物料-變更-驗證管理

1、7. 物料管理7.1 控制通則 7.10 應(yīng)當(dāng)有書面程序闡明物料的接收、標(biāo)識、待驗、貯存、搬運、取樣、測試和批準(zhǔn)或拒收。7.11 原料藥和/或中間體生產(chǎn)廠應(yīng)當(dāng)有對關(guān)鍵原料供應(yīng)商的評估系統(tǒng)。7.12 應(yīng)當(dāng)按質(zhì)量部門批準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)從一個或多個供應(yīng)商處采購物料。 7.13 如果關(guān)鍵物料的供應(yīng)商不是該物料的生產(chǎn)商，原料藥或中間體的生產(chǎn)商應(yīng)當(dāng)知道該物料生產(chǎn)商的名稱和地址。7.14 關(guān)鍵原料的供應(yīng)商的變更應(yīng)當(dāng)參照第13章“變更控制”進行。7.2接收和待驗 7.20 物料接收時需進行驗收，應(yīng)當(dāng)目測檢查物料每個或每組包裝容器的標(biāo)簽是否正確（包括品名，如果供應(yīng)商所用名稱與內(nèi)部使用的名稱不一致，應(yīng)當(dāng)檢查其相互關(guān)系）、

2、容器是否損壞、密封是否受損，是否有損壞或污染的證據(jù)。物料在取樣、檢查或檢驗并放行前，應(yīng)存放在待驗區(qū)。7.21 進廠原物料與現(xiàn)有的庫存（如儲倉中的溶劑或貨物）混放之前，應(yīng)有正確的標(biāo)識、經(jīng)檢驗測試（必要時）并放行。應(yīng)有規(guī)程防止把來料錯放到現(xiàn)有的庫存中。7.22 對于非專用槽車運送的大宗物料，為避免來自槽車所致的交叉污染?？刹捎靡韵碌囊环N或幾種方法： * 清潔證書 * 對微量殘留物進行測試 * 對供應(yīng)商進行審計 7.23 大的儲存容器及其隨附的配件、進料和出料管都應(yīng)當(dāng)有適當(dāng)?shù)臉?biāo)識。 7.24 應(yīng)將每個或每組物料容器（幾批）的物料人為指定為批（劃分批號）1.對幾個原料罐是否適用，并標(biāo)上專一性編號、批號

3、或接收號。此號碼應(yīng)當(dāng)用于記錄每批的處置情況。應(yīng)當(dāng)有一個識別每批物料所處狀態(tài)的系統(tǒng)。7.3 進廠物料的取樣與測試 7.30 除7.32中指出的物料外，每批物料至少要做一個鑒別試驗。如原料藥生產(chǎn)廠有供應(yīng)商審計體系時，供應(yīng)商的分析報告可以用來替代其他項目 其他項目具體有哪些？的測試。7.31 批準(zhǔn)的供應(yīng)商的核準(zhǔn)應(yīng)有一評估資料，該資料有足夠的證據(jù)（如過去的質(zhì)量記錄）證明該生產(chǎn)商始終都能提供符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的物料。至少應(yīng)當(dāng)對三批物料作全檢之后，方可減少全檢的次數(shù)。然而，至少每隔一定時間應(yīng)當(dāng)進行一次全檢，并與生產(chǎn)商分析報告進行比較。分析報告的可靠性應(yīng)當(dāng)定期進行檢查。7.32當(dāng)能取得生產(chǎn)商的分析報告，證明這些原

4、料符合規(guī)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時，工藝助劑、有害或劇毒的原料、其它特殊物料、或轉(zhuǎn)移到公司控制范圍內(nèi)的另一個部門的物料不用測試。對容器、標(biāo)簽和批號記錄進行目測檢查，以確認(rèn)這些物料。對這些物料不作現(xiàn)場測試時應(yīng)當(dāng)說明理由并有正式記錄。7.33 取樣應(yīng)當(dāng)能代表被取的那批物料。取樣方法應(yīng)當(dāng)規(guī)定：取樣的容器數(shù)，取樣部位，每個容器的取樣量。取樣容器數(shù)和取樣量應(yīng)當(dāng)根據(jù)取樣方案而定。取樣方案的制定要綜合考慮物料的重要性、可變性、供應(yīng)商過去的質(zhì)量情況，以及分析需用量。7.34 應(yīng)當(dāng)在規(guī)定的地點，按規(guī)定的方法取樣，以避免取樣的物料被污染，或污染其它物料。7.35 被取樣的容器應(yīng)當(dāng)小心開啟，取樣后重新密封。應(yīng)在這些容器上做“已

5、取樣”的標(biāo)記。7.4儲存7.40 物料的搬運和貯存應(yīng)當(dāng)防止降解、污染和交叉污染。7.41 纖維板桶、袋裝或箱裝物料應(yīng)當(dāng)離地貯存，并根據(jù)情況留出適當(dāng)空間便于清潔和檢查。7.42 應(yīng)保證貯存期內(nèi)物料的貯存條件不影響物料的質(zhì)量。物料的管理通常應(yīng)遵循“先進先出（老的庫存先用掉）”的原則。7.43如果識別標(biāo)簽保持清晰，容器在開啟和使用前能進行適當(dāng)清潔，某些裝在適當(dāng)容器中的物料可以存放在室外。7.44 不合格物料應(yīng)當(dāng)有不合格標(biāo)識，并用待驗系統(tǒng)控制，以防止未經(jīng)許可而用于生產(chǎn)。7.5重新評估7.50 必要時（如長期存放或暴露于熱或潮濕的環(huán)境中），應(yīng)當(dāng)根據(jù)情況對物料重新進行評估，以確定其適用性。12.驗證12.

6、1 驗證方針12.10 公司的驗證總方針、驗證目的和方法（包括生產(chǎn)工藝、清潔規(guī)程、分析方法、過程控制測試規(guī)程以及計算機系統(tǒng)）以及負(fù)責(zé)設(shè)計、審核、批準(zhǔn)和驗證各階段文件記錄的人員都應(yīng)有明文規(guī)定。12.11 關(guān)鍵的工藝參數(shù)/屬性通常應(yīng)當(dāng)在開發(fā)階段或根據(jù)歷史的數(shù)據(jù)確定，應(yīng)規(guī)定重復(fù)性工藝操作的必要范圍。包括：* 確定原料藥產(chǎn)品的關(guān)鍵屬性；* 確定可能影響原料藥關(guān)鍵質(zhì)量屬性的工藝參數(shù)；* 確定常規(guī)生產(chǎn)和工藝控制中每個關(guān)鍵工藝參數(shù)的范圍。12.12 驗證還應(yīng)當(dāng)擴大到那些對原料藥質(zhì)量和純度至關(guān)重要的操作。12.2 驗證文件12.20 應(yīng)當(dāng)有書面的驗證方案，闡明如何進行某個工藝的驗證。驗證方案應(yīng)當(dāng)由質(zhì)量部門和其

7、他指定的部門審核并批準(zhǔn)。12.21 驗證方案應(yīng)闡明驗證的關(guān)鍵工序、認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)需進行驗證的類型（回顧性、預(yù)驗證、同步驗證）和驗證試驗的次數(shù)。12.22 應(yīng)當(dāng)擬定一份驗證報告，此報告交叉引用驗證方案的數(shù)據(jù)，匯總驗證的結(jié)果，對偏差進行說明，提出變更或整改建議，并作適當(dāng)結(jié)論。12.23 對驗證方案的任何偏離均應(yīng)記錄、歸檔并作適當(dāng)說明。12.3 確認(rèn)12.30 在工藝驗證活動開始前，應(yīng)當(dāng)完成關(guān)鍵設(shè)備和輔助系統(tǒng)的確認(rèn)。確認(rèn)一般是由以下幾項活動，他們可單獨進行，也可組合起來實施：* 設(shè)計確認(rèn)（DQ）：有文件和記錄的各種審核和檢查，以證明設(shè)施、設(shè)備或系統(tǒng)適用于預(yù)期的目的；* 安裝確認(rèn)（IQ）：有文件和記錄的各種

8、審核和檢查，以證明已安裝或調(diào)整過的設(shè)備或系統(tǒng)符合設(shè)計、生產(chǎn)廠建議和/或用戶的要求；* 運行確認(rèn)（OQ）：有文件和記錄的各種審核和檢查，以證明安裝并經(jīng)調(diào)整過的設(shè)備或系統(tǒng)能在預(yù)期的運行范圍內(nèi)正常運行；* 性能確認(rèn)（PQ）：有文件和記錄的各種試驗、審核和檢查，以證明設(shè)備及輔助系統(tǒng)連接后，能有效的、穩(wěn)定的運行，其結(jié)果符合批準(zhǔn)的工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。12.4 工藝驗證的方法12.40 工藝驗證（PV）是證明工藝在確定的工藝參數(shù)范圍內(nèi)運行時，能持續(xù)有效地生產(chǎn)出符合預(yù)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量屬性的中間體或原料藥的有文件記錄的一系列活動。12.41 驗證方法有三種，預(yù)驗證是首選的方法，但在其它場合下，也可以采用其他方法。

9、這些方法及其適用范圍見下文。12.42 12.1中所定義的所有原料藥生產(chǎn)工藝一般都應(yīng)當(dāng)進行預(yù)驗證。只有原料藥工藝的預(yù)驗證完成后，用該原料藥制成的制劑方可開始銷售。12.43由于原料藥生產(chǎn)批號有限，原料藥不是經(jīng)常生產(chǎn)，或原料藥是用驗證過的但已變更的工藝生產(chǎn)，難以從原料藥的連續(xù)生產(chǎn)中得到現(xiàn)成的數(shù)據(jù)時，可進行同步驗證。同步驗證完成之前，只要對原料藥批號進行了充分的監(jiān)控和測試，這些批號可以放行并用于最終制劑藥的商業(yè)銷售。12.44 某些工藝已確立了很久，而且原料、設(shè)備、系統(tǒng)、設(shè)施或生產(chǎn)工藝的變化對原料藥的質(zhì)量沒有明顯的影響，此時就可以例外地進行回顧性驗證。這一驗證方法適合于下列情況：1. 關(guān)鍵質(zhì)量屬性

10、和關(guān)鍵工藝參數(shù)均已確定；2. 已確立了合適的過程控制和認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)；3. 除了操作人員失誤或設(shè)備故障外，從來沒有出現(xiàn)過較大的工藝/產(chǎn)品的不合格問題；4. 原料藥的雜質(zhì)概況已確定。12.45 回顧性驗證所用的批號應(yīng)當(dāng)是此階段中的所有批號的代表批號，包括任何不合格的批號。而且應(yīng)當(dāng)有足夠的批數(shù)來證明工藝的穩(wěn)定。為了對工藝進行回顧性驗證，必要時可用測試留樣來獲取驗證數(shù)據(jù)。12.5 工藝驗證的程序12.50 生產(chǎn)工藝驗證的運行次數(shù)，應(yīng)當(dāng)由工藝的復(fù)雜性或工藝變更的大小來決定。預(yù)驗證和同步驗證應(yīng)當(dāng)采用三個連續(xù)的、成功的批號可作為一個指導(dǎo)性意見，但在某些情況下，需要更多的批號才能保證工藝的一致性（例如復(fù)雜的原料藥

11、生產(chǎn)工藝，或周期很長的原料藥工藝）?；仡櫺则炞C一般需要審查10到30個連續(xù)批號得到的數(shù)據(jù)，方可評估工藝的一致性，但是，如果有充分理由，審查的批數(shù)可以少些。12.51 工藝驗證期間，應(yīng)對關(guān)鍵的工藝參數(shù)進行監(jiān)控。與質(zhì)量無關(guān)的參數(shù)，例如與節(jié)能或設(shè)備使用相關(guān)控制的參數(shù)，無需列入工藝驗證中。12.52 工藝驗證應(yīng)證明，每一個原料藥的雜質(zhì)概況都在規(guī)定的限度內(nèi)。雜質(zhì)概況應(yīng)當(dāng)與以往的數(shù)據(jù)相似或更好，如果可能，應(yīng)與工藝開發(fā)階段確定的雜質(zhì)概況及臨床和毒理研究批號的雜質(zhì)數(shù)據(jù)相比較，雜質(zhì)情況應(yīng)相似或更好些。12.6已驗證系統(tǒng)的定期審核12.60 應(yīng)當(dāng)對系統(tǒng)和工藝進行周期性的評價，以確認(rèn)它們?nèi)匀贿\行在已驗證的狀態(tài)。如果

12、系統(tǒng)或工藝沒有大的變動，而且質(zhì)量回顧證實系統(tǒng)和工藝能始終如一地生產(chǎn)著符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的物料，通常就不必再驗證了。12.7 清洗驗證12.70 清洗程序通常應(yīng)進行驗證。一般來說，清洗驗證應(yīng)當(dāng)針對污染及物料夾帶易給原料藥質(zhì)量帶來最大風(fēng)險的地點及工藝步驟。例如，在生產(chǎn)的前期階段，可能沒有必要驗證設(shè)備的清洗程序，因為后面的純化步驟可去除殘留。都在同一設(shè)備內(nèi)生產(chǎn)，而該設(shè)備用同一個程序清洗，那么就可選擇代表性的中間體或原料藥來作清洗驗證的參照物。應(yīng)當(dāng)根據(jù)溶解度，清洗難度，以及殘留物的限度來選擇清洗驗證參照物。而殘留物的限度則須依據(jù)效價、毒性和穩(wěn)定性計算而定。12.72 清洗驗證方案應(yīng)當(dāng)描述要清洗的設(shè)備、程序、

13、物料、可接受的清洗標(biāo)準(zhǔn)、要監(jiān)控的參數(shù)、以及分析方法。該方案還應(yīng)規(guī)定需取樣品的類型，如何取樣及標(biāo)記。12.73 取樣方法應(yīng)包括擦拭法、淋洗法或其他方法（如直接萃取法，如果合適的話），同時檢測不溶性和可溶性的殘留物。所用的取樣方法應(yīng)當(dāng)能定量地檢測出清洗之后設(shè)備表面的殘留物。由于設(shè)備的設(shè)計和/或工藝限制（如軟管的內(nèi)表面，輸送管道，反應(yīng)釜的開口很小或反應(yīng)釜處理有毒物質(zhì)，又如微粉粉碎機，流化床式微粉機這類小的復(fù)雜設(shè)備），很難觸及與產(chǎn)品接觸的表面時，擦拭取樣就不太實際。12.74 應(yīng)當(dāng)采用驗證過的、具有檢測殘留物或污染物靈敏度高的分析方法。每一個分析方法的檢測限必須足夠靈敏，足以檢測到殘留物或污染物的規(guī)定

14、的可接受水平。應(yīng)當(dāng)規(guī)定方法可達(dá)到的回收率。殘留物的限度應(yīng)切實可行，可檢測，并根據(jù)最有害的殘留物來確定。此限度標(biāo)準(zhǔn)可以根據(jù)原料藥或其最有害的組分的已知最小藥理、毒理或生理活性濃度來制定。12.75 有些工藝過程，需要降低原料藥中的總微生物數(shù)或內(nèi)毒素污染水平，另一類工藝，如生產(chǎn)無菌制劑產(chǎn)品的非無菌原料藥工藝，特別關(guān)注微生物及內(nèi)毒素類污染問題，因此，設(shè)備清洗/消毒的研究中，應(yīng)當(dāng)對此詳細(xì)闡述。12.76 清洗程序經(jīng)驗證后，應(yīng)當(dāng)定期進行監(jiān)測，以確保這些程序在日常生產(chǎn)中的有效性。設(shè)備的清潔程度可以通過測試或目測來監(jiān)控。目測能檢測到用取樣和/或分析方法測不到的集中在小面積上的嚴(yán)重的污染。12.8 分析方法的

15、驗證12.80 分析方法應(yīng)當(dāng)進行驗證，除非采用的方法列在相關(guān)的藥典或其它公認(rèn)的參照標(biāo)準(zhǔn)中。然而，所有測試方法的適應(yīng)性應(yīng)當(dāng)在實際使用條件下確認(rèn)，并有相應(yīng)的文件及記錄。12.81 方法驗證應(yīng)當(dāng)包括ICH分析方法驗證指南中對性狀的考慮。方法驗證的實施應(yīng)當(dāng)與分析的目的和原料藥生產(chǎn)工藝的步驟相適應(yīng)。12.82應(yīng)當(dāng)在分析儀器設(shè)備的確認(rèn)完成后，再著手分析方法的驗證。12.83 對已驗證過的分析方法的任何修改都應(yīng)有完整的記錄。這類記錄應(yīng)當(dāng)包括修改的理由和充分的數(shù)據(jù)，以證實該修改的方法和規(guī)定的方法同樣準(zhǔn)確、可靠。13.變更的控制13.10 應(yīng)當(dāng)建立正式的變更控制系統(tǒng)，以評估可能影響中間體或原料藥生產(chǎn)和控制的所有

16、變更。13.11 應(yīng)有書面程序?qū)υ稀①|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、分析方法、設(shè)施、公用系統(tǒng)、設(shè)備（包括計算機硬件）、工藝步驟、標(biāo)簽和包裝材料、計算機軟件所作的各種變更進行鑒別、文件記錄、適當(dāng)?shù)膶徍伺鷾?zhǔn)。13.12 任何與GMP有關(guān)的變更建議都應(yīng)當(dāng)由相應(yīng)的部門進行起草、審核和批準(zhǔn)，并報質(zhì)量部門審核批準(zhǔn)。13.13 應(yīng)當(dāng)評估所建議的變更對中間體或原料藥質(zhì)量的潛在影響。一種分類方法可能有助于確定測試、驗證和文件記錄是否充分，是否足以說明驗證工藝變更的合理性?？梢愿鶕?jù)變更的性質(zhì)，范圍/程度及變更對工藝的影響將變更分類（如，次要的或主要的）。一個已驗證工藝的變更需要進行哪些驗證試驗、做什么樣的附加測試，這些需要科學(xué)的判斷

17、。13.14已批準(zhǔn)的變更實施前，應(yīng)當(dāng)采取措施確保與變更有關(guān)的文件都已修訂。13.15 變更實施后，應(yīng)當(dāng)對變更之后生產(chǎn)或測試的頭幾個批次進行評估。13.16 關(guān)鍵的變更對規(guī)定的復(fù)驗期和有效期的可能影響應(yīng)進行評估。如有必要，可以將用修改了的工藝生產(chǎn)的中間體或原料藥的樣品列入加速穩(wěn)定性考察計劃，并/或列入穩(wěn)定性監(jiān)測計劃。13.17 應(yīng)將生產(chǎn)及工藝控制步驟所作的變更（可能影響原料藥質(zhì)量的）情況，通知目前制劑生產(chǎn)商。14. 物料的拒收和再利用14.1 拒收14.10 不合格中間體和原料藥應(yīng)有不合格標(biāo)志，并隔離。這些中間體和原料藥可以按下述方法進行返工或重新加工。不合格物料的最終處置情況應(yīng)有記錄。14.2

18、 返工14.20 將不符合標(biāo)準(zhǔn)或規(guī)格的中間體或原料藥返回工藝過程，重復(fù)規(guī)定的生產(chǎn)工藝中的某一結(jié)晶步驟或其它化學(xué)或物理處理步驟（如蒸餾、過濾、層析、粉碎），這種做法通常是可以接受的。然而，如果大多數(shù)的批號都要返工，那么該返工就應(yīng)當(dāng)作為常規(guī)生產(chǎn)工藝的一部分。14.21 經(jīng)中間控制的測試表明某一工藝步驟尚未完成，從而繼續(xù)進行該步操作，屬于正常生產(chǎn)，不屬于返工。14.22 將未反應(yīng)的物料返回某一工序，并重復(fù)化學(xué)反應(yīng)，屬于返工，除非這一過程已列入常規(guī)的生產(chǎn)過程。這種返工前，應(yīng)仔細(xì)評估，以確保中間體或原料藥的質(zhì)量不會因可能形成的副產(chǎn)物和過度反應(yīng)物而受到負(fù)面影響。14.3 重新加工14.30不合格批號進行重新加工前，應(yīng)對造成不符合的原因進行調(diào)查。14.31 重新加工的批號應(yīng)作評估、測試及穩(wěn)定性測試（必要時），并有完整的文件和記錄，以表明重新