級核苷酸代謝

1、第九章 核苷酸代謝,核苷酸的功能,1、核酸合成的原料（最主要） 2、體內(nèi)能量的利用形式： ATP是細胞的主要能量形式；GTP也可提供能量 3、參與代謝和生理調(diào)節(jié)： ATP/ADP/AMP, 第二信使cAMP、cGMP 4、組成輔酶:如腺苷酸CoA / FAD / NAD+ / NADP+ 5、活化中間代謝產(chǎn)物：UDP-葡萄糖糖原合成 CDP-二脂酰甘油磷脂合成,第一節(jié) 核酸的酶促降解,核 酸 酶,核酸酶的分類,1）根據(jù)對底物的 專一性分為,2）根據(jù)切割位點分為,核糖核酸酶(RNase,脫氧核糖核酸酶(DNase,非特異性核酸酶,核酸內(nèi)切酶,核酸外切酶,作用于核酸的磷酸二酯鍵的酶稱為核酸酶,核酸

2、,核酸酶,單核苷酸,磷酸單脂酶,核苷,嘧啶（嘌呤,核糖(脫氧核糖,核苷酶,核苷磷酸化酶,嘧啶（嘌呤,核糖-1-磷酸,脫氧核糖-1-磷酸,核糖-5-磷酸,磷酸戊糖途徑,醛縮酶,乙醛,甘油醛-3-磷酸,第二節(jié) 嘌呤和嘧啶的分解,一、嘌呤的分解,人體內(nèi)嘌呤分解代謝特點,1、氧化降解，環(huán)不打破; 2、最終產(chǎn)物:尿酸; 3、嘌呤代謝障礙: 痛風癥,嘌呤的分解,嘌呤代謝的終產(chǎn)物,尿酸,靈長類，鳥類、爬蟲類、軟體動物、海鞘類、昆蟲,尿囊素,哺乳動物（靈長類除外）、腹足類,尿囊酸,硬骨魚,尿素,大多數(shù)魚類、兩棲類、淡水瓣鰓類,氨,甲殼類、咸水瓣鰓類,二、嘧啶的分解,嘧啶分解代謝特點,1、還原降解，環(huán)被打破 2

3、、終產(chǎn)物: NH3 、CO2 、-丙氨酸、 -氨基異丁酸,嘧啶的分解,第三節(jié) 核苷酸的生物合成,一、核苷酸生物合成的基本途徑,1. 從頭合成途徑主要是肝組織 以核糖磷酸、氨基酸、一碳單位及CO2等簡單物質(zhì)為原料，經(jīng)一系列酶促反應合成核苷酸,2. 補救途徑腦、骨髓等 利用體內(nèi)游離的堿基或核苷合成核苷酸,嘌呤環(huán)上原子的來源,二、嘌呤核苷酸的從頭合成,嘌呤環(huán)原子來源：Asp、Gln、 Gly、甲酸、CO2 合成部位：胞液 特點： 嘌呤最初不是以游離堿基的形式合成，而 是從5-磷酸核糖-1-焦磷酸(PRPP) 開始，經(jīng)一系 列酶促反應，先生成次黃嘌呤核苷酸(肌苷酸, IMP)，然后再轉(zhuǎn)變?yōu)锳MP和GM

4、P。 嘌呤的各個原子是在PRPP的C1上逐漸加上 去的（由Asp、Gln、 Gly、甲酸、CO2 提供N和 C,1、IMP的合成,5-磷酸核糖 5磷酸核糖焦磷酸 5- 磷酸核糖胺 (PRPP) （PRA,甘氨酰胺核苷酸 （GAR,甲酰甘氨酰胺核苷酸 （FGAR,谷氨酰胺,甘氨酸、ATP,N5，N10-甲炔四氫葉酸,谷氨酰胺,谷氨酸,甲酰甘氨咪核苷酸 （FGAM,ATP、Mg2,戊糖磷酸途徑代謝產(chǎn)物,磷酸戊糖焦磷酸激酶,同時也是嘧啶/色氨酸/組氨酸合成前體,磷酸核糖酰胺基轉(zhuǎn)移酶 限速酶,甘氨酰胺核苷酸合成酶 可獲得多個原子,GAR甲酰轉(zhuǎn)移酶,ATP AMP,5-氨基咪唑核苷酸 （AIR,5-氨基

5、咪唑，4-羧基核苷酸 （CAIR,脫水、 ATP 環(huán)化,CO2,甲酰甘氨咪核苷酸 （FGAM,5-氨基咪唑核苷羧化酶,5-氨基咪唑，4-羧基核苷酸 （CAIR,5-氨基咪唑-4-甲酰胺核苷酸 （AICAR,5-甲酰氨基咪唑-4-甲酰胺核苷酸 （FAICAR,次黃嘌呤核苷酸（IMP,天冬氨酸 ATP,延胡索酸,一碳單位,脫水 環(huán)化,11,不同于, 不需要ATP,2、AMP和GMP的合成,天冬氨酸，Mg2+，GTP,腺苷酸代琥珀酸 合成酶,延胡索酸,腺苷酸代琥珀 酸裂解酶,腺苷酸代琥珀酸,AMP,IMP,IMP脫氫酶,NAD,H2O,NADH+H,XMP,GMP合成酶,谷氨酰胺,Mg2+,ATP,

6、谷氨酸,GMP,IMP的生物合成,IMP轉(zhuǎn)變?yōu)镚MP和AMP,三、嘧啶核苷酸的合成,天冬氨酸,o,o,嘧啶環(huán)原子的來源,NH3 CO2,嘧啶環(huán)原子來源：NH3、CO2、Asp 特點： 先利用小分子化合物形成嘧啶環(huán)，再與核糖磷酸（PRPP提供）結(jié)合成乳清酸，然后生成UMP。其他嘧啶核苷酸由尿苷酸轉(zhuǎn)變而成,CO2+谷氨酰胺,氨甲酰磷酸,天冬氨酸,氨甲酰天冬氨酸,氨甲酰轉(zhuǎn)移酶,Pi,氨甲酰磷酸合成酶,乳清酸核苷酸 乳清酸 二氫乳清酸,二氫乳清酸酶,H2O,脫氫酶,磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶,尿嘧啶核苷酸（UMP,脫羧酶,CO2,OMP,PRPP,尿嘧啶核苷酸合成途徑,胞苷酸的生物合成 UMP UDP UTP A

7、TP ADP ATP ADP UTP + NH3 + ATP CTP + ADP + Pi (細菌體內(nèi)) 在動物體內(nèi),由谷氨酰胺代替氨參加反應提供氨基 UTP + 谷氨酰胺 +ATP +H2O CTP + 谷氨酸 + ADP + Pi,尿嘧啶核苷酸激酶,核苷二磷酸激酶,CTP合成酶,UMP UDP UTP,尿苷酸激酶,ATP ADP,ATP ADP,二磷酸核苷激酶,CTP,CTP 合 成 酶,谷氨酸 谷氨酰胺 ADP+Pi ATP,四、核苷酸轉(zhuǎn)化成核苷三磷酸,d）NMP + ATP （d）NDP +ADP,d）NDP + ATP （d）NTP + ADP,核苷單磷酸激酶,核苷二磷酸激酶,核苷單

8、磷酸激酶對堿基專一，對戊糖無特殊要求,核苷二磷酸激酶對堿基、戊糖均無特殊要求,五、脫氧(核糖)核苷酸的合成,生物體內(nèi)的脫氧核糖核苷酸由核糖核苷酸還原而成。 通常，核糖核苷酸是在核苷二磷酸的水平上被還原而生成脫氧核糖核苷酸的,核糖核苷酸的還原反應,NADP,NADPH+H,硫氧還蛋白還原酶,FAD,核糖核苷酸還原酶（B12,ATP 、Mg2,六、脫氧胸腺苷酸的合成-dUMP甲基化而成,胸腺嘧啶核苷酸合成酶,NADPH + H+ + Ser,NADP+ + Gly,二氫葉酸還原酶,Ser羥甲基轉(zhuǎn)移酶,O,N,HN,O,dR-P,CH3,O,N,HN,O,dR-P,dUMP,dTMP,UMP,UDP

9、 dUDP UTP dUMP CTP TMP,核苷二磷酸還原酶,TMP合成酶 甲基化,ATP ATP ATP Gln Mg,CTP合成酶,磷酸 激酶,dCMP,脫氨基,七、核苷酸從頭合成的調(diào)節(jié) 1. 嘌呤核苷酸合成的調(diào)節(jié) 2. 嘧啶核苷酸合成的調(diào)節(jié),八、核苷酸從頭合成的抗代謝物,抗代謝物即代謝抑制物（劑），都是與代謝物在結(jié)構(gòu)上的類似物。它們在代謝反應中跟正常的代謝物相拮抗，以減少正常代謝物參加反應的機會，從而影響正常代謝。 核苷酸從頭合成的抗代謝物以競爭性抑制或“以假亂真”方式干擾或 阻斷核苷酸的合成代謝,進而阻止核酸及蛋白質(zhì)的生物合成，因此具有抗腫瘤作用,1.嘌呤類似物 6-巰基嘌呤(6MP

10、)、6-巰基鳥嘌呤、8-氮雜鳥嘌呤 其中, 6MP臨床應用較多。其化學結(jié)構(gòu)與次黃嘌呤相似,并可在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成6MP核苷酸，因而可抑制IMP轉(zhuǎn)變?yōu)锳MP及GMP；可通過競爭性抑制影響次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(HGPRT)而阻止補救合成途徑；還可反饋抑制PRPP酰基轉(zhuǎn)移酶而阻斷從頭合成途徑,次黃嘌呤,6-巰基嘌呤,2.谷氨酰胺和天冬氨酸類似物 重氮雜絲氨酸、6-重氮-5-氧正亮氨酸 其結(jié)構(gòu)與谷氨酰胺相似,可干擾谷氨酰胺在嘌呤核苷酸合成中的作用而抑制其合成,天冬氨酸類似物羽田殺菌素，能強烈抑制腺苷酸琥珀酸合成酶的活性。 HOC-NOH-CH2-COOH,3.葉酸類似物 氨基蝶呤、氨甲蝶呤(MTX)