回顧性臨床研究的設(shè)計和分析

1、回顧性臨床研究的設(shè)計與數(shù)據(jù)分析,文毅 臨床流行病學(xué)研究員 上海羅氏制藥醫(yī)學(xué)部,1,NP-OBC-2015.11-002 Valid Until 2017.11,目標受眾：專業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考,聲明,本資料為僅用于學(xué)術(shù)會議或活動的專業(yè)資料，旨在促進醫(yī)藥信息的溝通和交流，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考。內(nèi)容可能含有未在中國批準的臨床適應(yīng)癥。處方請參考國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準的藥品說明書,2,專業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考,前瞻性 vs.回顧性,時間順序性 研究問題 vs. 數(shù)據(jù)收集 暴露因素 vs. 研究結(jié)局 數(shù)據(jù)的分析永遠是回顧性的 數(shù)據(jù)的產(chǎn)生永遠是前瞻性的,3,專業(yè)資料，僅供醫(yī)

2、藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考,常見的回顧性研究設(shè)計,一般為觀察性研究 回顧性隊列研究（因 果） 病例對照研究（ 果 因） 橫斷面研究,4,專業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考,隊列研究,暴露,一組人,前進,5,專業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考,隊列研究,暴露,一組人,前進,現(xiàn)在,回顧性,現(xiàn)在,前瞻性,6,因 果,專業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考,隊列研究可以回答哪些問題？,疾病（事件）的發(fā)生情況：發(fā)生率 疾?。顟B(tài)）的流行或分布：百分數(shù) 疾病（事件、狀態(tài)）發(fā)生、流行和分布的影響因素：比（Hazard Ratio, Rate Ratio）,7,專業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考,確定研究終點,確定暴露因

3、素,隨訪起止點,確定研究人群,隊列研究的設(shè)計要素,一組人,8,前進,確定研究問題,專業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考,隨訪,起點： 暴露或者風險發(fā)生的起點 過去的某個時間點 終點： 事件發(fā)生 失訪或脫落 研究結(jié)束,9,過去的某個時間點,現(xiàn)在 or 過去的某個時間點,專業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考,確定研究人群,目標人群 源人群 研究人群,10,目標人群,源人群,研究人群,實際入組的研究人群,進行研究對象招募的人群,希望進行結(jié)果推廣的人群,從研究起點（過去）進行選擇,專業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考,確定暴露狀態(tài),根據(jù)研究對象在研究起點（過去）的暴露狀態(tài)而確定的 暴露組 對照組 根據(jù)研究問

4、題清晰定義 有/無（治療方案） 按暴露程度（劑量） 按暴露的Pattern（順序）,11,專業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考,對照組的選擇,除了暴露因素外，應(yīng)與暴露組相似 內(nèi)部對照 從同一地點，同一時間內(nèi)選擇。如從同一家醫(yī)院，在同一個時間段內(nèi)選擇 外部對照 不同地點，不同時間 需要更強的相似性假設(shè),12,專業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考,暴露組與對照組的可比性,觀察性研究的特性決定了暴露組與對照組是不可比的 基線的背景風險不同（選擇性入組） 脫落者與在訪者的背景風險不同（選擇性脫落） 忽略這種不同會影響我們對結(jié)果的解讀 “選擇性偏倚”,13,隨機(Randomization),專業(yè)資料，僅供

5、醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考,舉例：死亡率指標,“二、三級綜合醫(yī)院醫(yī)療服務(wù)能力標準”征求意見稿,14,專業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考,“差異”的校正和控制,研究設(shè)計上 研究實施上 數(shù)據(jù)分析上 結(jié)果解讀上,15,專業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考,隊列研究的終點/結(jié)局,事件的發(fā)生（已知） Time-to-event (OS, PFS) Disease incidence 隨訪終點（已知） 一個隊列研究可觀察多個研究結(jié)局,16,專業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考,結(jié)局和暴露狀態(tài)的測量,基本原則：獨立與客觀 研究結(jié)局不應(yīng)影響暴露狀態(tài)的判斷 暴露狀態(tài)不應(yīng)影響研究結(jié)局的判斷 觀察性研究中不存在完全的獨立與客

6、觀 測量的誤差會影響研究結(jié)果，無法校正 “信息偏倚”,盲法(Blinding),17,專業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考,回顧性隊列研究中的選擇性偏移與信息偏移,選擇性偏移 選擇性入組和脫落 回顧性數(shù)據(jù)的完整性 信息偏移 回顧性數(shù)據(jù)的準確性 回憶的準確性 暴露狀態(tài)對結(jié)局的影響相對較小,18,專業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考,關(guān)于失訪,觀察性研究的失訪無法避免 對臨床研究的影響 減少了樣本量，降低研究的效力 造成選擇性偏倚 應(yīng)對措施 補充數(shù)據(jù)，減少失訪造成的信息缺失 接受現(xiàn)實、評估可能的影響、謹慎解讀結(jié)果,19,專業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考,病例對照研究,研究結(jié)局（果） 暴露狀態(tài)（因）

7、Step 1: 根據(jù)結(jié)局確定“病例”與“對照” Step 2: 確定各自的暴露狀態(tài) Step 3: 計算,20,專業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考,病例對照研究,21,專業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考,病例對照研究,22,病例,專業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考,病例對照研究,23,病例,對照,專業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考,結(jié)局 暴露,24,病例： 對照：,專業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考,Odds Ratio （OR）,25,OR=,專業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考,病例對照研究可以回答哪些問題？,疾病或狀態(tài)的影響因素（比較性問題） 保護因素 風險因素 唯一的產(chǎn)出：OR,26,專

8、業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考,病例對照研究的設(shè)計要素,確定研究問題 確定研究人群 病例的選擇 對照的選擇 判斷暴露狀態(tài),27,專業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考,病例的選擇,理論上，人群中所有病例均應(yīng)作為case 實際中，選擇部分病例作為case 一般選擇新發(fā)病例而非既往病例 不同時期的診斷水平存在差異,28,專業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考,對照的選擇,在選擇時沒有發(fā)生研究結(jié)局 與病例來自同一人群 如果發(fā)生了研究結(jié)局，那么對照符合病例的入選標準 對照的選擇不受暴露因素的影響 除了暴露因素外，對照應(yīng)與病例類似 病例對照比例：1:11:4,29,專業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考,判斷暴露

9、狀態(tài),往往是回顧性的 基于已有病例檔案（完整性？） 基于回憶（準確性？）,30,專業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考,病例對照研究中的偏倚與混雜,選擇性偏倚 不恰當?shù)倪x擇對照（受暴露狀態(tài)的影響） 病例與對照來自不同人群 信息偏倚（暴露信息不準確） 回顧性的數(shù)據(jù)收集方式 回憶偏倚 研究者引入的偏倚 混雜 風險因素數(shù)據(jù)不完整或缺失,31,專業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考,病例對照研究中的偏倚與混雜的控制,較隊列研究更難控制 可用的方法 配對 盡可能收集風險因素 使用客觀測量結(jié)果 分析：分層、多因素分析 承認其存在以及研究的局限性,32,專業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考,研究問題： MKK4基因多

10、態(tài)性與結(jié)直腸癌的相關(guān)性 研究設(shè)計： 病例對照,33,專業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考,病例與對照的選擇,病例 2002年6月2008年12月 廣州地區(qū)6所醫(yī)院 706名組織病理學(xué)確診CRC患者 對照 相同時間段 廣州地區(qū)健康體檢人群 隨機選擇723名無CRC研究對象 年齡、性別配對,34,Yisheng Wei, et al. Int. J. Cancer: 125, 18761883 (2009),專業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考,暴露因素測量,問卷：吸煙、飲酒、家族史 采集血樣進行基因分析,35,Yisheng Wei, et al. Int. J. Cancer: 125, 1876

11、1883 (2009),專業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考,36,專業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考,橫斷面研究,37,了解某種疾病或狀態(tài)在特定時間、某個人群中的分布狀態(tài)（流行率）,流行率,專業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考,橫斷面研究,特殊的病例對照研究 所有的non-case均選為control 相關(guān)因素分析（OR）,38,專業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考,橫斷面研究的設(shè)計要素,確定研究人群 在哪個人群切？ 確定數(shù)據(jù)收集/產(chǎn)生時間 在什么時候切？ 結(jié)局與暴露的測量 數(shù)據(jù)收集,39,人群的切面,專業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考,數(shù)據(jù)收集/產(chǎn)生時間,日歷時間（calendar time）

12、X年X月X年X月 事件時間（event time） 就診、診斷、治療、死亡,40,專業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考,數(shù)據(jù)收集,同時收集暴露與結(jié)局信息（一次性收集） 收集方式： 面對面訪談 郵寄調(diào)查問卷 電話訪談 自我填寫的調(diào)查問卷 醫(yī)學(xué)檢查（實驗室檢查） 已有檔案回顧,41,專業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考,橫斷面研究的偏倚與混雜,選擇性偏倚：研究對象不具代表性 信息偏倚：基于回憶或自我報告 混雜：風險因素缺失或未收集,42,專業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考,研究人群： 2010/7-2012/7 就診乳腺癌患者,數(shù)據(jù)收集： 病理科檔案,43,專業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考,常用的分

13、析方法,描述性分析（Descriptive analysis） 描述研究人群的基本特征 組間比較（Subgroup comparison） 了解可能存在的組間差異 回歸分析（Regression analysis） 偏倚與混雜的校正，分析影響因素,44,描述性分析,根據(jù)變量類型選擇分析方法,45,組間比較,比較組間基線特征差異 t檢驗（連續(xù)變量） 卡方檢驗（分類變量） “我該使用哪種檢驗方法？”,/stat/mult_pkg/whatstat/default.htm,46, Dependent Variable: 因變量（年齡） Independen

14、t Variable： 自變量（治療方案） Nature of Depend Variable Interval Normal Ordinal Categorical,47,使用的檢驗方法,四種統(tǒng)計軟件的操作方法,回歸分析,根據(jù)研究設(shè)計和因變量（結(jié)果變量）種類選擇回歸分析方法 生存分析（Cox回歸）：time-to-event變量 Logistic回歸：0，1結(jié)果變量 線性回歸：連續(xù)性結(jié)果變量 Poisson回歸：非負的計數(shù)性結(jié)果變量 單變量 vs. 多變量,48,單因素與多因素分析,單因素分析： Y=+X1 生存狀態(tài)=+*治療方案 粗估，未考慮其他因素對Y的影響 多因素分析： Y=+1X1+2X2+3X3+nXn 生存狀態(tài)=+ 1*治療方案+2*年齡+3*并發(fā)疾病 校正后估計，考慮其他因素對Y的影響,49,多變量分析中變量的選擇,統(tǒng)計學(xué)方法 Backward, Fo