《藥物制劑》PPT課件.ppt

1、第十八章 藥物制劑的配伍變化,為何紅霉素粉針劑使用時(shí)必須首先以注射用水完全溶解后再加入生理鹽水或5%葡萄糖溶液不能直接用NS溶解?,答案,先加滅菌注射用水10ml至0.5g乳糖酸紅霉素粉針瓶中或加20ml至1g乳糖酸紅霉素粉針瓶中，用力振搖至溶解。然后加入生理鹽水或其他電解質(zhì)溶液中稀釋，緩慢靜脈滴注。 其機(jī)制是：乳糖酸紅霉素與氯化鈉兩種注射液直接混合后會(huì)產(chǎn)生配伍禁忌,即可能產(chǎn)生沉淀。乳糖酸紅霉素加滅菌注射用水10ml溶解后也可加入含葡萄糖的溶液稀釋，但因葡萄糖溶液偏酸性，影響該輸液的穩(wěn)定性而導(dǎo)致紅霉素效價(jià)降低，因此必須每100ml溶液中加入4%碳酸氫鈉1ml。并注意紅霉素濃度應(yīng)控制在1%5%以

2、內(nèi)。,近年來藥物相互作用主要偏重于討論體內(nèi)的相互影響，這當(dāng)然是重要一方面。但在藥劑的應(yīng)用和產(chǎn)生工作中，經(jīng)常遇到由于成分配伍不當(dāng)而造成嚴(yán)重的制品質(zhì)量事故，因此有必要討論藥物及制劑要配伍中可能出現(xiàn)的問題和解決辦法。,必要性,研究?jī)?nèi)容,包括一些藥物成分在制劑、貯存以及應(yīng)用過程多方面的相互影響，以及合理解決的辦法。 配伍變化的類型,配伍變化的類型,療效學(xué)配伍的變化 物理化學(xué)配伍變化,療效學(xué)配伍的變化,有利：SMZTMP療效增強(qiáng) 不利：異煙肼麻黃堿副作用增強(qiáng)（配伍禁忌）,物理化學(xué)配伍變化,物理配伍變化：（外觀上的變化） 含樹脂的醇性制劑在水性制劑中析出樹脂，含共熔成分多的制劑失掉干燥均勻的結(jié)聚狀態(tài)。 吸

3、時(shí)性較強(qiáng)的固體粉末（如活性炭、白掏土等）與劑量較小的生物堿鹽物配伍時(shí)，能因后者被吸附而在機(jī)體中不完全釋放。 微晶的藥物（如醋酸可的松）在水溶液中由于某些物質(zhì)的溶解能逐漸使之聚結(jié)成大晶型,物理化學(xué)配伍變化,化學(xué)配伍變化（發(fā)生了化學(xué)反應(yīng)） 藥物之間發(fā)生了化學(xué)反應(yīng)，使藥物產(chǎn)生了不同程度的質(zhì)變化而失效。化學(xué)作用的產(chǎn)生一般表現(xiàn)在產(chǎn)生沉淀、變、潤(rùn)濕或液化、產(chǎn)生氣體、爆炸或燃燒等現(xiàn)象上，但亦有許多藥物的分解、取代、聚合、加成等化學(xué)難以從外觀看出來,化學(xué)配伍變化,青霉素G鈉或鉀鹽與藥物水溶液配伍時(shí)青霉素或多少地發(fā)生變化，不過由于條件不同（如pH值、溫度等）有時(shí)分解快些，有時(shí)分解慢些，只有在一定時(shí)間內(nèi)變化的量達(dá)

4、到一定程度后才不能用于臨床,化學(xué)配伍變化,有利：利用藥物之間拮抗作用來解決藥物中毒 ： 有機(jī)磷輕度毒時(shí)采用與有機(jī)磷作用拮抗的阿托品來解毒 利用拮抗作用消除另一藥物副作用，如麻黃素治哮喘時(shí)，用巴比當(dāng)類藥物對(duì)抗其中樞神經(jīng)興奮作用 不利： 配伍禁忌,固體藥物的物理化學(xué)配伍變化,配伍時(shí)出現(xiàn)潤(rùn)濕、液化、硬結(jié)、變色、分解型時(shí)及產(chǎn)生氣體等現(xiàn)象。,潤(rùn)濕與液化,HOHH2O 結(jié)晶水 ：醋酸鉛與明礬 吸濕：散劑、顆粒劑 低共熔混合物 ：醇類、酚類、酮灰、酯類藥物如簿荷腦、樟腦、香、草酚、苯酚、水合氯醛 65阿司匹林與37乙酰苯胺所形成的低共熔混合物比二者相同比例的混合物溶解快。氯霉素與尿素的低共熔混俁物可加速氯霉

5、素的溶解和吸收,結(jié)塊,散劑、顆粒劑由于藥物吸濕而后又逐漸干燥會(huì)引起結(jié)塊。結(jié)塊會(huì)使這類劑型的質(zhì)量變壞，有時(shí)會(huì)同導(dǎo)致藥物分解失效,變色,藥物間引起氧化還原、聚合、分解等反應(yīng)時(shí)，有時(shí)產(chǎn)生帶色化合物或發(fā)生顏色上變化，如含酚基化合物與鐵鹽間相互作用使混合物顏色有變化。有些藥物容易氧化變色，而與另一藥物配伍時(shí)則反應(yīng)加速，如水楊酸鹽與堿性藥物配伍。有些藥物在光線照射，高溫及濕度下反應(yīng)更快。,產(chǎn)生氣體,碳酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽與酸類藥物，銨鹽及烏洛托品與堿類藥物混合時(shí)也可能產(chǎn)生氣體。如溴化銨與利尿素配伍可放出氯氣。固體劑型中藥物配伍變化特別是化學(xué)變化比在液體劑型中慢。藥物分散程度越細(xì)則越容易引起反應(yīng)。在空氣干

6、燥的情況下反應(yīng)可能變得更慢些。,液體間劑型中藥物間物理化學(xué)配伍變化,注射液的物理化學(xué)配伍變化主要出現(xiàn)混濁、沉淀、結(jié)晶、變色、水解、效價(jià)下降等現(xiàn)象 15的硫噴妥鈉水性注射液與非水溶媒制成的西蘭注射液混合時(shí)可析出沉淀。又如多巴胺注射液配伍后逐漸變成粉紅色至紫色。枸櫞酸小檗堿注射液與等滲氯化鈉混合時(shí)則析出結(jié)晶狀沉淀,液體間劑型中藥物間物理化學(xué)配伍變化,紅霉乳糖酸鹽與葡萄糖氯化鈉注射液配合后（pH為4.5）6小時(shí)效價(jià)等下降約12。 因?yàn)榧t霉素在酸糖酸性條件下（pH5以下）不穩(wěn)定，如果與一些藥物配伍后pH下降至0.4左右則6小時(shí)會(huì)失效50以上（250）。 乳糖酸紅霉素與氯化鈉注射液配伍優(yōu)于與葡萄糖或葡萄

7、糖氯化鈉注射液配伍（ pH）,液體間劑型中藥物間物理化學(xué)配伍變化,微孔濾膜顯微鏡及電子顯微鏡法可觀察有大量的微粒或微晶存在。如先鋒霉素I號(hào)溶液在pH4.9時(shí)為12161粒L，pH8為2831粒L。pH4.9時(shí)微粒呈片狀無晶體形大塊沉淀物。而pH6.9時(shí)無晶形大沉淀具粘性認(rèn)為這些物質(zhì)粘附性在人體血管內(nèi)壁可能性較大，故易引起局部剌激與靜脈炎,輸液,輸液的組成常用的輸液有5葡萄糖注射液，等滲化鈉注射液、復(fù)方氯化鈉注射液、葡萄糖氯化鈉注射液、右旋糖酐注射液。轉(zhuǎn)化糖注射液及各種含乳酸鈉的制劑,血液,血液：血液不透明，在產(chǎn)生沉淀混濁時(shí)不易觀察。血液成份極復(fù)雜，與藥物的注射液混合后可能引起溶血、血球凝聚等現(xiàn)

8、象。,甘露醇,甘露醇注射液含20以及25甘露醇，為一過飽和溶液。甘露醇在水中的溶解度（250）為1：5.5故20已超過其溶解度，但一般不易析出結(jié)晶（如有結(jié)晶析出，可加溫到37使之完全溶解后應(yīng)用）。這種溶液加入某些藥物如氯化鉀，氯化鈉等的溶液能引起甘露醇結(jié)晶析出,靜脈注射用脂肪油乳劑,要求油的分散程度很細(xì)，油相直徑在幾個(gè)m以下，這類制品與其它注射液配伍應(yīng)慎重。因乳劑的穩(wěn)定性受許多因素影響，加入藥物往往能破壞乳劑的穩(wěn)定性，產(chǎn)生乳劑破裂，油相合并或油相凝聚等現(xiàn)象,輸液與添加注射液間的相互作用,溶媒組成的改變 pH的改變 緩沖容量 離子作用 直接反應(yīng) 電解質(zhì)的鹽作用 聚合反應(yīng),pH的改變,5硫噴妥鈉1

9、0 ml 加于5葡萄糖500ml中則產(chǎn)生沉淀 乳糖酸紅霉素在等滲氯化鈉中（pH約6.45）24小時(shí)分解3，若在糖鹽水中（pH約5.5）24小時(shí)則分解32.5 青霉素G在混后pH值為4.5的溶液中在4小時(shí)內(nèi)損失10，而在pH3.6時(shí)，一小時(shí)即損失10；4小時(shí)損失40的效價(jià)。 先鋒霉素5號(hào)在5葡萄糖注射液中與維生素C注射液配伍，24小時(shí)內(nèi)含量下降8.9,溶媒組成的改變,注射劑有時(shí)為了有利于藥物溶解、穩(wěn)定而采用非水性溶媒如乙醇、丙二醇甘油等。當(dāng)這些非水性溶媒的注射劑加入輸液（水溶液）中時(shí)，由于溶媒組成的改變而析出藥物。如氯霉素注射液（含乙醇、甘油等）加入5葡萄糖注射液中時(shí)往往析出氯霉素。但輸注液中氯

10、霉素的濃度低于0.25%則不致析出沉淀,離子作用,如乳酸根離子能加速氯芐青霉素的水解。若氯芐青霉素在含乳酸的復(fù)方氯化鈉注射液中4小時(shí)后可損失20則沒有變化。乳酸根還能加速青霉素G的分解，pH為6.4時(shí)青霉素G的分解速度與乳酸根離子濃度（在0.1M-0.5M之間）成正比，且其作用比枸櫞酸根強(qiáng)。另一方面，青霉素G及某些半合成青霉素如氨芐青霉素等在權(quán)性是能胺蔗糖、葡萄糖及右旋糖酐所作用使效價(jià)下降，但在370和pH高于8.0時(shí)在10葡萄糖、5葡萄糖或6右旋糖酐中其效價(jià)下降的趨勢(shì)則能被足夠量的碳酸氫鈉所抑制，在室濕失效變慢。,直接反應(yīng),某些藥物可直接與輸液中一種成份反應(yīng)。如四環(huán)素與含鈣鹽的輸液在中性或堿

11、性下，由于形成螯而合物而產(chǎn)生沉淀。但此螯合物在酸性下有一定的溶解度，故在一般情況下與復(fù)方氯化鈉配伍時(shí)不同至于出現(xiàn)沉淀。除Ca+外，四環(huán)素還能與Fe+形成紅色、AI+形成黃色、Mg+形成綠色的螯合物,電解質(zhì)的鹽作用,兩性霉素B在水中不溶，在強(qiáng)酸性及強(qiáng)堿性溶液中能溶解（1mg/ml）本品的注射用水的溶液為膠體分散，只能加在5葡萄糖注射液中靜滴。如果在大量電解的輸液中則能被電解質(zhì)鹽析出來，以致膠體粒子凝而產(chǎn)生沉淀,聚合反應(yīng),些藥物在溶液中可能形成聚俁物。如氨芐青霉素10（）的濃貯備淮雖貯于冷暗處，但放置期間 pH稍有下降便出現(xiàn)變色，溶液變粘稠，甚至?xí)a(chǎn)生沉淀。這是由于形成聚合物所致。有人認(rèn)為青霉素的

12、變態(tài)反應(yīng)與形成聚合物有關(guān)。氯芐青霉素的聚合作用認(rèn)為與6氨基青霉素酸相似。青霉素G與先鋒霉素II亦有類似的反應(yīng)。聚合物會(huì)引起過敏。聚合物會(huì)引起過敏、聚合物形成過程與時(shí)間及溫度均有關(guān),注射液之間的相互作用,pH改變的影響：鹽酸四環(huán)注射液的pH1.8-2.98，而磺嘧啶鈉的注射液的 pH 為8.5-10.5,以在混合容易產(chǎn)生配伍變化。 許多有機(jī)堿在水中難溶而需制成強(qiáng)本牟鹽，如氯丙嗪加鹽酸制成酸氯丙嗪則在水中易溶。但當(dāng)加堿于酸氯丙嗪溶液中又會(huì)析出氯丙嗪。 許多有機(jī)酸類（如巴比妥類、磺胺類等）在水中難溶，需要加堿制成的鈉鹽才能配成溶液。所以這類注射液與其它酸性液配伍后，由于混合液pH的變化而往往容易產(chǎn)生

13、沉淀。如鹽酸四環(huán)注射液與乳酸鈉注射配伍時(shí)，則使鹽酸四環(huán)素注射液pH上升而析出四環(huán)素的沉淀。,影響配伍變化的其它因素,配合量 反應(yīng)時(shí)間 溫度 氧與二氧化碳的影響 光敏感性 混合的順序 成份的純度,配伍與療效的變化（藥物相互作用）,引起藥物相互作用的因素很多，主要有以幾方面：胃腸道內(nèi)或機(jī)體內(nèi)藥物間物理化學(xué)反應(yīng)；藥物動(dòng)力學(xué)方面：影響藥物吸收過程；影響藥物分布過程；影響藥物代謝過程；影響藥排泄過程。影響藥物在受體上的作用等。,配伍與療效的變化（藥物相互作用）,協(xié)同作用：即兩種藥物合并使用能使藥物作用增加。 相加作用為兩藥物作用等于兩藥作用之和。（1） 增強(qiáng)作用現(xiàn)為大于兩藥作用之和。如氯丙嗪能延長(zhǎng)和加強(qiáng)

14、中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制藥（如巴比妥類）和鎮(zhèn)痛劑的作用。（1） 拮抗作用：（1或10）,（一）胃腸道、機(jī)體內(nèi)藥物間的物理化學(xué)反應(yīng),金屬解毒劑能與某此金屬離子形成絡(luò)合物。如依地酸鈣鈉、鹽酸半胱酸、二巰基丙醇、二巰丙磺酸、P鹽酸酶胺等為鉛、砷、汞、銻等金屬離子解毒劑它與這些金屬離子絡(luò)合物、環(huán)狀化合物等 四環(huán)素族抗生素在胃腸道中與二價(jià)或三價(jià)金屬離子（）形成絡(luò)合物，這些絡(luò)合物在中性或弱堿笥會(huì)質(zhì)中溶解度更低，因而影響四環(huán)素族藥物的吸收，報(bào)導(dǎo)500mg四環(huán)素；500mg土霉素；300mg甲烯土霉素或200mg硫酸亞鐵同時(shí)服用時(shí)抗生素的最血藥濃度下降超過80%。一些抗酸鈣、氫氧化鈣、氫氧化鎂、氫氧化鋁、堿性硝酸、三

15、硅酸鎂等不宜與四環(huán)素族藥物同時(shí)服用，有些反應(yīng)可能促使藥物吸收。如氧化鎂離子間形成絡(luò)合物改變了華法令的溶解性所致,（二）藥物動(dòng)力學(xué)方面的配伍變化,影響吸收的相互作用： ：氨基糖甙類抗生（新霉素、卡那霉素、鏈霉素）口服不同程度地影響維生素B12、鐵劑吸收 影響分布的相互作用 ：丙磺舒不但能抑制青霉素的腎排泄，而且能降低青霉素的分布容積。 影響代謝的相互作用 ：有些藥物如洋地黃、巴比妥類、安定劑及殺蟲劑中毒時(shí)，用安體舒通增加這些藥物代謝，加速這些藥物消除以達(dá)解毒目的。 影響排泄的相互作用 ：慶大霉素與乙酰唑胺或碳酸氫鈉同服使尿堿化后，對(duì)患桿菌性尿道炎的病人，只要改用途15劑量就有效果。同時(shí)可減輕慶大

16、霉素的毒性反應(yīng)。,（三）影響藥物在受體上的作用,1.改變受體； 2.改變作用部位的其它成分； 3.對(duì)不同生理系統(tǒng)但具有效應(yīng)或相反效應(yīng)的作用使總的生物效應(yīng)增強(qiáng)或減弱。,（三）影響藥物在受體上的作用,阿托品、筒箭毒堿及安心得安只具有很弱或不具有活性，但它能占有阻斷如乙酰膽堿或腎上腺素等活性物質(zhì)的效應(yīng)。人們用受體競(jìng)爭(zhēng)解釋患者吸入異腎上腺素而增加死亡率的原因。認(rèn)為異丙腎上腺素的體內(nèi)代謝，其產(chǎn)物質(zhì)3甲基異丙腎上腺素，使體內(nèi)累積大量3甲基異丙腎上腺素。導(dǎo)致哮喘進(jìn)一步惡化。 有些藥物可能在作用部位通過非對(duì)抗競(jìng)爭(zhēng)改變作用的強(qiáng)度。如甲狀腺素增加華法對(duì)體的親和力而增加作用。體內(nèi)失鉀（如用利脲劑）使心臟對(duì)洋地黃強(qiáng)心

17、甙更加敏感。由于阻斷在受體部位的一些代謝酶如單胺氧化酶或乙酰膽堿脂酶，使作用部位的成分或成分量發(fā)生變化而引起作用改變，協(xié)同作用可由于二種藥物分別作用于同一系統(tǒng)或不同系統(tǒng)的同樣作用體上而引起的。,可見性配伍變化的研究方法,所謂可見性配伍變化是指藥物配伍后，產(chǎn)生肉眼可見的物理化學(xué)變化，如潤(rùn)濕、液化、硬結(jié)、變色、混濁、沉淀、結(jié)晶、產(chǎn)生氣體，甚至爆炸或燃燒等現(xiàn)象。,二、測(cè)定變化點(diǎn)的pH值,方法：取10ml注射液，測(cè)定pH值。再滴加0.1mol/L的鹽酸或氫氧化鈉溶液，直至出現(xiàn)混濁或變色為止，再測(cè)定其混合液的pH值并記錄所用酸或堿的量和pH值移動(dòng)如果酸或堿的量達(dá)到10ml以上也未出現(xiàn)外觀變化，則認(rèn)為酸或

18、堿對(duì)該藥液不引起變化。如果pH值移動(dòng)范圍大，說明該藥液不易產(chǎn)生配伍變化，如果pH值移動(dòng)范圍小，則該藥液容易產(chǎn)生配伍變化。如果兩種注射液混合后的pH值都不在兩者的變化區(qū)內(nèi)，一般不會(huì)發(fā)生變化；如果混合后的pH值在一種注射液的變化區(qū)內(nèi)，則有可能出現(xiàn)配伍變化。該方法很實(shí)用，但終點(diǎn)不易判定、誤差大。,四、處理原則與方法,(一)處理原則 ：了解用藥意圖，發(fā)揮制劑應(yīng)有的療效，何證用藥安全。在審查處方發(fā)現(xiàn)疑問時(shí)首先應(yīng)該與與方醫(yī)師聯(lián)系，了解用藥的意圖，明確對(duì)象及藥的途徑作為配發(fā)的基酸條件。例如病者的年齡性別病情及其嚴(yán)重程度，用藥途徑等。對(duì)患者有合并病的病人審方時(shí)應(yīng)注意禁忌癥。然而，配伍禁忌是相對(duì)的。必須根據(jù)具體

19、對(duì)象與條件來判定。在明確用藥意圖和病人的具體情況后，再結(jié)合藥物的物理、化學(xué)和藥理等性質(zhì)分析可能產(chǎn)生的不利因素和作用，對(duì)成分劑量、發(fā)出量、服用法等各方面加以全面的審查，確定克服方法，必要時(shí)還須與醫(yī)師聯(lián)系，共同確定解決方，使藥劑能在具體條件下，較好地?fù)]發(fā)療效并使病人服用方便。,(二)處理方法,1.改變貯存條件 有些藥物在病人使用過程中，由于貯存條件如溫度、空氣、CO、HO2、光線等影響會(huì)加速沉淀、變色或分解、故應(yīng)在密閉及避胸的格件下，貯于棕色瓶中，發(fā)出的劑量不宜多。 2.改變調(diào)配次序 改變調(diào)配次序往往克服一些不應(yīng)產(chǎn)生的配伍禁忌。 3.改變?nèi)苊交蛱砑又軇?改變?nèi)苊绞侵父淖內(nèi)苊饺萘炕蚋淖兂苫旌先苊健?/p>

20、此法常用于防止或延緩溶液劑的析出沉淀或分層。 4.調(diào)整溶液pH值H+的改變能影響很多微溶性藥物溶液的穩(wěn)定性。 5.改變有效成份或改變劑型 在征得醫(yī)師的同意的條件下，可改換有效成分，但改變換藥物的療效應(yīng)力求與原成分相類似，用法也盡量與原方一致。,中藥配伍禁忌,（1）十八反： 甘草反甘遂、大戟、海藻、芫花；烏頭反貝母、瓜萎、半夏、白蘞、白及；藜蘆反人參、沙參、丹參、玄參、細(xì)辛、芍藥。 （2）十九畏： 硫黃畏樸硝，水銀畏砒霜，狼毒畏密陀僧，巴豆畏牽牛，丁香畏郁金，川烏、草烏畏犀角，牙硝畏三棱，官桂畏石脂，人參畏五靈脂。,第八節(jié) 醫(yī)院靜脈藥物配置中心簡(jiǎn)介,問題：由于不能保證沖配藥物環(huán)境的潔凈度，微粒、熱原、活性微生物等污染普遍；不合理用藥現(xiàn)象難以控制，比如：藥物配伍不合理、給藥時(shí)間不合理、靜脈藥物輸注速度不明確或不合理等