克羅恩病診斷與治療

1、克羅恩病診斷與治療新指南國 家 臨 床 重 點 專 科廈門大學(xué)消化疾病研究所廈門市消化疾病診治中心廈門大學(xué)附屬中山醫(yī)院消化內(nèi)科施華秀,中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會曾先后于1978、1993、2000和2007年就ibd的診治制定過共識意見，起到了很好的規(guī)范作用。2012全國炎癥性腸病學(xué)組（炎癥性腸病診斷與治療的共識意見，廣州）主要借鑒國外最新共識，并結(jié)合我國的研究成果和我國實際情況，對我國2007年共識意見進行修訂。力求新的共識意見更能反映新進展，內(nèi)容更全面、深入，更具臨床實踐的指導(dǎo)價值。,炎癥性腸病(ibd)是一種慢性非特異性腸道炎癥性疾病，包括潰瘍性結(jié)腸炎(uc)和克羅恩病(cd)?？肆_恩病是一

2、種病因尚不十分清楚的胃腸道慢性炎性肉芽腫性疾病。病變特點多見于末段回腸和鄰近結(jié)腸，呈節(jié)段性或跳躍式分布。臨床特點腹痛、腹瀉、腹塊、瘺管形成和腸梗阻。,克羅恩病診斷標準,cd缺乏診斷的金標準，診斷需要結(jié)合臨床表現(xiàn)、內(nèi)鏡、影像學(xué)和病理組織學(xué)進行綜合分析并隨訪觀察。,clinical manifestations,消化系統(tǒng)表現(xiàn) 腹痛：最常見（與痙攣、梗阻、膿腫等有關(guān)） 腹瀉：常見 （一般無肉眼膿血） 腹部包塊：1020%（粘連、內(nèi)瘺、膿腫形成） 瘺管形成：特征性表現(xiàn)（透壁性炎性病變穿透腸壁全層至腸外組織和器官） 肛門周圍病變：瘺管、膿腫、肛裂（少數(shù)為首發(fā)或突出表現(xiàn)）,全身表現(xiàn) 發(fā)熱：少數(shù)為主要癥狀

3、營養(yǎng)障礙：消瘦、貧血、低蛋白血癥、 vitamin缺乏 腸外表現(xiàn)：杵狀指、關(guān)節(jié)炎、結(jié)節(jié)性紅斑等,clinical manifestations,多發(fā)性、節(jié)段性炎癥，縱行性或裂隙狀潰瘍 鵝卵石樣改變 瘺管、假息肉形成，多發(fā)性狹窄 跳躍征、線樣征 顯示腸壁增厚、腹腔或盆腔膿腫,x線鋇餐或灌腸檢查,x線鋇餐或灌腸檢查,cte、mre檢查,cte或mre是迄今評估小腸炎性病變的標準影像學(xué)檢查，有條件的單位應(yīng)將此檢查列為cd診斷的常規(guī)檢查 該檢查可反映腸壁的炎癥改變、病變分布的部位和范圍、狹窄的存在及其可能的性質(zhì)、腸腔外并發(fā)癥如瘺管形成、腹腔膿腫或蜂窩織炎等,節(jié)段性分布，見縱行潰瘍，周圍粘膜正常或增生成

4、鵝卵石樣 病變之間粘膜外觀正常 可見腸腔狹窄、炎性息肉 深部活檢：粘膜固有層見非干酪壞死性肉芽腫活化淋巴細胞聚集,結(jié)腸鏡檢查,對發(fā)現(xiàn)小腸黏膜異常相當(dāng)敏感，但對一些輕微病變的診斷缺乏特異性，且有發(fā)生滯留的危險。主要適用于疑診cd但結(jié)腸鏡及小腸放射影像學(xué)檢查陰性者1。 1. dionisio pm, et al. capsule endoscopy has a significantly higher diagnostic yield in patients with suspected and established small-bowel crohns disease: a meta-anal

5、ysis. am j gastroenterol, 2010,105: 1240-1248.,小腸膠囊內(nèi)鏡檢查,氣囊輔助式小腸鏡（bae）可直視下觀察病變、取活檢及進行內(nèi)鏡下治療，但為侵入性檢查，有一定并發(fā)癥的風(fēng)險。主要適用于其他檢查（如sbce或放射影像學(xué)）發(fā)現(xiàn)小腸病變或盡管上述檢查陰性而臨床高度懷疑小腸病變需進行確認及鑒別者，或已確診cd需要bae檢查以指導(dǎo)或進行治療者。小腸鏡下cd病變特征與結(jié)腸鏡所見相同。,小腸鏡檢查,女，25歲?！案雇矗阊?月”。2010年6月小腸鏡示“回腸下段節(jié)段性縱行潰瘍，回盲瓣多發(fā)潰瘍”。病理活檢示“克羅恩病”。,男性，36歲，“反復(fù)腹痛2年”，2008年，曾

6、患肛瘺,2013年6月小腸鏡示“回腸多發(fā)縱行潰瘍并狹窄,考慮克羅恩病”。,大體形態(tài)特點： 病變呈節(jié)段性或跳躍性， 粘膜潰瘍：鵝口瘡樣縱行 和裂隙潰瘍鵝卵石樣 病變累及腸壁全層 腸壁增厚，腸腔狹窄,pathology,組織學(xué)特點： 非干酪壞死性肉芽腫（類上皮細胞、多核巨細胞） 可發(fā)生在腸壁全層和局部淋巴結(jié) 裂隙潰瘍，呈縫隙狀，可深達粘膜下層甚至肌層 腸壁各層炎癥，伴充血、水腫、淋巴管擴張、淋巴組織和纖維組織增生,pathology,診斷要點 在排除其他疾?。ㄒ姟拌b別診斷”部分）基礎(chǔ)上，可按下列要點診斷： （1）具備上述臨床表現(xiàn)者可臨床疑診, 安排進一步檢查； （2）同時具備上述結(jié)腸鏡或小腸鏡特征

7、以及影像學(xué)特征者，可臨床擬診； （3）如再加上活檢提示cd的特征性改變且能排除腸結(jié)核，可作出臨床診斷；,（4）如有手術(shù)切除標本，可根據(jù)標準作出病理確診； （5）對無病理確診的初診病例，隨訪6-12個月以上，根據(jù)對治療的反應(yīng)及病情變化判斷，符合cd自然病程者，可作出臨床確診。如與腸結(jié)核混淆不清但傾向于腸結(jié)核者，應(yīng)按腸結(jié)核進行診斷性治療8-12周，再行鑒別。,表1 who推薦的cd診斷要點 項目 臨床表現(xiàn) x線表現(xiàn) 內(nèi)鏡表現(xiàn) 活檢 切除標本 非連續(xù)性或節(jié)段性病變 + + + 鋪路石樣表現(xiàn)或縱行潰瘍 + + + 全層性炎癥病變 + + + + （腹塊） （狹窄） （狹窄） 非干酪性肉芽腫 + + 裂

8、溝、瘺管 + + + 肛門部病變 + + + 具有者為疑診，再加上3項中任何一項可確診。有第項者，只要加上3項中任何兩項亦可作出臨床診斷。,diagnosis,克羅恩病疾病評估,cd診斷成立后，需要進行疾病評估，以利于全面評估病情和估計預(yù)后、制定治療方案。 （一）臨床類型:推薦按蒙特利爾cd表型分類法進行分型。,表2 克羅恩病的蒙特利爾分型,確診年齡（a） a1 16歲 a2 1740歲 a3 40歲 病變部位（l） l1 回腸末段 l1+l4b l2 結(jié)腸 l2+l4b l3 回結(jié)腸 l3+l4b l4 上消化道 疾病行為（b） b1a 非狹窄非穿透 b1pc b2 狹窄 b2pc b3 穿

9、透 b3pc,注：a隨著時間推移b1可發(fā)展為b2或b3；b l4可與l1、l2、l3同時存在；c p為肛周病變，可與b1、b2、b3同時存在,(二)疾病活動性的嚴重程度: 臨床上用克羅恩病活動指數(shù)（cdai）評估疾病活動性的嚴重程度以及進行療效評價。harvey和bradshow的簡化cdai計算法（表3）較為簡便。best cdai計算法廣泛應(yīng)用于臨床和科研。,表3 簡化cdai計算法 項目 0分 1分 2分 3分 4分 一般情況 良好 稍差 差 不良 極差 腹痛 無 輕 中 重 腹塊 無 可疑 確定 伴觸痛 腹瀉 稀便每日1次記1分 伴隨疾病a 每種癥狀記1分,注:4分為緩解期；5-8分為

10、中度活動期；9分為重度活動期；cdai：克羅恩病活動指數(shù)；a伴隨疾病包括：關(guān)節(jié)痛、虹膜炎、結(jié)節(jié)性紅斑、壞疽性膿皮病、阿弗他潰瘍、裂溝、新瘺管及膿腫等,complications,腸內(nèi)并發(fā)癥 腸梗阻 腹腔內(nèi)膿腫 急性穿孔 便血 癌變 腸外并發(fā)癥 膽石癥、尿路結(jié)石、脂肪肝,differential diagnosis,1.uc和cd的鑒別,uc,cd,2.回結(jié)腸型cd與腸結(jié)核的鑒別,回結(jié)腸型cd與腸結(jié)核的鑒別常很困難，因為除活檢發(fā)現(xiàn)干酪樣壞死性肉芽腫為腸結(jié)核診斷的特異性指標外，兩病在臨床表現(xiàn)、結(jié)腸鏡下所見及活檢所見常無特征性區(qū)別。因此強調(diào)，在活檢未見干酪樣壞死性肉芽腫情況下，鑒別依靠對臨床表現(xiàn)、結(jié)

11、腸鏡下所見及活檢進行綜合分析2。 2.何瑤，陳瑜君，楊紅，等. 回結(jié)腸克羅恩病與腸結(jié)核臨床及內(nèi)鏡特征比較. 中華消化內(nèi)鏡雜志, 2012, 29:325-328.,腸結(jié)核 腸外結(jié)核病史 病變主要涉及回盲部，多為橫向潰瘍，不呈節(jié)段性分布 瘺管及肛門周圍病變少見 tb試驗陽性 診斷性抗結(jié)核治療有效 病理發(fā)現(xiàn)干酪壞死性肉芽腫,differential diagnosis,下列表現(xiàn)傾向cd診斷： 肛周病變（尤其是肛瘺、肛周膿腫） 并發(fā)瘺管、腹腔膿腫 疑為cd的腸外表現(xiàn)如反復(fù)發(fā)作口腔潰瘍、皮膚結(jié)節(jié)性紅斑等 結(jié)腸鏡下見典型的縱行潰瘍、典型的卵石樣外觀、病變累及4個腸段、病變累及直腸肛管。,橫行潰瘍瓣口開放

12、,抗結(jié)核試驗治療,引自張亞厲教授圖片,3.小腸惡性淋巴瘤 較長時間局限于小腸，部分患者可呈多灶性分布 x線見腸段內(nèi)廣泛侵蝕，呈較大的指壓痕或充盈缺損 b超或ct見腸壁明顯增厚、腹腔淋巴結(jié)腫大,differential diagnosis,淋巴瘤潰瘍邊緣銳利，炎癥不明顯,引自張亞厲教授圖片,4.其他需要鑒別的疾病還有：感染性腸炎（如hiv相關(guān)腸炎、血吸蟲病、阿米巴腸病、耶爾森菌、空腸彎曲菌、艱難梭菌、cmv等感染）、缺血性結(jié)腸炎、放射性腸炎、藥物性（如nsaids）腸病、嗜酸粒細胞性腸炎、以腸道病變?yōu)橥怀霰憩F(xiàn)的多種風(fēng)濕性疾?。ㄈ缦到y(tǒng)性紅斑狼瘡、原發(fā)性血管炎等）、腸道惡性淋巴瘤、憩室炎等。,沙門氏

13、菌腸炎,偽膜性腸炎,耶爾森腸炎,彎曲菌腸炎,引自吳小平教授圖片,大腸菌腸炎,志賀菌痢疾,阿米巴腸病,缺血性結(jié)腸炎 放射性腸炎,重度偽膜性腸炎,克羅恩病診斷步驟,(一)病史和體檢: 詳細的病史詢問應(yīng)包括從首發(fā)癥狀開始的各項細節(jié)；還要注意結(jié)核病史、近期旅游史、食物不耐受、用藥史（特別是nsaids）、闌尾手術(shù)切除史、吸煙、家族史；口、皮膚、關(guān)節(jié)、眼等腸外表現(xiàn)及肛周情況。體檢特別注意患者一般狀況及營養(yǎng)狀態(tài)、詳細的腹部檢查、肛周和會陰檢查及直腸指檢；常規(guī)測體重及計算bmi；兒童應(yīng)注意生長發(fā)育情況。,(二)常規(guī)實驗室檢査: 糞便常規(guī)和必要的病原學(xué)檢查、血常規(guī)、血清白蛋白、電解質(zhì)、esr、crp、自身免疫

14、相關(guān)抗體等。有條件的單位可做糞便鈣衛(wèi)蛋白和血清乳鐵蛋白等檢查作為輔助指標。,(三)內(nèi)鏡及影像學(xué)檢查：結(jié)腸鏡檢查（應(yīng)進入末段回腸）并活檢是建立診斷的第一步。無論結(jié)腸鏡檢查結(jié)果如何（確診cd或疑診cd），均需選擇有關(guān)檢查明確小腸和上消化道的累及情況。因此，應(yīng)常規(guī)行cte或mre檢查或小腸鋇劑造影和胃鏡檢查。,疑診cd但結(jié)腸鏡及小腸放射影像學(xué)檢查陰性者行膠囊內(nèi)鏡檢查。發(fā)現(xiàn)局限在小腸的病變疑為cd者行氣囊輔助小腸鏡檢查。有肛周瘺管行盆腔mri檢查（必要時結(jié)合超聲內(nèi)鏡或經(jīng)皮肛周超聲檢查）。腹部超聲檢查可作為疑有腹腔膿腫、炎性包塊或瘺管的初篩檢查。,(四)排除腸結(jié)核的相關(guān)檢查：胸部x線片、ppd試驗，有條

15、件時可行ifn釋放試驗（如t-spottb）。,診斷舉例,克羅恩?。ɑ亟Y(jié)腸型、狹窄型+肛瘺、活動期中度）,療效標準,（一）與藥物治療相關(guān)的療效評價 將cdai作為療效判斷的標準。 1疾病活動：cdai150分為疾病活動期。 2臨床緩解：cdai150分作為臨床緩解的標準。緩解期停用激素稱為撤離激素的臨床緩解。 3有效：cdai下降100分（亦有以70分為標準）。,4.復(fù)發(fā)：經(jīng)藥物治療進入緩解期后，cd相關(guān)臨床癥狀再次出現(xiàn)，并有實驗室炎癥指標、內(nèi)鏡檢查及影像學(xué)檢查的疾病活動證據(jù)。進行臨床研究時，則建議以cdai150分且較前升高100分（亦有以升高70分）為標準。,早期復(fù)發(fā)和復(fù)發(fā)類型的定義： (

16、1)復(fù)發(fā)的類型：復(fù)發(fā)可分為偶發(fā)（1次/年）、頻發(fā)（2次/年）及持續(xù)型（cd癥狀持續(xù)活動，不能緩解）。 (2)早期復(fù)發(fā)：經(jīng)先前治療進入緩解期的時間3個月。,(二）與糖皮質(zhì)激素治療相關(guān)的特定療效評價 1.激素?zé)o效:經(jīng)相當(dāng)于潑尼松0.75 mg/kg/d 治療超過4周，疾病仍處于活動期。 2.激素依賴：(1)雖能保持緩解，但激素治療3個月后，潑尼松仍不能減量至10 mg/d; (2)在停用激素3個月內(nèi)復(fù)發(fā)。,(三)與手術(shù)相關(guān)的療效評價 1.術(shù)后復(fù)發(fā)：手術(shù)切除后再次出現(xiàn)病理損害。2.內(nèi)鏡下復(fù)發(fā)：在手術(shù)完全切除了明顯病變部位后，通過內(nèi)鏡發(fā)現(xiàn)腸道的新病損，但患者無明顯臨床癥狀。吻合口和回腸新末段處內(nèi)鏡下復(fù)

17、發(fā)評估通常采用rutgeerts評分：0級，沒有病損；1級，5個阿弗他潰瘍；2級，5個阿弗他潰瘍，在各個病損之間仍有正常黏膜，或節(jié)段性大病損，,或病損局限于回腸-結(jié)腸吻合口處（1 cm）；3級，彌漫性阿弗他回腸炎伴彌漫性黏膜炎癥；4級，彌漫性黏膜炎癥并大潰瘍、結(jié)節(jié)和（或）狹窄。充血和水腫不能單獨作為術(shù)后復(fù)發(fā)的表現(xiàn)。 3.臨床復(fù)發(fā)：在手術(shù)完全切除了明顯病變部位后，cd癥狀復(fù)發(fā)伴內(nèi)鏡下復(fù)發(fā)。,(四)黏膜愈合（mucosal healing, mh） 近年提出mh是cd藥物療效評價的客觀指標，mh與cd的臨床復(fù)發(fā)率以及手術(shù)率的減少相關(guān)。mh目前尚無公認的內(nèi)鏡標準,，多數(shù)研究以潰瘍消失為標準。,克羅恩

18、病治療,management,治療目的 控制病情活動、維持緩解、防治并發(fā)癥 治療措施 一般治療 藥物治療 手術(shù)治療,一般治療 戒煙 高營養(yǎng)低渣飲食、補充維生素 要素飲食或完全胃腸外營養(yǎng),management,藥物治療 氨基水楊酸制劑 糖皮質(zhì)激素 免疫抑制劑 抗菌藥物 其他：infliximab,management,management-drug,氨基水楊酸制劑： 用于控制輕型患者的活動性；也可用作緩解期或手術(shù)后的維持治療用藥 適用于病變局限在結(jié)腸者、末段回腸型和回結(jié)腸型患者,management-drug,糖皮質(zhì)激素 控制病情活動性最有效的藥物，適用于中、重型患者或?qū)Π被畻钏嶂苿o效的輕型

19、患者 給藥前須排除腹腔膿腫等感染的存在 初始劑量要足（潑尼松0.751 mg/kg/d） 減量要慢，病情緩解后逐漸減少，每周減5-10mg /d, 至20mg/d后加用氨基水楊酸制劑，每10-14d減5mg。 激素依賴（減量或停藥后復(fù)發(fā)）加用免疫抑制劑 長期激素治療應(yīng)補充鈣劑即維生素d。 布地奈德在腸道局部起作用，全身不良反應(yīng)減少,management-drug,免疫抑制劑 適用于激素治療效果不佳或?qū)に匾蕾嚮颊?用法：硫唑嘌呤（1.5-2 mg/kg/d），有認為亞裔人種劑量宜偏低如1 mg mg/kg/d3，對此尚未達成共識。 （0.75-1.5mg/kg/d) 顯效時間為月，在激素使用過

20、程中加用，繼續(xù)使用激素月后再將激素逐漸減量至停藥，然后以治療量的硫唑嘌呤和長程維持 不良反應(yīng)：wbc減少、胰腺炎、肝損等 3.hibi t, naganuma m, kitahora t, et al. low-dose azathioprine is effective and safe for maintenance of remission in patients with ulcerative colitis. j gastroenterol, 2003,38:740-746.,management-drug,抗菌藥物 藥物：甲硝唑（10-15mg/kg/d)、環(huán)丙沙星（500mg/次

21、，） 控制病情活動有一定療效，對并發(fā)癥有治療作用 一般與其他藥物聯(lián)合短期應(yīng)用，以增強療效,management-drug,其他 抗tnf-單克隆抗體（infliximab):ifx是我國目前唯一批準用于cd治療的生物制劑。ifx用于激素及上述免疫抑制劑治療無效或激素依賴者，或不能耐受上述藥物治療者4。 4.中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會炎癥性腸病學(xué)組. 英夫利西治療克羅恩病的推薦方案（2011年）.中華消化雜志, 2011, 31: 822-824.,management-drug,ifx使用方法為5 mg/kg，靜脈滴注，在第0、2、6周給予作為誘導(dǎo)緩解；隨后每隔8周給予相同劑量作長程維持治療。在使用ifx前正在接受激素治療時應(yīng)繼續(xù)原來治療，在取得臨床完全緩解后將激素逐步減量至停用。對原先已使用免疫抑制劑無效者無必要繼續(xù)合用免疫抑制劑；但對ifx治療前未接受過免疫抑制劑治療者，ifx與aza合用可提高撤離激素緩解率及黏膜愈合率。,維持治療期間復(fù)發(fā)者，查找原因，如為劑量不足可增加劑量或縮短給藥間隔時間；如為抗體產(chǎn)生可換用其他生物制劑（目前我國未批準）。目前尚無足夠資料提出何時可以停用ifx。對ifx維持治療達1年，保持撤離激素緩解伴黏膜愈合及crp正常者，可以考慮停用