伊伐布雷定藥理機制概述

1、伊伐布雷定藥理機制概述心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展、預(yù)后與心率顯著相關(guān)，心率是心血管疾病的獨立預(yù)測因子，有效控制靜息心率是預(yù)防和治療心血管疾病的基本手段，臨床上 β 受體阻滯劑能夠降低心率，但其副作用和對房室傳導(dǎo)的影響，明顯限制了在臨床的使用。伊伐布雷定可選擇性作用竇房結(jié)，是現(xiàn)階段特異性的 If電流抑制劑，在減慢心率的情況下，對心肌收縮力、心傳導(dǎo)等不產(chǎn)生負性作用，克服了 β 受體阻滯劑的副作用，臨床應(yīng)用空間擴大?，F(xiàn)對伊伐布雷定藥理機制概述如下。一、伊伐布雷定的作用機理心傳導(dǎo)系統(tǒng)包括竇房結(jié)、房室結(jié)、房室束、浦肯野氏纖維，竇房結(jié)起搏細胞是主要的自主節(jié)律性細胞，正常情況下，竇房結(jié)起搏細

2、胞控制整個心率。在靜息電位，竇房結(jié)起搏細胞處于超極化狀態(tài)，舒張期去極化，膜電位趨于閾電位，并產(chǎn)生動作電位。竇房結(jié)自動除極頻率決定心率的快慢，舒張期竇房結(jié)細胞去極化由下列離子流完成，包括超極化激活的起搏電流 If,延遲整流性鉀離子電流 Ik,L-內(nèi)向鈣通道電流 ICaL,T-內(nèi)向鈣通道電流 ICaT,以及 Na+-Ca2 +交換電流 INa-Ca.其中 If是竇房結(jié)起搏細胞最主要的電流，If是超極化激活的 Na+-K+內(nèi)向離子流，控制著心肌細胞連續(xù)動作電位的間隔，使舒張期曲線趨向閾電位斜率1.在人體心臟起搏過程中，處于超極化激活環(huán)核苷酸門控陽離子通道，是電壓依賴性門控通道，依賴心肌細胞膜的超極化

3、激活，該通道具有特殊的電生理特性，If電流是由鈉離子內(nèi)流，鉀離子外流形成，在超極化緩慢激活的情況下，控制著心肌細胞連續(xù)動作電位的間隔，伊伐布雷定以劑量依賴性的方式來抑制 If電流，以降低竇房結(jié)自律細胞節(jié)律的方式來降低心率，同時還降低交感神經(jīng)興奮性，延長左心室舒張期充盈時間，增加冠狀動脈血流量，降低耗氧量，改善心舒張功能。二、伊伐布雷定的生理學特征超極化激活環(huán)核苷酸門控陽離子通道（ HCN） 包括 4 個亞型，分別為 HCN1、HCN2、HCN3、HCN4,HCN4 在人竇房結(jié)自律細胞中是表達最高的亞型，HCN 生理學特征為細胞膜超極化激活； HCN 對 Na+、K+均有通透性； 各亞型都有激活

4、環(huán)核苷酸結(jié)合域，以調(diào)節(jié)該通道的激活； 伊伐布雷定可在微摩爾水平阻斷 HCN2.靜息狀態(tài)、運動狀態(tài)伊伐布雷定均不影響左心室舒縮功能和相關(guān)電生理參數(shù)，有學者研究伊伐布雷定對心電生理的作用，結(jié)果顯示，心率下降，QT 間期延長，但校正后 QT 間期沒有延長，也沒有改變 PR 間期、QRS 間期，心傳導(dǎo)系統(tǒng)的傳導(dǎo)性和不應(yīng)期也沒有受到影響3.有學者利用超聲心動圖研究伊伐布雷定對心力衰竭患者左心室功能的影響，結(jié)果顯示，每搏輸出量、左心室射血分數(shù)、短軸縮短分數(shù)沒有明顯變化4.有學者將伊伐布雷定和 β 受體阻滯劑阿替洛爾比較，研究靜息狀態(tài)、運動狀態(tài)狗左心室等容舒張期的變化，結(jié)果顯示，二者在降低靜息心率

5、、運動心率方面作用基本一致，但伊伐布雷定沒有負性肌力作用，沒有對左心室舒縮功能產(chǎn)生負性影響，沒有對冠狀動脈供血功能產(chǎn)生不利5.三、伊伐布雷定的藥動學伊伐布雷定口服吸收快，禁食情況下幾乎完全吸收，約1 h后即達血藥濃度峰值，餐內(nèi)或餐后服用伊伐布雷定延遲吸收約 1 h,但能夠提高血藥濃度峰值 20% 30%,在肝臟有首關(guān)效應(yīng)。伊伐布雷定大約 70%與體內(nèi)血漿蛋白結(jié)合，口服伊伐布雷定 5 mg/次，2 次/d,最高血藥濃度為 22 ng/ml,穩(wěn)態(tài)血藥濃度為 10 ng/ml,血漿半衰期為 2 h,有效半衰期為 11 h,腎清除率 70 ml/min,總清除率 400 ml/min.伊伐布雷定經(jīng)肝臟

6、細胞色素 P450 酶系統(tǒng)的 CYP3A4 代謝氧化，其代謝產(chǎn)物為N-去甲基衍生物，經(jīng)大小便排除體外，其中約 4% 由尿液直接排出。賈艷艷等6研究顯示，伊伐布雷定 2. 5 7. 5 mg 在我國人群體內(nèi)代謝呈線性藥動學； 王娜等7研究顯示，增加口服伊伐布雷定劑量，其血漿濃度隨著增加，心率也呈線性降低； 王猛猛等8建立人血漿伊伐布雷定和其代謝物 N-去甲基伊伐布雷定藥動學研究的測定方法，結(jié)果顯示，5 mg/次，2次/d,多次給藥第 5 天，均達穩(wěn)態(tài)血藥濃度，且伊伐布雷定人體內(nèi)血藥濃度增加約 10%,N-去甲基伊伐布雷定人體內(nèi)血藥濃度增加約 50%.四、伊伐布雷定藥物相互作用伊伐布雷定是現(xiàn)階段唯

7、一的在臨床上選擇性作用 HCN的抑制劑，在 HCN 通道開放情況下，由細胞內(nèi)側(cè)進入，和HCN 內(nèi)位點結(jié)合，抑制 If電流，其效果與通道開放數(shù)量有關(guān)，從而降低心率9.伊伐布雷定的藥物作用特點還有： 對血糖、血脂、血壓、支氣管平滑肌無影響； 對心傳導(dǎo)系統(tǒng)的傳導(dǎo)性和不應(yīng)期無影響； 對左心室舒縮功能和心肌收縮力無影響； 停藥不會出現(xiàn)反跳現(xiàn)象和戒斷癥狀，也不會誘發(fā)心臟缺血癥狀。有研究顯示，CYP3A4 抑制劑明顯增加伊伐布雷定的血藥濃度，如酮康唑 200 mg/d 或交沙霉素 1 g/d,可使其體內(nèi)血藥濃度平均增加約7 8 倍，做為細胞色素 P450 同工酶的 CYP3A4抑制劑和誘導(dǎo)劑則對伊伐布雷定的

8、藥動學有顯著影響； 伊伐布雷定合用 QT 延長藥，加劇 QT 延長； 合用 CYP3A4 同一代謝途徑的奧美拉唑、蘭索拉唑等則無明顯影響； 合用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、唑類抗真菌藥明顯增加伊伐布雷定的血藥濃度10.有研究顯示，伊伐布雷定與地高辛、昔多芬、華法林、二氫吡啶類鈣通道抑制劑、質(zhì)子泵抑制劑、羥甲基戊二酰輔酶A 還原酶抑制劑等無相互作用11.五、伊伐布雷定不良反應(yīng)一般不良反應(yīng)有頭痛、頭暈、頭昏，偶見惡心、心悸、腹瀉、便秘、室性期前收縮、室上性期外收縮。較常見的不良反應(yīng)主要是竇性心動過緩和一過性視覺癥狀。由于伊伐布雷定能干擾視錐細胞的超極化激活電流，縮短視錐細胞對強光刺激的反應(yīng)，影響視覺的瞬時分

9、辨率，有視物模糊、閃光幻視、視覺干擾、頻閃效應(yīng)等，這些不良反應(yīng)屬于劑量依賴性、可逆性的，對駕駛員持續(xù)大劑量應(yīng)用伊伐布雷定，所產(chǎn)生的一過性視覺癥狀并不影響開車和生活質(zhì)量。有研究顯示，伊伐布雷定不能通過血腦屏障，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元沒有影響12.六、伊伐布雷定在細胞水平和動物試驗方面的研究伊伐布雷定在細胞水平方面的研究發(fā)現(xiàn)，在動脈粥樣硬化早期，CD4 陽性淋巴細胞以及單核細胞、巨噬細胞在血管內(nèi)皮下遇到抗原，就會釋放腫瘤壞死因 α、干擾素 γ 等炎癥因子，作用動脈血管壁，產(chǎn)生炎癥，而伊伐布雷定能夠減少 CD4陽性淋巴細胞的聚集和遷徒13,阻礙動脈粥樣硬化斑塊形成、病變發(fā)生發(fā)展

10、。伊伐布雷定還能抑制磷脂酰肌醇 3-激酶活化，減少 f-肌動蛋白的形成，減少細胞間粘附因子-3 異位，干擾 T 細胞遷移步驟，阻礙和調(diào)節(jié)動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展14.伊伐布雷定在動物試驗方面的研究發(fā)現(xiàn)，美國學者Ceconi 等15用標準喂養(yǎng)的新西蘭成年雄性白鼠 138 只進行試驗，觀察伊伐布雷定對離體灌注鼠心臟，誘導(dǎo)其心率降低、和對心能量代謝、心高能磷酸鹽含量、心肌細胞線粒體呼吸功能的影響，結(jié)論是： 在有氧灌注的鼠心臟中，給伊伐布雷定 30min 后心率降低，并具有濃度依賴性，和在臨床上觀察到的人心率降低基本相同，同時對收縮壓、舒張壓無影響； 低血流缺血 75 min 后鼠心臟能量代謝、心高能

11、磷酸鹽含量、心肌細胞線粒體呼吸功能等指標均降低，伊伐布雷定可減輕這些變化，改善這些指標； 早期給予伊伐布雷定，可以改善鼠心肌缺血，更好的恢復(fù)再灌注時造成的損傷，伊伐布雷定的抗缺血作用取決于對心臟分離、灌注時的給藥時機； 心肌缺血的關(guān)鍵是氧供需失衡，而心率對此影響很大，心率下降可適時延續(xù)舒張期灌注時間，加大冠狀動脈血流量。Vaillant 等16在構(gòu)建豬心肌缺血模型、誘導(dǎo)室顫的試驗中發(fā)現(xiàn)，伊伐布雷定可降低心率，預(yù)防和改善心肌缺血，提高心肌缺血時發(fā)生室顫的閾值。七、結(jié)語關(guān)于伊伐布雷定的理論和臨床的研究在歐美國家已經(jīng)取得了豐碩成果，BEAUTIFUL 等大型臨床試驗表明該藥不僅通過降低心率預(yù)防心絞痛

12、，而且能夠有效地降低動脈粥樣硬化、冠心病患者的心血管事件，歐洲藥審局（ EMEA） 于 2005 年 11月批準該藥在歐盟國家上市17.近年來，我國在這方面的研究也已經(jīng)取得了初步成果，尚需進一步加強對基礎(chǔ)、臨床和循證醫(yī)學方面的研究，進一步完善伊伐布雷定在我國人群中安全性、有效性等數(shù)據(jù)，為伊伐布雷定治療心血管疾病開辟新篇章。參 考 文 獻1 黃龍祥，羅素新。 伊伐布雷定在心血管疾病應(yīng)用中的研究進展J. 心血管病學進展，2014,35（ 3） : 375-379.2 馬奎影，侯春霞，邱祥春。 伊伐布雷定的臨床研究進展J. 內(nèi)蒙古民族大學學報： 自然科學版，2014,29（ 3） : 343-346.3 張明惠。 新型控制心率藥物伊伐布雷定臨床應(yīng)用研究進展J. 臨床薈萃，2011,26（ 21） : 1919-1921.4 周萬平，吳近近，李奮。 超級化激活環(huán)核苷酸門控陽離子通道和心律失常J. 國際心血管病雜志，2014,41（ 4） : 209-212.5 劉艷霞，王祖祿。 伊伐布雷定研究進展J. 心血管康復(fù)醫(yī)學雜志，2010,19（ 5） : 562-564.6 賈艷艷，鹿成韜，宋穎，等。 伊伐布雷定人體藥動學研究J解放軍藥學學報，2012,28（ 4） : 295-299.7 王娜，宋冬梅，張振