《非營養(yǎng)物質(zhì)代謝》PPT課件.ppt

1、第 十一章,非營養(yǎng)物質(zhì)代謝,非營養(yǎng)性物質(zhì)定義： 既不是構建組織細胞的成分，又不能氧化供能，而且其中 一些對人體有一定的生物學效應或毒性作用，需經(jīng)過各種代謝 后及時排出體外。 非營養(yǎng)性物質(zhì)分類： 內(nèi)源性物質(zhì)：體內(nèi)各種生物活性物質(zhì)（如激素、神經(jīng)遞質(zhì)）及對機體有毒的代謝產(chǎn)物（如氨、胺類、膽紅素等）。 外源性物質(zhì)：藥物、毒物、食品添加劑、環(huán)境污染物、腸道中 細菌作用的產(chǎn)物等,第一節(jié) 藥物在肝臟中的生物轉化,藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝及排泄過程的動態(tài)變化，稱為藥物的體內(nèi)過程。 藥物在體內(nèi)吸收、分布及排泄過程稱為藥物轉運。 藥物的生物轉化過程稱為藥物代謝 藥物的代謝和排泄合稱為消除,一、藥物代謝轉化概述

2、,肝是非營養(yǎng)物質(zhì)進行生物轉化的主要器官,藥物代謝轉化的概念 機體對內(nèi)、外源性的非營養(yǎng)物質(zhì)進行代謝轉變，使其水溶性提高，極性增強，易于通過膽汁或尿液排出體外的過程稱為生物轉化,生物轉化的意義 1.對體內(nèi)的非營養(yǎng)物質(zhì)(xenobiotics)進行轉化，使其滅活 (inactivate)，或解毒(detoxicate)； 2. 可使這些物質(zhì)的溶解度增加，易于排出體外,生物轉化解毒作用,藥物代謝轉化的類型和酶系,類型： 第一相反應：非結合反應。氧化、還原、水解反應 第二相反應：結合反應 有些物質(zhì)經(jīng)過第一相反應即可順利排出體外。 有些質(zhì)即使經(jīng)過第一相反應后，極性改變?nèi)圆淮?，必須與某些極性更強的物質(zhì)結合,

3、 即第二相反應，才最終排出,參與肝生物轉化作用的酶類,1.氧化反應 （1）微粒體氧化酶系（單加氧酶系）：存在肝細胞光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（微粒體） 催化的反應：NADPH+ H+供電子，CytP450遞電子， O2 RH + O2 + NADPH + H+ ROH + NADP+ + H2O,作用物,單加氧酶系,一、藥物代謝第一相反應,單加氧酶系的意義： 參與藥物和毒物的轉化。 增加水溶性有利排泄。 活性降低或增加 參與體內(nèi)許多代謝過程。 單加氧酶系的誘導：可被誘導合成 藥物利福平是細胞色素P450的誘導劑。利福平能抑制細菌DNA轉錄合成RNA，可用于治療結核病、腸球菌感染等。但口服避孕藥同時服用利福平，

4、避孕藥轉化和排出增加，藥效降低。 安眠藥苯巴比妥也可誘導單加氧酶系活性，使人體對一些藥物產(chǎn)生耐藥性,黃曲霉素B1本身沒有毒性，但經(jīng)生物轉化作用后轉變?yōu)?,3-環(huán)氧黃曲霉素，后者為強致癌物質(zhì),2）線粒體單胺氧化酶系 單胺氧化酶系（monoamine oxidase, MAO）： 黃素蛋白，催化胺類的氧化脫氨基反應。 腸道腐敗作用產(chǎn)生的胺類主要由腸壁細胞和肝細胞線粒體單胺氧化酶系代謝。 RCH2NH2 + O2 + H2O 單胺氧化酶 RCHO + NH3 +H2O2,3）醇脫氫酶與醛脫氫酶系,存在部位：肝細胞胞液中,CH3CHO + NAD+ + H2O CH3COOH + NADH +H,醇脫

5、氫酶(alcohol dehydrogenase, ADH)催化醇類氧化成醛,醛脫氫酶(aldehyde dehydrogenase, ALDH)催化醛類生成酸,CH3CH2OH + NAD+ CH3CHO + NADH + H,苯甲醇氧化苯甲酸（溶解度低）結合甘氨酸形成馬尿酸隨尿排出,醇脫氫酶,醛脫氫酶,CH2OH,CHO,ADH是乙醇代謝的調(diào)節(jié)酶。ALDH2活性低下，是該人群飲酒后乙醛在體內(nèi)堆積，引起血管擴張、面部潮紅、心動過速等反應的重要原因,長期飲用乙醇可使肝內(nèi)質(zhì)網(wǎng)增殖。大量的乙醇可穩(wěn)定內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)CYP2E1的活性和增加其mRNA的含量，即啟動微粒體乙醇氧化系統(tǒng)(microsomal e

6、thanol oxidizing system, MEOS)。CYP2E1不但在氧化乙醇時消耗ADPH和氧，而且還催化脂質(zhì)過氧化，產(chǎn)生羥乙基自由基。后者可進一步促進脂質(zhì)過氧化和肝損傷,胞質(zhì)ADH催化的乙醇氧化體系： 乙醇 乙醛 乙酸 微粒體乙醇氧化系統(tǒng)（MEOS）：乙醇-P450單加氧酶，需NADPH。 乙醇持續(xù)攝入誘導增加50%-100% 。 乙醇 乙醛 （不產(chǎn)生ATP，消耗NADPH,ADH,ALDH,MEOS,酒精氧化,大量飲酒會損傷肝臟： 吸收的乙醇9098在肝代謝，大量飲酒加重肝臟負擔。 長期飲酒，乙醇誘導MEOS，造成肝內(nèi)能量、NADPH的耗竭，肝損傷,包括：羥化、脫烴基、脫氨基、

7、S-氧化、N-氧化和羥化、脫硫代氧,2.氧化反應類型,3.還原反應,位置：肝細胞微粒體 酶類：硝基還原酶、偶氮還原酶 還原產(chǎn)物：硝基化合物和偶氮化合物胺類,4.水解反應 位置：肝細胞微粒體及胞液 酶類：酯酶、酰胺酶 反應結果： 脂類、酰胺類及糖苷類化合物 水解反應 水解產(chǎn)物（生物活性喪失或減弱） 結合反應 結合產(chǎn)物排出體外,水解 酯酶,CH3COOH,乙酰水楊酸 水楊酸 乙酸,三、第二相反應,含有羥基、羧基或氨基的非營養(yǎng)物質(zhì)均可與葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸等發(fā)生結合反應，或進行酰基化、甲基化等反應，增加了藥物的的水溶性，有利于排出體外,藥物、毒物或激素（含羥基、羧基、氨基等功能基團）

8、肝細胞 結合某種物質(zhì) 結合物 （功能基團遮蓋，增強其極性，生物學活性喪失，溶解度增強,結合的物質(zhì) 催化酶 供體 葡萄糖醛酸 葡糖醛酸基轉移酶 UDPGA 硫酸 硫酸轉移酶 PAPS 谷胱甘肽 谷胱甘肽S-轉移酶 谷胱甘肽 甘氨酸 酰基轉移酶 甘氨酸 乙?；?乙酰轉移酶 乙酰輔酶A 甲基 轉甲基酶 SAM 甲硫氨酸等,葡糖醛酸基轉移酶催化； 利用UDPGA提供葡糖醛酸基； 含醇、酚、硫酚、胺及羧基等的化合物形成葡糖醛酸結合物。是最重要、最普遍的結合反應,1、葡萄糖醛酸結合反應,尿苷二磷酸葡萄糖醛酸,2.與硫酸鹽的結合反應,硫酸供體 3-磷酸腺苷-5-磷酸硫酸( PAPS) 催化酶 硫酸轉移酶 (

9、sulfate transferase,PAPS為活性硫酸根，是體內(nèi)硫酸基的供體,3,5,3. 乙?；磻?主要轉化對象 芳香胺類 催化酶 乙?；D移酶(acetyltransferase,N-乙?；前返娜芙舛容^磺胺低，故第二相反應反而降低了磺胺類藥物的溶解度，增加了磺胺類藥物腎結石的風險,4. 甲基化反應,甲基供體：S-腺苷甲硫氨酸(SAM,5. 氨基酸結合反應,1）與甘氨酸的結合反應 結合對象 含羧基化合物,2）與谷胱甘肽（GSH）結合反應,課堂練習題,1、關于生物轉化論述正確的是： A使毒性物質(zhì)的毒性降低 B. 使生物活性物質(zhì)滅活 C. 使藥物失效 D使藥物脂溶性增強 E使非營養(yǎng)性物質(zhì)極

10、性增強,2、膽固醇在體內(nèi)代謝的主要去路是： A轉變成維生素D3 B轉變成性激素 C轉變成類固醇激素 D轉變成膽汁酸 E在腸道，膽固醇受細菌作用排 出體外,3生物轉化中最常見的一種結合物是： A. 乙酰基 B甲基 C谷胱甘肽 D葡萄糖醛酸 E硫酸 4在生物轉化中活性硫酸供體是： A H2S04 B胱氨酸 C半胱氨酸 D. ?；撬?E 3-磷酸腺苷-5-磷酸硫酸 (PAPS,5、參與生物轉化的氧化反應的最重要 的酶是： A胺氧化酶 B單加氧酶 C、加雙氧酶 D. 醇脫氫酶 E水解酶 6、不參與生物轉化的反應是： A氧化反應 B還原反應 C. 水解反應 D轉氨反應 E結合反應,7、參加生物轉化的氧化

11、酶有： A. 轉氨酶 B胺氧化酶系 C脫氫酶類 DCytC E單加氧酶系 8、下列是供生物轉化的結合物的活性 形式，例外的是： A乙酰CoA BUDPGA CNADPH DH2SO4 EPAPS,四、藥物代謝反應的特點及調(diào)節(jié),一）特點 1.連續(xù)性：一種物質(zhì)的生物轉化常要聯(lián)系進行幾步反應。 2.多樣性：可進行多種類型的生物轉化反應，生成不同的代謝產(chǎn)物。 3.雙重性 ：解毒與致毒雙重作用,年齡、性別、營養(yǎng)、疾病及遺傳等因素對生物轉化產(chǎn)生明顯影響 年齡對生物轉化作用的影響很明顯 某些生物轉化反應有明顯的性別差異 營養(yǎng)狀況對生物轉化作用亦產(chǎn)生影響 疾病尤其嚴重肝病也可明顯影響生物轉化作用 遺傳因素亦可

12、顯著影響生物轉化酶的活性 其它化合物可影響藥物代謝酶類,二）藥物代謝反應的調(diào)節(jié),三、藥物代謝轉化的意義,清除外來異物 改變藥物活性或毒性 對體內(nèi)活性物質(zhì)的滅活 闡明藥物不良反應的原因 對尋找新藥具有指導性意義 對某些發(fā)病機制的解釋 為合理用藥提供依據(jù),第二節(jié)膽汁與膽汁酸的代謝,Metabolism of and Bile Acids,膽汁的成分： 膽汁酸鹽（bile salts）、無機鹽、黏蛋白、磷脂、膽色素、膽固醇、多種酶類,一、膽汁,兩種膽汁的百分組成和部分性質(zhì),二、膽汁酸代謝,膽汁酸(bile acids)的概念 膽汁酸是存在于膽汁中一類膽烷酸的總稱，以鈉鹽或鉀鹽的形式存在，即膽汁酸鹽，

13、簡稱膽鹽 (bile salts,依據(jù)膽汁酸的化學結構分類 游離膽汁酸：膽酸、鵝脫氧膽酸、脫氧膽酸、石膽酸的原型 結合膽汁酸：游離膽汁酸與甘氨酸、?；撬岬瓤s合為相應的膽汁酸，如甘氨膽酸、?；悄懰?、甘氨鵝脫氧膽酸、?；蛆Z脫氧膽酸,依據(jù)膽汁酸的來源分類 初級膽汁酸：在肝細胞以膽固醇為原料直接合成的膽汁酸，包括膽酸、鵝脫氧膽酸及其相應的結合膽汁酸 次級膽汁酸：初級膽汁酸在腸道細菌作用下脫去7a-OH生成的膽汁酸，包括脫氧膽酸、石膽酸及其相應的結合膽汁酸,幾種膽汁酸的結構式,游離膽汁酸,膽酸 （初級膽汁酸,脫氧膽酸 （次級膽汁酸,幾種膽汁酸的結構式,游離膽汁酸,鵝脫氧膽酸 （初級膽汁酸,石膽酸 （次級

14、膽汁酸,幾種膽汁酸的結構式,結合膽汁酸,?；悄懰?（初級膽汁酸,甘氨脫氧膽酸 （次級膽汁酸,二）膽汁酸的主要生理功能,1. 促進脂類物質(zhì)的消化吸收,最重要功能,甘氨膽酸,疏水側,親水側,2. 維持膽汁中膽固醇的溶解狀態(tài)以抑制膽固醇析出 人體內(nèi)約99%的膽固醇隨膽汁經(jīng)腸道排出體外，其中以膽汁酸形式，以直接形式排出體外 膽汁中的膽汁酸鹽與卵磷脂協(xié)同作用，使膽固醇不易結晶沉淀而隨膽汁排泄 膽固醇是否從膽汁中沉淀析出主要取決于膽汁中膽汁酸鹽和卵磷脂與膽固醇之間的合適比例（正常比值 101,3.膽汁酸負反饋調(diào)節(jié)膽固醇的代謝 膽汁酸濃度升高，反饋抑制膽汁酸的生成，同時也抑制膽固醇的合成,三）膽汁酸代謝,1

15、.初級膽汁酸在肝內(nèi)生成,膽固醇是合成膽汁酸的原料。 膽汁酸的生物合成包括膽固醇核的羥化、側鏈的縮短核膽汁酸的結合反應,7-羥化酶是膽汁酸合成的關健酶,2.次級膽汁酸是腸菌作用的產(chǎn)物,熊脫氧酸,脫氧膽酸,石膽酸,膽酸,脫7-羥基,鵝脫氧膽酸,脫7-羥基,鵝脫氧膽酸,脫7-羥基轉變?yōu)?-羥基,膽酸,脫氧膽酸,初級膽汁酸,次級膽汁酸,鵝脫氧膽酸,石膽酸,次級膽汁酸,初級膽汁酸,3.膽汁酸的腸肝循環(huán),膽汁酸隨膽汁排入腸腔后，通過重吸收經(jīng)門靜脈又回到肝，在肝內(nèi)轉變?yōu)榻Y合型膽 汁酸，經(jīng)膽道再次排入腸腔的過程,膽汁酸的腸肝循環(huán) (enterohepatic circulation of bile acid,

16、膽汁酸池（bile acid pool,機體內(nèi)膽汁酸儲備的總量，成人膽汁酸池約35g,膽汁酸的腸肝循環(huán),膽汁酸腸肝循環(huán)的生理意義 將有限的膽汁酸反復利用以滿足人體對膽汁酸的生理需要,四）膽結石的形成,膽汁膽固醇、磷脂酰膽堿和膽汁酸鹽比例失 衡導致膽固醇膽石生成,第三節(jié) 血紅素的生物合成Biosynthesis of Heme,血紅素(heme)為體內(nèi)一類含血紅素蛋白（hemoprotein）的輔基，此類蛋白幾乎都與細胞氧的運輸和利用有著密切關系，如血紅蛋白（hemoglobin，Hb）、肌紅蛋白（myoglobin）、細胞色素（cytochrome）、過氧化氫酶（catalase）及過氧化物酶

17、(peroxidase)等,一、血紅素的化學結構,血紅素屬鐵卟啉化合物，由卟啉環(huán)與Fe2+螯合而成。 卟啉環(huán)為四吡咯環(huán)結構, 其還原型為卟啉原類化合物（porphyrinogens），氧化型為卟啉（porphyrin）類化合物。 卟啉原類化合物無色，對光敏感，極易氧化，主要包括原卟啉原、尿卟啉原和糞卟啉原。 卟啉類化合物有色的，包括卟啉原、尿卟啉和糞卟啉。 若血紅素合成障礙，導致卟啉類化合物或其前體在體內(nèi)蓄積，導致排泄增多，所引起的疾病稱為卟啉癥（porphyria,二、血紅素的生物合成及調(diào)節(jié),合成的組織和亞細胞定位,參與血紅蛋白組成的血紅素主要在骨髓的幼紅細胞和網(wǎng)織紅細胞中合成,合成原料,甘

18、氨酸、琥珀酰CoA、Fe2,一）血紅素合成過程分為4個階段,合成過程,血紅素合成首先在線粒體生成-氨基-酮戊酸 (- aminolevulinic acid ,ALA) ：由ALA合酶(ALA synthase)催化，是血紅素合成的關鍵酶,ALA在細胞質(zhì)內(nèi)生成膽色素原,ALA生成后從線粒體進入胞質(zhì),膽色素原,膽色素原在胞質(zhì)生成尿卟啉原及糞卟啉原,4x 膽色素原,線狀四吡咯,尿卟啉原,糞卟啉原,糞卟啉原在線粒體生成血紅素,糞卟啉原,原卟啉原,原卟啉,血紅素,胞液中的糞卟啉原再進入線粒體,合成的主要部位是骨髓和肝臟，但成熟紅細胞不能合成； 合成的原料簡單：琥珀酰CoA、甘氨酸Fe2+等小分子物質(zhì)；

19、 合成過程的起始與最終過程在線粒體，中間過程在胞液,血紅素合成的特點,1ALA合酶是血紅素合成途徑的調(diào)節(jié)酶，是血紅素合成的限速酶 受血紅素反饋抑制 高鐵血紅素強烈抑制 某些固醇類激素可誘導其生成,二) 血紅素的合成受多種因素的調(diào)節(jié),3EPO是紅細胞生成的主要調(diào)節(jié)劑 與膜受體結合，加速有核紅細胞的成熟以及血紅素和的合成促使原始紅細胞的繁殖和分化,2ALA脫水酶與亞鐵螯合酶對重金屬的抑制敏感 可被血紅素 、重金屬等抑制，亞鐵螯合酶還需要還原劑(如谷胱甘肽,第四節(jié) 膽紅素代謝 Metabolism of Bile Pigments and Jaundice,膽色素(bile pigment)是體內(nèi)鐵

20、卟啉化合物的主要分解代謝產(chǎn)物，包括膽紅素、膽綠素、膽素原和膽素等,體內(nèi)的鐵卟啉化合物血紅蛋白、肌紅蛋白、細胞色素、過氧化氫酶及過氧化物酶,約80來自衰老紅細胞中血紅蛋白的分解,一）膽紅素主要來自紅細胞的破壞,膽紅素(bilirubin)來源,一、膽紅素的來源與轉運,二）血紅素加氧酶和膽綠素還原酶催化膽紅素的生成,部位 肝、脾、骨髓單核-噬細胞系統(tǒng)細胞微粒體與胞液中,過程,氨基酸,膽紅素,膽紅素的性質(zhì) 親脂疏水，對大腦具有毒性作用,膽紅素的生成過程,三）血紅素的空間結構賦予其疏水親脂的特性,膽紅素分子中雖然含有羧基、羥基和亞氨基等極性基團，但由于膽紅素分子形成脊瓦狀的剛性折疊，使極性基團包埋于分

21、子內(nèi)部，而疏水基團則暴露在分子表面，因此膽紅素具有疏水親脂性質(zhì)，極易透過生物膜。 成人體內(nèi)尚有5%-膽紅素（-甲烯橋斷裂所生成），不能形成分子內(nèi)氫鍵而呈水溶性,膽紅素空間結構示意圖,三）膽紅素轉運,意義 增加膽紅素在血漿中的溶解度，限制膽紅素自由通過生物膜產(chǎn)生毒性作用,競爭結合劑 如磺胺藥，水楊酸，膽汁酸等,運輸形式 膽紅素-清蛋白復合體,二、膽紅素的代謝,一）膽紅素可滲透肝細胞膜而被攝取,與清蛋白結合的膽紅素在肝細胞膜血竇域分解出游離的膽紅素，并被肝細胞攝取。 其動力是肝細胞內(nèi)外膽紅素的滲透壓。 其速度取決于清蛋白-膽紅素的釋放速度和肝細胞對膽紅素的處理能力,膽紅素在肝細胞漿中主要與胞漿Y蛋

22、白和Z蛋白相結合，其中以Y蛋白為主。 Y蛋白，即配體蛋白(ligandin)配體蛋白將膽紅素攜帶到肝內(nèi)質(zhì)網(wǎng),二）Y蛋白或Z蛋白是膽紅素在肝細胞質(zhì)的主要載體,部位：滑面內(nèi)網(wǎng)質(zhì) 反應：結合反應（主要為結合物為UDP葡萄糖醛酸，UDPGA） 酶：UDP-葡萄糖醛酸基轉移酶（UGT） 產(chǎn)物：主要為雙葡萄糖醛酸膽紅素，另有少量單葡萄糖醛酸膽紅素、硫酸膽紅素，統(tǒng)稱為結合膽紅素,三）膽紅素在肝細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中結合轉化為結合膽紅素,葡糖醛酸膽紅素的生成,膽紅素葡糖醛酸二酯的結構,目 錄,UDP-葡糖醛酸基轉移酶,膽紅素,2UDP-葡糖醛酸,2UDP,二葡糖醛酸膽紅素,兩種膽紅素理化性質(zhì)的比較,肝細胞UGT缺乏可造

23、成血中未結合膽紅素升高，導致黃疸（jaundice,克-奈(Crigler-Najjar)綜合征（又稱先天性高膽紅素血癥）病人可因肝細胞UGT活性的嚴重缺失，出現(xiàn)嚴重的高未結合膽紅素血癥，血清未結合膽紅素含量可高達340mol/L,吉爾伯（Gilbert）綜合征（又稱家族性非溶血性黃疸）病人UGT活性是正常人的30%，其血清未結合膽紅素濃度約為84mol/L,多耐藥相關蛋白2（MRP2）是肝細胞向膽小管分泌結合膽紅素的轉運蛋白,四）肝細胞分泌結合膽紅素入膽小管,肝主動分泌膽紅素入膽小管是肝代謝膽紅素的限速步驟,五、膽紅素在腸道內(nèi)經(jīng)歷轉化及腸肝循環(huán),結合膽紅素,膽素原,膽素,過程,膽素原：中膽素原，糞