肝性腦病的診斷與治療

1、肝性腦病的診斷與治療,2013-07-18,一、肝性腦病的定義,肝性腦?。℉epatic encephalophy，HE）是在各種急慢性及終末期肝病的基礎上出現(xiàn)的以代謝紊亂為主要特征的一系列神經、精神、功能失調綜合征。臨床表現(xiàn)為智力、認知、情感、行為舉止和精細運動方面的改變。 HE是由于急性或慢性肝細胞功能衰竭或廣泛門-體靜脈分流所并發(fā)的大腦功能障礙，表現(xiàn)為神經和精神系異常癥狀和體征,我國肝功能衰竭病因學特點,乙型肝炎最多見、慢性肝病基礎上合并肝炎病毒感染、多種病毒疊加感染（HBV+HAV、HBV+HEV、HBV+CMV） 藥物因素應引起高度重視：抗癆藥、解熱鎮(zhèn)痛藥、中藥（治療皮膚病藥、骨關節(jié)

2、藥、增生疾病藥、抗風濕藥、減肥藥等） 感染：嚴重細菌和真菌感染導致敗血癥和膿毒血癥 腫瘤化療或接受免疫抑制藥物后乙肝病毒再激活 隨著認知和診斷技術的提高，自身免疫性肝炎檢出率逐漸提高 年輕人：肝豆狀核變性等代謝性疾病 各種手術后并發(fā)癥,二、肝性腦病的命名和分類,肝性腦?。℉E）臨床分類,類型 定義,A型 急性肝衰竭相關HE,B型 門-體分流相關HE，無內在肝細胞疾病,C型 與肝硬化及門脈高壓和（或）門-體分流相關HE,亞型 發(fā)作性HE 誘因型HE 自發(fā)型（無明顯誘因） 復發(fā)型 持續(xù)性HE 輕型 重型 治療依賴型 輕微HE,HE分類簡易記憶法：A（Acute，急性)；B（Bypass，旁路）；C

3、（Cirrhosis，肝硬化,顯性HE,三、肝性腦病的分期（級,一期（前驅期）：輕度性格改變和行為失常。 二期（昏迷前期）：以意識錯亂、睡眠障礙、行為失常為主。定向力和理解力減退，睡眠倒錯。踝陣攣、Babinski征、撲翼樣震顫陽性。 三期（昏睡期）：以昏睡和精神錯亂為主，昏睡狀態(tài)，但可以喚醒。錐體束征常呈陽性，腦電圖有異常波形。 四期（昏迷期）：神志完全喪失，各種反射消失，肌張力降低，瞳孔常散大，可出現(xiàn)換氣過度。腦電圖明顯異常,四、肝性腦病的病因及誘因,各種嚴重的急性和慢性肝病均可并發(fā)肝性腦病。 急性肝病時HE的病因是由于大量的肝細胞壞死，常見病因為病毒、藥物或毒素引起的肝炎，也可由大量肝細

4、胞變性，如妊娠脂肪肝、Reye綜合征等。 慢性HE的發(fā)病與廣泛的門-體靜脈分流有關。 肝臟被惡性腫瘤細胞廣泛浸潤時也可導致HE,氨的產生、吸收增加 蛋白攝入過多，消化道出血，感染，便秘 低血容量 利尿，出血，大量放腹水，腹瀉及嘔吐 門體分流 手術分流（TIPS） 血管阻塞 門靜脈或肝靜脈血栓 藥物 苯二氮類,四、肝性腦病的病因及誘因,發(fā)病機制,氨中毒學說 假神經遞質學說（1971年，parkes, fischer） 氨基酸代謝不平衡學說（1975年，mutno） -氨基丁酸/苯二氮卓(GABA/BZ)復合體學說（1982年，schafer, jones） 胺,硫醇和短鏈脂肪酸的協(xié)同毒性作用 星

5、形膠質細胞作用和內源性阿片物質（90年代以后,肝性腦病發(fā)病機制,腸道和體內的一些有害代謝物 進入體循環(huán) 透過血腦屏障 導致大腦功能紊亂,對腦能量代謝的影響：能量供應不足 腦干網狀結構上行激動系統(tǒng)功能障礙 昏迷 對星形膠質細胞的影響： 對興奮性神經傳導的影響：干擾神經細胞膜上的Na+-K+-ATP酶活性或通過直接作用抑制神經傳導 對抑制性神經傳導的影響：NH3可損害大腦皮層、丘腦、腦干、脊髓神經的抑制性神經傳導。NH3抑制Cl從突觸后神經元泵出，使神經元突觸后膜抑制性突觸后電位喪失,五、肝性腦病的發(fā)病機制-氨代謝異常,氨 的 代 謝,氨是機體正常代謝產物，具有毒性。 腸道氨來源于： Gln在腸上

6、皮細胞內代謝產生及腸道細菌分解含氮物質產生。 體內的氨主要在肝合成尿素而解毒,谷氨酰胺形式,組織細胞內產生的氨，轉變成谷氨酰胺后，運輸?shù)礁闻K，再分解為氨和谷氨酸，從而進行解毒。 生理意義： 谷氨酰胺是氨的解毒產物，也是氨的儲存及運輸形式,谷氨酰胺合成酶,氨在血液中的轉運形式,丙氨酸形式,生理意義：肌肉中氨以無毒的丙氨酸形式運輸?shù)礁闻K,氨在血液中的轉運形式,谷氨酸的重新生成,在大腦中發(fā)生上述反應，大量消耗了-酮戊二 酸和NADPH，引起中毒癥狀。 在肌肉中，可利用這一反應生成的谷氨酸的轉氨基作用，生成丙氨酸，將氨轉運到肝臟中去,草酰乙酸,檸檬酸,異檸檬酸,a-酮戊二酸,琥珀酰輔酶A,琥珀酸,延胡

7、索酸,蘋果酸,乙酰輔酶A,三羧酸循環(huán)過程,為機體提供大量的能量。 TCA循環(huán)是糖、脂類、蛋白質代謝聯(lián)絡的樞紐,TCA循環(huán),中間產物,脂肪酸、氨基酸,合成代謝,分解代謝產物,C2O+H2O+能量,TCA循環(huán)既是物質分解代謝的組成部分，亦是物質合成的重要步 驟，為其他生物合成提供原料,三羧酸循環(huán)的生物學意義,鳥氨酸循環(huán),氨基酸,谷氨酸,谷氨酸,氨甲酰磷酸,鳥氨酸,瓜氨酸,瓜氨酸,精氨琥珀酸,鳥氨酸,精氨酸,延胡索酸,草酰乙酸,氨基酸,谷氨酸,酮戊二酸,天冬氨酸,ATP,AMP+PPi,H2O,2ATP+CO2+NH3+H2O,2ADP+Pi,基質,線粒體,胞液,尿素,血氨在HE的發(fā)病機制中仍占主要

8、的地位，大多數(shù)HE的病理生理可用氨代謝異常解釋。 氨吸收增多：腸道菌群失調、細菌分解蛋白質（消化道岀血）產氨是主要來源；患者躁動，肌肉中腺苷酸分解產氨；少量來源于尿素（腎功能障礙、氮質血癥）被尿素酶降解； 氨清除減少：血漿氨主要在肝臟通過尿素循環(huán)產生尿素而清除，也能與酮戊二酸結合形成谷氨酸，谷氨酸進一步與氨結合形成谷氨酰胺,五、肝性腦病的發(fā)病機制-氨代謝異常,五、肝性腦病的發(fā)病機制-門-體分流,Sherlock等1954年創(chuàng)立“門-體分流性腦病”的概念，迄今對理解HE的發(fā)生及治療仍具有重要參考價值。 HE的發(fā)生主要是來源于腸道及體內的一些有害代謝產物，由于肝細胞大量壞死、有效肝細胞總數(shù)明顯減少

9、，因而不能被解毒或清除，或因肝內、外的門-體側枝循環(huán)，有害物質繞過肝臟，不被破壞，最終進入體循環(huán)，透過血腦屏障，導致大腦功能紊亂,門靜脈高壓與側枝循環(huán)開放,門靜脈CT成像,TIPS,五、肝性腦病的發(fā)病機制-腦水腫,目前認為，在氨和炎性反應的共同作用下，HE患者腦組織中神經膠質細胞，尤其是星形膠質細胞的腫脹是HE發(fā)病的關鍵環(huán)節(jié),腦組織內無尿素合成循環(huán)。 星型膠質細胞是大腦內惟一可以代謝氨的場所。 腦組織過多的氨在星形膠質細胞內轉化成谷氨酸、谷氨酰胺并造成谷氨酰胺堆積，引起滲透壓升高導致腦水腫,谷氨酸,星型膠質細胞內質網,谷氨酰胺合成酶,谷氨酰胺（調節(jié)滲透壓，水內流,氨,五、肝性腦病的發(fā)病機制-腦

10、水腫,給患SIRS的肝硬化患者口服氨基酸溶液誘導出高氨血癥，患者的神經心理測試成績變差。SIRS得到控制，炎性標志物（TNF、IL21、IL26）水平降至正常，即使給予口服氨基酸溶液誘導出高氨血癥，但患者的神經心理測試成績沒有變差。這提示炎性反應和炎性細胞因子在HE發(fā)病機制中發(fā)揮了重要作用。 還有研究表明，血液中升高的TNF水平會刺激星形膠質細胞釋放IL21、IL26等細胞因子，而TNF、 IL21、IL26 都能影響血腦屏障的完整性，TNF還能促進血氨彌散進入星形膠質細胞進一步加重細胞腫脹,五、肝性腦病的發(fā)病機制-炎性反應和炎性細胞因子,五、肝性腦病的發(fā)病機制-其它代謝異常,GABA和內源性

11、苯丙二氮類 色氨酸和羥氨酸 氨基酸失衡和假性神經遞質 其它神經毒性物質 錳中毒；甲硫氨酸抑制神經突觸傳遞；硫醇類抑制抑制Na+-K+-ATP酶干擾線粒體的電子傳遞以及抑制腦內氨的解毒；短鏈脂肪酸抑制氧化磷酸化； 其它因素：低鈉、低鉀、低血糖、堿中毒等,氨代謝引起星形膠質細胞腫脹 氨代謝引起腦能量代謝障礙 谷氨酰胺介導的氧化應激和線粒體損傷 血腦屏障結構和功能的改變變導致腦水腫 其他因素如感染、炎癥、細胞因子、腸源性的內毒素血癥，導致體內大量的炎癥介質（如IL-1、IL-6）和細胞因子（如TNF-）聚集，加重HE的發(fā)展,五、肝性腦病的發(fā)病機制小結,五、肝性腦病的發(fā)病機制小結,各種假說趨向融合 高

12、血氨是重要聯(lián)結點 多種因素共同作用是關鍵,六、肝性腦病的診斷,顯性HE（OHE）：病史、臨床表現(xiàn)（精神、行為）；West Hawen分級；HE計分； 輕微HE（MHE）：紙筆測試、電生理測試 血氨檢測（肝硬化尤其失代償期列為常規(guī)） 腦成像（MRI、CT）：評估腦水腫，排除其它引起或加重HE的原因（如硬膜下血腫,MHE研究的意義,MHE患者眾多：肝硬化患者中46%-60%。 MHE隱蔽性強：形似正常，無性格、行為和意識改變；但該類患者精細動作和感知功能受損。 MHE危害大：3年內56%的MHE發(fā)展為HE。 MHE干預效果好：賈林等應用乳果糖治療6個月，明顯改善預后,六、肝性腦病的診斷,嚴重肝病（

13、或）廣泛門體側支循環(huán)； 精神紊亂、昏睡或昏迷； 肝性腦病的誘因； 明顯肝功能損害或血氨增高； 撲翼（擊）樣震顫和典型的腦電圖改變有重要參考價值。 對肝硬化患者進行常規(guī)的精細的心理智能試驗和（或）電生理檢測可發(fā)現(xiàn)亞臨床肝性腦病,七、肝性腦病的治療,一、消除誘因 及時控制細菌感染 預防和治療上消化道出血 肝性腦病患者出現(xiàn)狂躁不安或有抽搐時，禁用嗎啡、水合氯醛、度冷丁及速效巴比妥類，可減量使用安定、東莨菪堿，非那根、撲爾敏等可作鎮(zhèn)靜藥代用。 避免快速和大量的排鉀利尿和放腹水，注意糾正水、電解質和酸堿平衡失調。 避免過量蛋白質的攝入并保持大便通暢,七、肝性腦病的治療,二、減少腸內毒物的生成和吸收 （一

14、）飲食 開始數(shù)日內禁食蛋白質，以碳水化合物為主要食物。神志清楚后，可逐步增加蛋白質至4060gd。 植物蛋白含蛋氨酸、芳香族氨基酸較少，含支鏈氨基酸較多，且能增加糞氮排泄。此外，植物蛋白含非吸收性纖維，被腸菌酵解產酸有利于氨的排除，且有利通便,七、肝性腦病的治療,二、減少腸內毒物的生成和吸收 （二）清潔腸道 清除腸內積食、積血或其他含氮物質，乳果糖灌腸作為首選。 乳果糖口服后在結腸中被細菌分解為乳酸和醋酸，使腸腔呈酸性，從而減少氨的形成和吸收（結腸內pH6，NH3彌散入血； pH 6， NH3 從血液轉至腸腔）。 （三）抑制細菌生長（腸道管理） 口服新霉素24gd，少數(shù)患者出現(xiàn)聽力或腎功能減退

15、，療程應1月。 口服甲硝唑0.2g，4次日，療效和新霉素相同，適用于腎功能不良者。 利福昔明1200mg/日，療程21d，可作為治療HE的一線用藥。 微生態(tài)制劑：益生菌，益生原,腸-肝軸”的概念和臨床意義,指腸道與肝臟在功能上存在著廣泛聯(lián)系并相互作用。 1. 肝臟與腸道有共同的胚胎起源-前腸； 2. 解剖上肝臟與腸道通過門靜脈相互聯(lián)系，門靜脈中有來自腸道的細菌產物（內、外毒素）、食物抗原以及環(huán)境毒素（氨）等； 3. 肝臟疾病與腸道疾病常同時伴發(fā)，比如肝硬化時腸粘膜受損導致細菌移位發(fā)生SBP，短腸綜合征和空回腸旁路手術患者易患脂肪肝； 4. 關注腸道可以使肝臟疾病治療獲益（治肝先治腸），反之亦然

16、,七、肝性腦病的治療,三、促進有毒物質的代謝清除，糾正氨基酸代謝的紊亂 （一）降氨藥物 谷氨酸鉀和谷氨酸鈉 精氨酸 門冬氨酸-鳥氨酸有顯著的降氨作用。 降氨藥對慢性反復發(fā)作的門體分流性腦病的療效較好，對重癥肝炎所致的急性肝性腦病無效。 （二）GABABZ復合受體拮抗藥 氟馬西尼（flumazenil）。 （三）人工肝 四、肝移植 肝移植是治療各種終末期肝病的有效方法，各種頑固、嚴重的肝性腦病在肝移植術后能得到顯著的改善,谷氨酸鈉、谷氨酸鉀僅能暫時性降低血氨，且不易透過血腦屏障，效果差，又可造成堿血癥，無繼續(xù)應用價值。精氨酸降血氨也不顯著，只用于糾正堿中毒,七、肝性腦病的氨基酸治療,中華醫(yī)學會重

17、癥醫(yī)學分會推薦：肝硬化患者帶稱其能量供給量按25-35kal/kg/d，合并營養(yǎng)不良可酌情增加，合并肝性腦病應減低能量供給?？蛇m當加用胰島素，糖：胰島素=4-6g1U。能量不足部分由脂肪乳補充。 輕度肝性腦?。ǘ龋┛梢灾苯邮褂脴藴拾被嶂苿?。 重度肝性腦病應使用支鏈氨基酸,八、肝性腦病合并低鈉血癥的治療,低鈉血癥分類： 1. 細胞外液容量減少的低鈉血癥： 胃腸道丟失、過度利尿使水鈉排除致血容量減少伴低鈉 表現(xiàn)為脫水、腎前性腎功能衰竭，無浮腫、腹水。 2. 細胞外液容量增加的低鈉血癥（稀釋性低鈉血癥）： 表現(xiàn)為浮腫、腹水、低鈉,低鈉血癥治療： 不論哪種低鈉血癥，切忌過快糾正！否則可導致臨床癥狀加

18、重，發(fā)生中樞神經系統(tǒng)脫髓鞘改變，患者出現(xiàn)四肢麻痹，昏迷，甚至死亡。 在評估低鈉血癥的時候，癥狀和臨床判斷比單純血鈉濃度指標更重要,八、肝性腦病合并低鈉血癥的治療,低鈉血癥治療： 通常認為血鈉低于130mmol/L時開始治療。 細胞外液容量減少的低鈉血癥：應積極補充生理鹽水和電解質，并去除病因（停利尿劑）。 細胞外液容量增加的低鈉血癥： 1. 限制液體入量（1L/d），效果欠佳。 2. 高張鈉鹽，效果有限，可能加重浮腫、腹水。 3. 補充白蛋白可提高血鈉濃度。 4. Vaptans類藥物治療，血管加壓素受體拮抗劑,八、肝性腦病合并低鈉血癥的治療,九、肝性腦病合并頑固性腹水的治療,頑固性腹水分類：

19、 利尿劑抵抗性腹水限Na+和利尿劑無應答 利尿劑難治性腹水發(fā)生利尿劑誘導的并發(fā)癥 發(fā)生機制： 內分泌改變水鈉潴留，擴血管物質增加 循環(huán)異常有效循環(huán)量，淋巴回流障礙，腎前性缺血 低蛋白血癥血漿膠體滲透壓 門脈壓力-基礎，始動因素,頑固性腹水治療： 腹腔大量放液（LVP）聯(lián)合輸注白蛋白。 腹水1L：白蛋白8g LVP5L，只推薦輸注白蛋白擴容 血鈉130 mmol/L不必補充鈉鹽（保持）；血鈉120 mmol/L應補充鈉鹽，但不宜過快（中樞脫髓鞘改變）；鈉正常時可以不限水。 尿鈉排泄30 mmol/日的頑固性腹水應停止長期利尿劑治療。 TIPS不推薦用于肝衰竭、肝性腦病、合并感染者。 腹水回輸（靜脈，原位）。 肝移植,八、肝性腦病合并低鈉血癥的治療,降低門脈壓力,增加腎臟血流,三甘氨?；嚢彼峒訅核?（特利加壓素,賴氨酸 加壓素,曲張靜脈血流量減少,尿量增多，肌酐下降,肝硬化出血、腹水、肝腎綜合征的特利加壓素治療,促進鈉、水排泄,