非酒精性脂肪性肝病診療指南

1、非酒精性脂肪性肝病診療指南(2010年修訂版) 中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組【關(guān)鍵詞】 脂肪肝； 診斷； 治療； 指南文獻類型； 代謝綜合征Guidelines for management of nonalcoholic fatty liver disease: an updated and revised edition The Chinese National Workshop on Fatty Liver and Alcoholic Liver Disease for the Chinese Liver Disease Association.【Key words】 Fa

2、tty liver; Diagnosis/therapy; GuidebooksPublication type; Metabolic syndromeCorresponding author: FAN Jian-gao, Email: fanjiangao . Department of Gastroenterology, Xinhua Hospital, Shanghai Jiaotong University School of Medicine, Shanghai 200092, China非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一種與胰島素抵抗（insulin resis

3、tance, IR）和遺傳易感密切相關(guān)的代謝應(yīng)激性肝臟損傷，其病理學(xué)改變與酒精性肝?。ˋLD）相似，但患者無過量飲酒史，疾病譜包括非酒精性單純性脂肪肝（nonalcoholic simple fatty liver, NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及其相關(guān)肝硬化和肝細胞癌1-2。NAFLD是21世紀(jì)全球重要的公共健康問題之一，亦是我國愈來愈重視的慢性肝病問題3。為進一步規(guī)范NAFLD的診斷和治療，中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組組織有關(guān)專家，在參考國內(nèi)外最新研究成果和相關(guān)診療共識的基礎(chǔ)上4-9，按照循證醫(yī)學(xué)的原則，對2006年制定的非酒精性脂肪性肝病診療指南10進行更新。

4、其中推薦的意見所依據(jù)的證據(jù)等級共分為3個級別5個等次11，文中以括號內(nèi)羅馬數(shù)字表示，見表1。表1 推薦意見的證據(jù)分級證據(jù)等級定義隨機對照試驗-1非隨機對照試驗-2分組或病例對照分析研究-3多時間系列，明顯非對照試驗專家、權(quán)威的意見和經(jīng)驗，流行病學(xué)描述本指南只是幫助醫(yī)師對NAFLD的診斷和治療作出正確決策，不是強制性標(biāo)準(zhǔn)，也不可能包括或解決NAFLD診斷和治療中的所有問題。臨床醫(yī)師在針對某一具體患者時，應(yīng)充分了解本病的最佳臨床證據(jù)和現(xiàn)有醫(yī)療資源，并在全面考慮患者具體病情及其意愿的基礎(chǔ)上，根據(jù)自己的知識和經(jīng)驗，制定合理的診療方案。由于NAFLD的研究進展迅速，本指南仍將根據(jù)學(xué)科進展和臨床需要不斷更

5、新和完善。一、流行病學(xué)NAFLD是歐美等西方發(fā)達國家肝功能酶學(xué)異常和慢性肝病最常見的原因，普通成人NAFLD患病率為20%33%，其中NASH和肝硬化分別占10%20%和2%3%1-2，12。肥胖癥患者NAFL患病率為60%90%、NASH為20%25、肝硬化為2%8，2型糖尿病和高脂血癥患者NAFLD患病率分別為28%55%和27%92%1-2，12-13。隨著肥胖癥和代謝綜合征在全球的流行，近20年亞洲國家NAFLD增長迅速且呈低齡化發(fā)病趨勢，中國的上海、廣州和香港等發(fā)達地區(qū)成人NAFLD患病率在15%左右3。NAFLD的危險因素包括：高脂肪高熱量膳食結(jié)構(gòu)、多坐少動的生活方式，IR、代謝綜

6、合征及其組分（肥胖、高血壓、血脂紊亂和2型糖尿?。?，12-13。盡管酒精濫用和丙型肝炎病毒（HCV）感染與肝脂肪變關(guān)系密切，但是全球脂肪肝的流行主要與肥胖癥患病率迅速增長密切相關(guān)3，12，14。即使應(yīng)用世界衛(wèi)生組織西太平洋地區(qū)標(biāo)準(zhǔn)診斷肥胖癥，體質(zhì)量指數(shù)（body mass index, BMI）和(或)腰圍正常的NAFLD患者在亞太地區(qū)仍不少見3，12-13。近期體質(zhì)量和腰圍的增加與NAFLD發(fā)病有關(guān)，腰圍比BMI更能準(zhǔn)確預(yù)測脂肪肝3，12-13。在非基因3型HCV感染者及乙型肝炎病毒（HBV）感染患者肝脂肪變主要與IR和代謝紊亂有關(guān)；NAFLD是血清HBV DNA低載量的慢性HBV感染者血

7、清轉(zhuǎn)氨酶增高的常見原因3-4，16。二、自然轉(zhuǎn)歸NAFLD患者肝病進展速度主要取決于初次肝活組織檢查（簡稱肝活檢）組織學(xué)類型。NAFL進展很慢，隨訪1020年肝硬化發(fā)生率低（0.6%3%），而NASH患者1015年內(nèi)肝硬化發(fā)生率高達15%25%1-2。年齡50歲、肥胖（特別是內(nèi)臟性肥胖）、高血壓、2型糖尿病、ALT增高、AST與ALT比值1以及血小板計數(shù)減少等指標(biāo)是NASH和進展性肝纖維化的危險因素1-2，9，17。在NAFLD漫長病程中，NASH為NAFL發(fā)生肝硬化的必經(jīng)階段1-2。與慢性丙型肝炎和酒精性肝炎相比，NASH患者肝纖維化進展相對緩慢，失代償期肝硬化和肝細胞癌通常發(fā)生于老年人1-

8、2,13,17。對于IR個體，NAFL是發(fā)生NASH和肝硬化的前提條件；脂肪變的肝臟對肝毒物質(zhì)、缺血/缺氧耐受性下降，NAFL作為供肝用于移植易發(fā)生原發(fā)性移植肝無功能13,16。此外，在其他慢性肝病患者中，并存的NAFL及其基礎(chǔ)疾病可促進肝硬化和肝細胞癌的發(fā)生，并降低非基因3型慢性丙型肝炎患者干擾素抗病毒治療應(yīng)答1-2，9，13-14。為數(shù)不多的前瞻性隊列研究發(fā)現(xiàn)，NAFLD患者包括不明原因血清ALT和-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）增高者預(yù)期壽命縮短，死因主要為惡性腫瘤、動脈硬化性心血管疾病和肝硬化1-2,9。NAFL患者全因死亡率并不顯著低于NASH，但后者肝病病死率較對照人群顯著增加1-2，9。

9、NAFLD（包括NAFL）與代謝綜合征互為因果，NAFLD可能比BMI所反映的總體肥胖和腰圍所提示的內(nèi)臟性肥胖更能預(yù)測危險因素聚集3，13，18-19。即使是體質(zhì)量正常的NAFLD患者，隨訪615年代謝綜合征、2型糖尿病和冠心病發(fā)病率仍顯著增高2-3，9，13，18-19。三、診斷策略推薦1 診斷標(biāo)準(zhǔn)1. 臨床診斷：明確NAFLD的診斷需符合以下3項條件3-5,9-10：（1）無飲酒史或飲酒折合乙醇量小于140g/周（女性 70g/周）；（2）除外病毒性肝炎、藥物性肝病、全胃腸外營養(yǎng)、肝豆?fàn)詈俗冃浴⒆陨砻庖咝愿尾〉瓤蓪?dǎo)致脂肪肝的特定疾??；（3）肝活檢組織學(xué)改變符合脂肪性肝病的病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)。鑒

10、于肝組織學(xué)診斷難以獲得，NAFLD工作定義為：（1）肝臟影像學(xué)表現(xiàn)符合彌漫性脂肪肝的診斷標(biāo)準(zhǔn)且無其他原因可供解釋4；和（或）（2）有代謝綜合征相關(guān)組分的患者出現(xiàn)不明原因的血清ALT和（或）AST、GGT持續(xù)增高半年以上4-5，9。減肥和改善IR后，異常酶譜和影像學(xué)脂肪肝改善甚至恢復(fù)正常者可明確NAFLD的診斷4-5，9。2. 病理學(xué)診斷：NAFLD病理特征為肝腺泡3區(qū)大泡性或以大泡為主的混合性肝細胞脂肪變，伴或不伴有肝細胞氣球樣變、小葉內(nèi)混合性炎癥細胞浸潤以及竇周纖維化4-5,9。與成人不同，兒童NASH匯管區(qū)病變（炎癥和纖維化）通常較小葉內(nèi)嚴(yán)重20。推薦NAFLD的病理學(xué)診斷和臨床療效評估參

11、照美國國立衛(wèi)生研究院NASH臨床研究網(wǎng)病理工作組指南，常規(guī)進行NAFLD活動度積分（NAFLD activity score, NAS）和肝纖維化分期4。NAS積分（08分）：（1）肝細胞脂肪變：0分（66%）。（2）小葉內(nèi)炎癥（20倍鏡計數(shù)壞死灶）：0分，無；1分（4個）。（3）肝細胞氣球樣變：0分，無；1分，少見；2分，多見。NAS為半定量評分系統(tǒng)而非診斷程序，NAS4分則可診斷NASH，介于兩者之間者為NASH可能。規(guī)定不伴有小葉內(nèi)炎癥、氣球樣變和纖維化但肝脂肪變33%者為NAFL，脂肪變達不到此程度者僅稱為肝細胞脂肪變10。肝纖維化分期（04）：0：無纖維化；1a：肝腺泡3區(qū)輕度竇周纖

12、維化；1b：肝腺泡3區(qū)中度竇周纖維化；1c：僅有門脈周圍纖維化；2：腺泡3區(qū)竇周纖維化合并門脈周圍纖維化；3：橋接纖維化；4：高度可疑或確診肝硬化，包括NASH合并肝硬化、脂肪性肝硬化以及隱源性肝硬化（因為肝脂肪變和炎癥隨著肝纖維化進展而減輕）。不要輕易將沒有脂肪性肝炎組織學(xué)特征的隱源性肝硬化歸因于NAFLD，必須尋找有無其他可能導(dǎo)致肝硬化的原因4。3. 影像學(xué)診斷：規(guī)定具備以下3項腹部超聲表現(xiàn)中的兩項者為彌漫性脂肪肝4：（1）肝臟近場回聲彌漫性增強（“明亮肝”），回聲強于腎臟；（2）肝內(nèi)管道結(jié)構(gòu)顯示不清；（3）肝臟遠場回聲逐漸衰減。CT診斷脂肪肝的依據(jù)為肝臟密度普遍降低，肝/脾CT值之比小于

13、1.0。其中，肝/脾CT比值小于1.0但大于0.7者為輕度，0.7但大于0.5者為中度，0.5者為重度脂肪肝10。4. 代謝綜合征的診斷：推薦代謝綜合征組分的診斷采用改良的2005年國際糖尿病聯(lián)盟標(biāo)準(zhǔn)，符合以下5項條件中3項者診斷為代謝綜合征4，21：（1）肥胖癥：腰圍90cm (男性)，80cm (女性)，和（或）BMI 25kg/m2。（2）甘油三酯（TG）增高：血清TG1.7mmol/L，或已診斷為高TG血癥。（3）高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C）降低：HDL-C1.03mmol/L (男性)，1.29mmol/

14、L (女性)。（4）血壓增高：動脈血壓130/85mmHg（1mmHg0.133kPa）或已診斷為高血壓病。（5）空腹血糖（fasting plasma glucose, FPG）增高：FPG5.6mmol/L或已診斷為2型糖尿病。 推薦2 排除標(biāo)準(zhǔn)1. 在將影像學(xué)或病理學(xué)脂肪肝歸結(jié)于NAFLD之前，需除外酒精性肝?。ˋLD）、慢性丙型肝炎、自身免疫性肝病、肝豆?fàn)詈俗冃缘瓤蓪?dǎo)致脂肪肝的特定肝??；除外藥物（他莫昔芬、乙胺碘呋酮、丙戊酸鈉、甲氨蝶呤、糖皮質(zhì)激素等）、全胃腸外營養(yǎng)、炎癥性腸病、甲狀腺功能減退癥、庫欣綜合征、脂蛋白缺乏血癥以及一些與IR相關(guān)的綜合征（脂質(zhì)萎縮性糖尿病、Mauriac綜合

15、征）等可導(dǎo)致脂肪肝的特殊情況4-10，16。2. 在將血清轉(zhuǎn)氨酶和（或）GGT增高歸結(jié)于NAFLD之前，需除外病毒性肝炎、ALD、自身免疫性肝病、肝豆?fàn)詈俗冃浴?1抗胰蛋白酶缺乏癥等其他類型的肝??；除外肝臟惡性腫瘤、感染和膽道疾病，以及正在服用或近期內(nèi)曾經(jīng)服用可導(dǎo)致肝臟酶譜升高的中西藥物者4-10。3. 對于無過量飲酒史的慢性HBV以及非基因3型HCV感染患者，并存的彌漫性脂肪肝通常屬于NAFLD范疇14-16。對于血清轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)異常的HBsAg陽性患者，若其血清HBV DNA載量低于104拷貝/ml且存在代謝危險因素，則轉(zhuǎn)氨酶異常更有可能是由NAFLD所致4，15-16。4. 每周飲用乙醇介

16、于少量（男性140g/周，女性280g/周，女性140g/周）之間的患者，其血清酶學(xué)異常和脂肪肝的原因通常難以確定，處理這類患者時需考慮酒精濫用和代謝因素并存的可能4,16。同樣，對于代謝綜合征合并嗜肝病毒現(xiàn)癥感染和（或）酒精濫用者，需警惕病毒性肝炎與脂肪性肝病以及ALD與NAFLD并存的可能16。推薦3 病情評估1. 對于存在代謝危險因素（內(nèi)臟性肥胖、2型糖尿病、血脂紊亂、高血壓病、代謝綜合征，以及近期體質(zhì)量增加或急劇下降）的患者，除需評估心、腦、腎等器官有無損傷外，建議常規(guī)檢測肝功能和做上腹部超聲檢查4-10，13，22-23。2. 對于無癥狀性肝腫大、血清肝臟酶譜異常和（或）影像學(xué)檢查提

17、示彌漫性脂肪肝的患者，建議進一步詢問病史并做相關(guān)檢查，明確有無其他損傷肝臟因素、是否存在NAFLD并尋找潛在的代謝因素4-10，17，22-23。除詳細采集包括近期體質(zhì)量和腰圍變化、飲酒史、藥物與肝臟毒性物質(zhì)接觸史以及糖尿病和冠心病家族史外，常規(guī)檢查項目包括：（1）人體學(xué)指標(biāo)（身高、體質(zhì)量、腰圍）和動脈血壓；（2）全血細胞計數(shù)；（3）血清酶學(xué)指標(biāo)，例如ALT、AST、GGT和堿性磷酸酶；（4）HBsAg（陽性者檢測HBV DNA）、抗-HCV（陽性者檢測HCV RNA）、抗核抗體；（5）包括TG、HDL-C、低密度脂蛋白-膽固醇的血脂譜；（6）FPG和糖化血紅蛋白，如果FPG5.6mmol/L

18、且無糖尿病史者則做口服75g葡萄糖耐量試驗（oral glucose tolerance test, OGTT）。3. 對于臨床診斷的NAFLD患者，可供選擇的參考指標(biāo)包括4-10，17，22-23：（1）根據(jù)FPG和胰島素計算穩(wěn)態(tài)模型評估IR指數(shù)（homeostatic model assessment, HOMA-IR），根據(jù)OGTT判斷餐后血糖調(diào)節(jié)能力和胰島素敏感性；（2）全血粘度、超敏C-反應(yīng)蛋白、尿酸以及尿微量白蛋白等檢測代謝綜合征有關(guān)組分；（3）血清總膽紅素、白蛋白以及凝血酶原時間反映肝臟功能貯備，疑似肝硬化的患者行胃鏡篩查食管-胃靜脈曲張并檢測甲胎蛋白篩查肝癌；（4）頸部血管彩色

19、多譜勒超聲檢測動脈硬化；（5）肝臟超聲檢查結(jié)論不清，特別是不能除外惡性腫瘤時，做CT和磁共振檢查；（6）相關(guān)檢查明確有無鐵負(fù)荷過重、睡眠呼吸暫停綜合征、多囊卵巢綜合征、甲狀腺功能減退癥、垂體前葉功能減退癥等情況；（7）盡管肝活檢至今仍是區(qū)分NAFL與NASH以及判斷NAFLD分級和分期的惟一方法，但是NAFLD的臨床診斷通常無需肝活檢證實。4. 建議肝活檢組織學(xué)評估主要用于：（1）經(jīng)常規(guī)檢查和診斷性治療仍未能明確診斷的患者；（2）有進展性肝纖維化的高危人群但缺乏臨床或影像學(xué)肝硬化證據(jù)者；（3）入選藥物臨床試驗和診斷試驗的患者；（4）由于其他目的而行腹腔鏡檢查（如膽囊切除術(shù)、胃捆扎術(shù)）的患者；（

20、5）患者強烈要求了解肝病的性質(zhì)及其預(yù)后4，9，17，22-23。肝活檢的費用和風(fēng)險應(yīng)與估計預(yù)后和指導(dǎo)治療的價值相權(quán)衡，肝組織學(xué)評估要考慮標(biāo)本和讀片者誤差等因素。5. 建議只用于科學(xué)研究的檢測項目：葡萄糖鉗夾技術(shù)測定IR或通過空腹時肝臟葡萄糖輸出量與胰島素的乘積計算肝臟IR指數(shù)；磁共振波譜分析檢測肝臟TG含量；雙能X線掃描或腹部CT判斷體脂含量及其分布類型；雙源CT檢查心臟和冠狀動脈；以及用于鑒別NAFL與NASH以及評估肝纖維化的無創(chuàng)傷檢查措施，例如血清脂聯(lián)素、瘦素、凋亡相關(guān)指標(biāo)和肝臟瞬時彈性超聲檢查等4-10，17，22-23。四、治療對策鑒于NAFLD為代謝綜合征的重要組分并且大多數(shù)患者肝

21、組織學(xué)改變處于NAFL階段，治療NAFLD的首要目標(biāo)為改善IR，防治代謝綜合征及其相關(guān)終末期器官病變，從而改善患者生活質(zhì)量和延長存活時間；次要目標(biāo)為減少肝臟脂肪沉積并避免因“二次打擊”而導(dǎo)致NASH和肝功能失代償，NASH患者則需阻止肝病進展，減少或防止肝硬化、肝癌及其并發(fā)癥的發(fā)生4-10，17，22-24。推薦4 治療措施1. 健康宣傳教育，改變生活方式：通過健康宣教糾正不良生活方式和行為，參照代謝綜合征的治療意見()，推薦中等程度的熱量限制，肥胖成人每日熱量攝入需減少20924184kJ（5001000千卡）；改變飲食組分，建議低糖低脂的平衡膳食，減少含蔗糖飲料以及飽和脂肪和反式脂肪的攝入

22、并增加膳食纖維含量；中等量有氧運動，每周4次以上，累計鍛煉時間至少150min4-10，17，22，25-27。通常需要有一定程度的體質(zhì)量下降才能有益于包括NAFLD在內(nèi)的代謝綜合征組分的康復(fù)4，9 (-1，-2)。2. 控制體質(zhì)量，減少腰圍：合并肥胖的NAFLD患者如果改變生活方式612個月體質(zhì)量未能降低5%以上，建議謹(jǐn)慎選用二甲雙胍、西布曲明、奧利司他等藥物進行二級干預(yù)4-10，17，22，26(-1，-2)。除非存在肝功能衰竭、中重度食管-胃靜脈曲張，重度肥胖癥患者在藥物減肥治療無效時可考慮上消化道減肥手術(shù)4-10，17，22-23，26(-1)。NAFLD患者的血清酶譜異常和肝組織學(xué)損

23、傷通常伴隨體質(zhì)量下降而顯著改善(-1)，但是最有效的減肥措施以及減肥藥物的安全性和如何防止體質(zhì)量反彈都有待進一步探討4，9-10。3. 改善IR，糾正代謝紊亂：根據(jù)臨床需要，可采用相關(guān)藥物治療代謝危險因素及其合并癥（）。除非存在明顯的肝損害（例如血清轉(zhuǎn)氨酶大于3倍正常值上限）、肝功能不全或失代償期肝硬化等情況，NAFLD患者可安全使用血管緊張素受體阻滯劑、胰島素增敏劑（二甲雙胍、吡格列酮、羅格列酮）以及他汀類等藥物，以降低血壓和防治糖脂代謝紊亂及動脈硬化4-10，17，22-23，28()。但這些藥物對NAFLD患者血清酶譜異常和肝組織學(xué)病變的改善作用，尚有待進一步臨床試驗證實4-10，17，

24、22-23(，-1，-2，-3)。4. 減少附加打擊以免加重肝臟損害（）：NAFLD特別是NASH患者應(yīng)避免體質(zhì)量急劇下降，禁用極低熱卡飲食和空-回腸短路手術(shù)減肥，避免小腸細菌過度生長，避免接觸肝毒物質(zhì)，慎重使用可能有肝毒性的中西藥物和保健品，嚴(yán)禁過量飲酒10。5. 保肝抗炎藥物防治肝炎和纖維化：保肝抗炎藥物在NAFLD防治中的作用和地位至今仍有爭論4-10，17，22-23，目前并無足夠證據(jù)推薦NAFLD/NASH患者常規(guī)使用這類藥物。在基礎(chǔ)治療的前提下，保肝抗炎藥物作為輔助治療主要用于10，16，23以下情況（）：（1）肝組織學(xué)確診的NASH患者；（2）臨床特征、實驗室改變以及影像學(xué)檢查等提示可能存在明顯肝損傷和（或）進展性肝纖維化者，例如合并