滲透泵型控釋片的含量和有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行測定，同時建立了洛索洛芬鈉滲透泵型控釋片的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。對穩(wěn)定性初步考察，進(jìn)行影響因素試驗(yàn)和加速試驗(yàn)，考察釋放度、有關(guān)物質(zhì)、含量等均未超出規(guī)定范圍，為藥品的生產(chǎn)、包裝、儲存提供了科學(xué)依據(jù)。第四章洛索洛芬鈉滲透泵型控釋片在大鼠體內(nèi)初步藥動學(xué)研究隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展及研究的深入，人們逐漸認(rèn)識到藥物制劑所產(chǎn)生的藥理效應(yīng)是受到各種復(fù)雜因素的影響，藥效不僅與藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān)，而且還受到各種制劑因素和生物因素的影響。因此，研究藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄過程的各種機(jī)理和理論，研究各種劑型因素和生物因素對藥效的影響，對控制藥物制劑的內(nèi)在質(zhì)量，確保藥物的最終安全和有效，具有十分重要的理論和現(xiàn)實(shí)意義。本章對市售片及自制洛索洛芬鈉滲透泵片的藥代動力學(xué)和生物利用度進(jìn)行考察比較，用藥動學(xué)參數(shù)CMAX、AUC等來證實(shí)洛索洛芬鈉滲透泵片的控釋效果。1儀器與試藥日本島津高效液相色譜儀（VPODS日本島津色譜柱、LC10AT輸液泵、SPD10A紫外檢測器、CSLIGHT色譜工作站）；YKH型渦旋混合器（江西醫(yī)療器械廠）；DL802B型離心沉淀機(jī)（上海安亭科學(xué)儀器廠）。受試制劑洛索洛芬鈉滲透泵型控釋片（自制）；參比制劑洛索洛芬鈉片（上海三共制藥有限公司）；對照品洛索洛芬鈉對照品（中國藥品生物制品檢定所，批號100638200401）；肝素鈉（1012500U，天津生物化學(xué)制藥廠）；甲醇（色譜純，天津市四有精細(xì)化學(xué)品有限公司）；其它試劑均為分析純。2方法與結(jié)