藥理學(xué)復(fù)習(xí)資料：7抗膽堿酯酶藥

1、,第七 章 抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復(fù)活藥,第一節(jié) 膽堿酯酶（Cholinesterase ChE）,乙酰膽堿酯酶(Acetylcholinesterase AchE) 真性膽堿酯酶,為糖蛋白，在于膽堿能神經(jīng)末梢突觸間隙，效應(yīng)器接頭，活性高，1個(gè)酶分子 1分鐘水解6105 分子ACh。,AChE 通過(guò)三個(gè)步驟水解ACh：,乙酰膽堿酯酶分子表面有兩個(gè)能與ACh結(jié)合的活性部位:,陰離子部位：（帶負(fù)電）含谷氨酸殘基,酯解部位：含絲氨酸羥基（構(gòu)成酸性作 用點(diǎn)）和組氨酸咪唑環(huán)（構(gòu)成堿性作用點(diǎn)） ，兩者通過(guò)氫鍵結(jié)合，使絲氨酸羥基親 核性增加。, ACh季銨陽(yáng)離子頭，以靜電引力 與 酶的 陰離子部位結(jié)合，酶酯

2、解部位 絲氨酸羥基與ACh羰基碳結(jié)合。 ACh與AchE復(fù)合物裂解，釋放膽堿和乙?；疉chE 乙酰化AchE迅速水解，分離出乙酸， 恢復(fù)酶活性。,假性膽堿酯酶 (Pseudocholinesterase PChE）：,特點(diǎn),(1) 存在于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、血漿、肝、腸;,(2) 對(duì)ACh特異性低，也可水解其他膽堿 酯類，如琥珀膽堿, 先天性缺少PchE的人 琥珀膽堿易中毒。,第 二節(jié) 抗 AChE藥,定義：,能與AchE結(jié)合，使AchE活性 受到抑制，從而使膽堿能神經(jīng)末梢 釋放的Ach 堆積或增多，產(chǎn)生擬膽 堿作用。,易逆性抗AChE藥：,毒扁豆堿、新斯的明,難逆性抗AChE藥：,有機(jī)磷酸酯類,一

3、、易逆性抗AChE藥,藥理作用,1.平滑肌：,(1)胃、腸：促進(jìn)胃腸平滑肌收縮，增加胃 酸分泌, 增加小腸、大腸的活動(dòng)，促進(jìn)腸內(nèi) 容物排出。,(2)支氣管: 收縮,(3)輸尿管和逼尿肌收縮，,膀胱括約?。核沙?排尿。,2.眼：縮瞳、調(diào)節(jié)痙攣、降低眼內(nèi)壓。,3. 骨骼肌神經(jīng)肌肉接頭：,ACh增加,直接興奮骨骼肌（新斯的明）,4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)：,低濃度興奮，高劑量時(shí)引起抑制或麻痹,5.其他：,腺體分泌增加：,如支氣管、淚腺、汗腺、 唾液腺、胃腺、小腸、 胰腺等。,心血管系統(tǒng)影響復(fù)雜：,臨床應(yīng)用,1重癥肌無(wú)力：,新斯的明、吡斯的明、安貝氯銨,2腹氣脹和尿潴留：,新斯的明（手術(shù)或其他原因引起的）,3青

4、光眼：,毒扁豆堿、地美溴銨,4競(jìng)爭(zhēng)性神經(jīng)肌肉阻滯藥過(guò)量時(shí)解毒：,新斯的明、依酚氯銨,5 阿爾茨海默病 (中樞膽堿能神經(jīng)元缺陷） 他克林，donepezil, Rivastigmine,重癥肌無(wú)力的特點(diǎn)：屬自身免疫性疾病，病人體內(nèi) 有抗ACh受體的抗體）終板膜Ach受體的數(shù)目減少 70%-90）,常用易逆性抗AChE藥 新斯的明（neostigmine）,特點(diǎn)：,屬季銨化合物，口服吸收不規(guī)則， 不易進(jìn)入中樞和 眼前房 選擇性高，對(duì)骨骼肌、胃腸平滑肌作用 強(qiáng), 對(duì)腺體、眼、心血管、支氣管作用 弱。,結(jié)構(gòu)：,用途：,1治療重癥肌無(wú)力：,重癥肌無(wú)力的特點(diǎn)：屬自身免疫性疾病，病人體內(nèi) 有抗ACh受體的抗

5、體）終板膜Ach受體的數(shù)目減少 70%-90）,新斯的明：,(-)AchE; 直接(+)NM-R; (+)運(yùn)動(dòng)N末梢釋放Ach,2減輕腹氣脹，減輕術(shù)后尿潴留 3陣發(fā)性、室上性心動(dòng)過(guò)速。 4非除極化肌松藥中毒：如筒箭毒堿,給藥途徑：,口服(15mg/次，3次/日)、皮下或肌肉 注射(0.25-1.0mg/次,3次/日),禁忌癥：,機(jī)械性腸梗阻、尿路閉塞、支氣管哮 喘等,不良反應(yīng)：,主要為膽堿能N過(guò)度興奮。,毒扁豆堿（physostigmine） 依色林（eserine）,來(lái)源：,原產(chǎn)于非洲，為毒扁豆中提取的 生物堿，現(xiàn)為人工合成。,毒扁豆堿與毛果蕓香堿治療青光眼的區(qū)別,毛果蕓香堿,毒扁豆堿,作用

6、： 作用機(jī)理 用途 起效 作用維持 刺激性 濃度 性質(zhì) 不良反應(yīng),降低眼內(nèi)壓 (+)虹膜括約肌MR 直接作用 青光眼 30-40min 4-8 h 弱 12% 穩(wěn)定 調(diào)節(jié)痙攣,降低眼內(nèi)壓 (-) AChE；ACh 間接作用 青光眼 5 min 1-2天 強(qiáng) 0.05% 不穩(wěn)定，易分解， 避光保存 調(diào)節(jié)痙攣,常用抗AChE藥用途的比較,青光眼,毒扁豆堿,地美溴銨,新斯的明,吡斯的明,重癥肌 無(wú)力,腹氣脹,尿潴留,+,其他,24h高峰， 維持9天，,無(wú)晶體青光眼。,非除極化型肌松藥中毒,非除極化型肌松藥中毒,藥 名,青光眼,重癥肌 無(wú)力,腹氣脹,尿潴留,其 它,依酚氯銨,安貝氯銨,加蘭他敏,他克林

7、,診斷或 鑒別診斷,起效快,維持短， Iv2mg,30-45秒癥 狀不改善再iv 8mg, 癥狀改善舌肌無(wú)收 縮，可診斷；應(yīng)準(zhǔn) 備阿托品防中毒,不能耐受新斯的明 和吡斯的明患者,脊髓灰質(zhì)炎后遺癥， 或非除極化型肌松 藥中毒,中樞濃度高，阿爾 茨海默病,難逆性抗 AChE藥 有機(jī)磷酸酯類: 殺蟲(chóng)劑 化學(xué)武器,有機(jī)磷酸酯類抑制膽堿酯酶,中毒表現(xiàn),輕M樣癥狀; 中N樣癥狀; 重N樣+中樞癥狀,M樣癥狀,瞳孔縮小,視物模糊 流涎,大汗,呼吸困難 惡心,嘔吐,腹痛,大小便失禁 心率減慢及血壓下降。,上述癥狀多數(shù)加重 并有肌束顫動(dòng),無(wú)力,甚至呼吸肌麻痹,N樣癥狀,中樞癥狀 先興奮,后抑制,可因呼吸麻痹死亡

8、,急性中毒表現(xiàn),慢性中毒,多發(fā)生于長(zhǎng)期接觸農(nóng)藥的人員 血中AChE活性持續(xù)明顯下降 臨床表現(xiàn)：神經(jīng)衰弱、腹脹、多汗；偶見(jiàn)肌束顫動(dòng)及瞳孔縮小,中毒的預(yù)防,嚴(yán)格執(zhí)行農(nóng)藥生產(chǎn)、管理制度，加強(qiáng)勞動(dòng)防護(hù)及安全知識(shí)教育等,有機(jī)磷中毒救治,一般處理: 清除毒物 特效治療: 阿托品, AChE復(fù)活藥（解磷定）,一般處理注意,1. 清洗皮膚忌用熱水 2. 洗胃灌腸宜用鹽水或2% NaHCO3 3. 敵百蟲(chóng)中毒忌用堿性液 4. 對(duì)硫磷中毒忌用高錳酸鉀洗胃,特效治療,1. 輕癥單用阿托品,反復(fù),阿托品化 2. 中度以上及早加用解磷定,反復(fù)用藥 3. 根據(jù)病情調(diào)整劑量,膽堿酯酶復(fù)活藥（cholinesterase reactivators）,作用：使受抑的膽堿酯酶恢復(fù)活性 應(yīng)用：解救有機(jī)磷酸酯類中毒 代表藥物：碘解磷定（派姆，PAM） 氯磷定（PAM-Cl）,解磷定解救有機(jī)磷酸酯類中毒的機(jī)制： 1.復(fù)活A(yù)ChE :,解磷定正電荷的季銨氮與磷?；疉ChE的陰離子部位通過(guò)靜電引力結(jié)合，其肟基（NOH）與磷?；疉ChE的磷酰基形成共價(jià)鍵，生成磷酰 化AChE和碘解磷定的復(fù)合物，后者進(jìn)一步裂解成磷?；饨饬锥ㄓ赡蚺懦觯瑫r(shí)使AChE游離出來(lái)，恢復(fù)其活性。,1.2. 與有機(jī)磷酸酯類直接結(jié)合：,解磷定能與體內(nèi)游離的有機(jī)磷酸酯類直接 結(jié)合，形成無(wú)毒的磷?；饬锥ń?jīng)腎排泄， 阻止游離有機(jī)磷酸酯類進(jìn)一步與AChE結(jié)合