血脂相關(guān)性心血管剩留風(fēng)險(xiǎn)控制2012中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)

1、血脂相關(guān)性心血管剩留風(fēng)險(xiǎn)控制 (2012中國(guó)專(zhuān)家共識(shí),近10 多年來(lái)， 在大量大樣本臨床研究提供的證據(jù)基礎(chǔ)上，血脂異常特別是高TC血癥的防治得到了顯著的加強(qiáng)和提高。LDL-C在AS 進(jìn)展中的作用已得到充分認(rèn)識(shí)，在AS和冠心病的防治中，其一直占據(jù)著主導(dǎo)地位。由此，心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)得到了大幅降低。 但在他汀治療有效降低LDL-C 后， 仍有大量心血管疾病病人發(fā)生各類(lèi)缺血性心血管事件。 其背后的原因到底為何,一、背 景,在對(duì)其背后的原因探求的過(guò)程中發(fā)現(xiàn)， 在這些發(fā)生心血管事件的人群中的共同特征： LDL-C 和TG升高、HDL-C降低或sLDL升高，稱(chēng)為“致AS性血脂異?！?，伴發(fā)疾病多為2 型糖

2、尿病、肥胖、代謝綜合征等。 基于此發(fā)現(xiàn)，國(guó)際醫(yī)學(xué)界提出了“心血管剩留風(fēng)險(xiǎn)”的概念,指出致AS性血脂異常是導(dǎo)致心血管剩留風(fēng)險(xiǎn)的主要原因,研究發(fā)現(xiàn)，僅關(guān)注LDL-C 降低并不能解決與低HDL-C 和高TG 相關(guān)的心血管剩留風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)心血管剩留風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行干預(yù)和管理有望進(jìn)一步降低心血管事件。 為提高國(guó)內(nèi)廣大臨床醫(yī)生對(duì)“心血管剩留風(fēng)險(xiǎn)”的重視，以及推動(dòng)臨床實(shí)踐中對(duì)其的規(guī)范化管理，中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病分會(huì)循證醫(yī)學(xué)評(píng)論專(zhuān)家組,于2012年5月制定并頒布“血脂相關(guān)性心血管剩留風(fēng)險(xiǎn)控制中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)”文件，執(zhí)筆專(zhuān)家瑞金醫(yī)院陸國(guó)平教授,二、概 念,1）、大血管事件風(fēng)險(xiǎn)： 指心肌梗死、腦卒中及心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)。 （2）、微血

3、管事件風(fēng)險(xiǎn)： 指糖尿病腎病、視網(wǎng)膜病變及周?chē)窠?jīng)病變等風(fēng)險(xiǎn)。 （3）、廣義心血管事件剩留風(fēng)險(xiǎn)： 指目前循證為指導(dǎo)的治療后（包括治療確立的危險(xiǎn)因素如不健康生活方式、血脂異常、高血壓、高血糖和肥胖，以及新的危險(xiǎn)因素），仍然發(fā)生的大血管、微血管事件風(fēng)險(xiǎn)。 （4）、狹義心血管事件剩留風(fēng)險(xiǎn)： 指目前循證為指導(dǎo)的治療后，仍然發(fā)生的與血脂異常有關(guān)的大血管、微血管事件風(fēng)險(xiǎn),三、“血脂相關(guān)性剩留風(fēng)險(xiǎn)”存在的證據(jù) 高TC血癥是AS最重要的危險(xiǎn)因素之一，近年來(lái)，一系列大型臨床試驗(yàn)證實(shí)，他汀類(lèi)藥物通過(guò)降低LDL-C，以及抗炎、保護(hù)內(nèi)皮等作用，顯著降低了心血管事件發(fā)生率，在心血管疾病的一級(jí)和二級(jí)預(yù)防中起到了非常重要的作

4、用。然而，臨床試驗(yàn)的結(jié)果同樣顯示，在使用他汀類(lèi)藥物的患者中，即使LDL-C達(dá)標(biāo)，心血管剩留風(fēng)險(xiǎn)仍然較高,1、膽固醇治療試驗(yàn)（Cholesterol Treatment Trial，CTT）匯萃分析顯示：（包括25個(gè)他汀研究，155,613名患者。此次分析的25個(gè)他汀研究既有安慰劑對(duì)照研究，又有活性藥物對(duì)照） （1）LDL-C每降低1mmol/L，冠脈事件可減少23(相對(duì)發(fā)生率)，但仍有77(相對(duì)發(fā)生率)的冠脈事件剩留風(fēng)險(xiǎn)。 （2）不論治療組或?qū)φ战M，糖尿病患者主要血管事件發(fā)生率均顯著高于非糖尿病患者，且糖尿病患者的高心血管剩留風(fēng)險(xiǎn)更為突出 。 （3）他汀對(duì)控制2型糖尿病患者微血管事件的作用有限

5、,2、治療新靶點(diǎn)研究（Treating to New Targets，TNT）顯示： 與LDL-C降至101mg/dl組比較, 阿托伐他汀80mg/d治療，LDL-C降至77mg/dl組，其冠脈事件進(jìn)一步降低22 （相對(duì)發(fā)生率），但仍有78（相對(duì)發(fā)生率）的冠脈事件剩留風(fēng)險(xiǎn)。就絕對(duì)發(fā)生率而言，冠脈事件由10.9降至8.7，但仍剩留8.7的冠脈事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。這表明即使強(qiáng)化他汀治療，冠脈事件剩留風(fēng)險(xiǎn)仍較高,3、Steno-2研究 對(duì)2型糖尿病患者進(jìn)行全面強(qiáng)化干預(yù)，包括口服降糖藥物、抗高血壓藥物、降脂藥物及飲食和生活方式改變，平均隨訪13.3年，與常規(guī)治療組比較： （1）其心血管事件降低53（相對(duì)百分

6、率），但仍有47（相對(duì)百分率）的心血管事件剩留風(fēng)險(xiǎn)，且25發(fā)生腎病，55周?chē)窠?jīng)病變進(jìn)展，51視網(wǎng)膜病變進(jìn)展； （2）強(qiáng)化治療策略未能防止患者微血管病變發(fā)生或進(jìn)展，2型糖尿病患者微血管風(fēng)險(xiǎn)同樣是巨大挑戰(zhàn),四、“血脂相關(guān)性剩留風(fēng)險(xiǎn)”與“致AS性血脂異?！?血脂異常的心血管危險(xiǎn)除了與LDL-C相關(guān)之外，還與高TG水平，以及低HDL-C相關(guān)。這種特征的血脂異常被稱(chēng)為“致AS性血脂異?！?，是他汀類(lèi)藥物降低LDL-C后，心血管剩留風(fēng)險(xiǎn)中的重要因素,1、致AS血脂異常的作用機(jī)制 致AS血脂異常以TG和小而密的LDL升高及HDL-C下降為特征,高TG是致AS性血脂異常病理生理機(jī)制中的核心因素。 高TG血癥致

7、AS可能與sLDL增多、VLDL殘粒增加、乳糜微粒殘粒增加以及HDL-C降低，凝血纖溶系統(tǒng)改變等因素有關(guān)。 當(dāng)TG1.70mmol/L時(shí)，具有較強(qiáng)致AS作用的sLDL水平升高；而大顆粒HDL含量減少，具有抗AS作用的HDL成熟代謝過(guò)程受阻。 sLDL難被LDL受體識(shí)別，經(jīng)正常途徑清除不充分，且sLDL易被氧化成具有內(nèi)皮毒性的oxLDL，優(yōu)先被巨噬細(xì)胞吞噬變?yōu)榕菽?xì)胞，構(gòu)成動(dòng)脈粥樣的脂質(zhì)條紋和斑塊的脂質(zhì)核心。因此，如果循環(huán)中的LDL主要由小而密顆粒組成，冠心病的風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)升高,斯坦福5城市項(xiàng)目（The Stanford Five City Project）是一項(xiàng)評(píng)估心血管疾病危險(xiǎn)因素社區(qū)健康教育的

8、長(zhǎng)期研究。應(yīng)用梯度凝膠電泳測(cè)定LDL顆粒直徑。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，CHD患者的LDL顆粒直徑比非CHD患者的小，隨著LDL顆粒直徑減小，CHD患者人數(shù)逐漸增加。LDL顆粒直徑是CHD風(fēng)險(xiǎn)的有效監(jiān)測(cè)因子,高TG血癥的本質(zhì)是體內(nèi)sLDL增加、極低密度脂蛋白（VLDL）殘粒和/或乳糜微粒殘粒增加,TG增高與糖尿病患者微血管并發(fā)癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間也存在密切關(guān)系。 研究表明，TG增高可能是視網(wǎng)膜硬性滲出和黃斑病變、增生性視網(wǎng)膜病變的重要致病因素，且視網(wǎng)膜病變嚴(yán)重程度與TG水平呈正相關(guān)。 TG和富含TG的VLDL可促進(jìn)白蛋白尿進(jìn)展，高TG與2型糖尿病患者發(fā)生微量白蛋白尿（MAU）和大量白蛋白尿的風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立相關(guān)，TG/H

9、DL-C比值升高與MAU進(jìn)展獨(dú)立相關(guān)。 高TG與自主神經(jīng)病變也顯著相關(guān),1）、膽固醇和復(fù)發(fā)事件（Cholesterol And Recurrent Events，CARE）和普伐他汀對(duì)缺血性疾病的長(zhǎng)期干預(yù)（Long-term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease，LIPID）研究顯示，高TG是他汀治療病人發(fā)生心血管事件的危險(xiǎn)因素。提示高TG是心血管剩留風(fēng)險(xiǎn)的重要因素之一。 （2）、PROVE IT-TIMI22研究顯示，即使他汀治療使LDL-C得到最佳控制（1.8mmol/L，70mg/dl），高TG（2.26mmol/L，200m

10、g/dl）的患者發(fā)生主要心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)仍較TG2.26mmol/L的患者增加27。因此，他汀時(shí)代的病人仍剩留較高心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，TG水平升高是其重要因素之一,2、致AS血脂異常的臨床證據(jù),3）、甘油三酯與冠心病風(fēng)險(xiǎn)的薈萃分析顯示：根據(jù)TG水平將患者分為低、中、高三組，其中高甘油三酯水平組較低甘油三酯水平組的心血管事件發(fā)生率顯著增高，其危險(xiǎn)比為1.72。 （4）、“ 治療達(dá)標(biāo)研究”（Treating to New Targets，TNT）顯示，強(qiáng)化他汀治療，僅能使心血管風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步降低22%,在LDL-C水平70mg/dl的患者中，HDL-C水平55mg/dL者與HDL-C水平37mg/dL者相

11、比，其心血管事件發(fā)生率減少39,提示血HDL-C水平可能也是與血脂異常相關(guān)的大血管事件剩留風(fēng)險(xiǎn)的重要因素之一,5）、在日本進(jìn)行的有近50,000名患者參加，用常規(guī)劑量辛伐他汀治療隨訪6年的研究結(jié)果表明: CHD事件與HDL-C水平呈負(fù)相關(guān)，他汀類(lèi)藥物治療不能降低因低HDL-C帶來(lái)的CHD危險(xiǎn)，而且這一發(fā)現(xiàn)在其他大規(guī)模他汀試驗(yàn)中也得到證實(shí),6）、 ACCORD血脂研究發(fā)現(xiàn)，單用他汀治療組中，合并高TG低HDL-C（TG204mg/dl,HDL-C34mg/dl）的患者主要終點(diǎn)事件的發(fā)生率為17.32，而其他患者的主要終點(diǎn)事件的發(fā)生率僅為10.11。 （7）、PROCAM研究事后分析發(fā)現(xiàn)，當(dāng)LDL

12、-C150mg/dl）患者的心梗風(fēng)險(xiǎn)明顯增加,3、致動(dòng)脈粥樣硬化血脂異常的流行病學(xué),高TG(150mg/dl或1.7mmol/l)很普遍，影響著50既往有心血管疾病的成人患者。 在美國(guó)，大約2/3接受他汀類(lèi)藥物治療控制LDL-C水平的冠心病（或冠心病等危癥）患者伴有低HDL-C水平（男性40 mg/dl或1.0mmol/l ，女性50 mg/dl或1.3mmol/l），即使LDL-C 70 mg/dL，這一現(xiàn)象仍然非常普遍。 中國(guó)上海的一項(xiàng)研究表明：冠脈動(dòng)脈粥樣硬化病變和冠心病患者低HDL-C水平的患病率是38.81,中國(guó)冠心病患者中，糖尿病患病率高，2005年對(duì)52家醫(yī)院的3513例冠心病患

13、者的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，冠心病住院患者中，糖尿病及糖代謝異?；疾÷蕿?6.9。 以糖尿病，高TG血癥，低HDL血癥為組合的代謝綜合征明顯增加了冠心病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。 因此，結(jié)合剩留風(fēng)險(xiǎn)現(xiàn)狀與我國(guó)人群特點(diǎn)，在使用他汀類(lèi)藥物降低LDL-C的同時(shí)，也應(yīng)充分重視對(duì)其他血脂譜異常，如高TG血癥，低HDL-C水平為特征的致動(dòng)脈粥樣硬化性血脂異常的干預(yù),五、干預(yù)血脂相關(guān)心血管事件剩留風(fēng)險(xiǎn)的獲益證據(jù) 已有的獲益證據(jù)多來(lái)自于亞組分析的結(jié)果,不同藥物治療臨床獲益不一。 多項(xiàng)臨床試驗(yàn)亞組或事后分析提示，貝特類(lèi)藥物單藥或聯(lián)合他汀治療可能顯著降低TG升高和/或低HDL-c患者大血管與微血管事件風(fēng)險(xiǎn),1)苯扎貝特干預(yù)研究（BIP）研究

14、表明： 應(yīng)用苯扎貝特治療心肌梗死和心絞痛患者，隨訪6.2年，結(jié)果顯示：苯扎貝特組與安慰劑組兩組的心梗和猝死率并無(wú)顯著差異；TG200mg/dL的苯扎貝特組與安慰劑組兩組的心梗和猝死發(fā)生率也無(wú)顯著差異；但TG200 mg/dL患者中，苯扎貝特組的心梗及猝死率較安慰劑組顯著下降39.5,2)FIELD研究結(jié)果顯示： 非諾貝特治療2型糖尿病患者，總的心血管事件下降率為11，其中低HDL-C組事件發(fā)生率下降14，高TG組事件發(fā)生率下降23，而低HDL-C及高TG患者事件發(fā)生率下降了27（P0.005,3)ACCORD研究 名副其實(shí)的干預(yù)與血脂異常有關(guān)的心血管事件剩留風(fēng)險(xiǎn)的獲益證據(jù)來(lái)自“控制糖尿病患者心

15、血管風(fēng)險(xiǎn)行動(dòng)”（Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes，ACCORD）研究的亞組分析結(jié)果： 與單獨(dú)應(yīng)用辛伐他汀20mg-40mg/d比較，非諾貝特聯(lián)合他汀可降低伴有TG升高與HDL-C降低的糖尿病患者(TG 204 mg/dL and HDL-C 34 mg/dL)主要心血管事件31,4)近期薈萃分析顯示： 貝特類(lèi)藥物治療在7389例高TG患者中，血管事件下降了25, 15303例低HDL-C患者血管事件下降16, 5068例高TG合并低HDL-C患者的血管事件下降了29 除大血管風(fēng)險(xiǎn)外，F(xiàn)IELD和ACCORD研究均發(fā)現(xiàn)，非諾貝特單

16、用或聯(lián)用他汀治療都可以顯著降低糖尿病視網(wǎng)膜病變，減緩糖尿病腎病進(jìn)展,5)AIM-HIGH研究（干預(yù)動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成對(duì)總體健康結(jié)果的影響 ）是另一個(gè)干預(yù)與血脂異常有關(guān)的心血管事件剩留風(fēng)險(xiǎn)的終點(diǎn)研究。 該研究入選3,414名確診的心、腦血管和外周動(dòng)脈疾病伴有致動(dòng)脈粥樣硬化血脂異常（HDL-C 男性40mg/dl, 女性50mg/dl;TG 150mg-400mg/dl）患者，對(duì)比緩釋煙酸和辛伐他汀40mg-80mg/d聯(lián)合應(yīng)用與單用辛伐他汀相比對(duì)心血管終點(diǎn)事件的影響。 2011年AHA發(fā)布的結(jié)果顯示：聯(lián)合治療組的緩釋煙酸對(duì)脂質(zhì)譜產(chǎn)生了預(yù)期效果（升高HDL-C水平20，同時(shí)降低甘油三酯水平約25

17、，兩組LDL-C均小于70mg/dl），然而這一結(jié)果未對(duì)兩組的心血管終點(diǎn)事件造成顯著影響，其心血管終點(diǎn)事件分別為16.4和16.2。這一結(jié)果似乎表明干預(yù)與血脂異常（低HDL-C，高TG）有關(guān)的心血管事件剩留風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有獲益。但實(shí)際上單獨(dú)使用他汀的對(duì)照組HDL-C 也升高（9.8）；且兩組94患者入選前已用他汀，他汀用藥史大于1年的占76，大于5年的占40，所以很難在兩組之間看到差異,6)冠狀動(dòng)脈藥物計(jì)劃研究（The Coronary Drug Project，CDP）是迄今唯一一項(xiàng)關(guān)于煙酸單藥治療的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。結(jié)果顯示，速釋煙酸（3 g/d）治療可使男性心肌梗死后患者5年冠心病死亡或非致死性心肌

18、梗死發(fā)生率降低14；隨訪15年時(shí)全因死亡率降低11，冠心病死亡率下降12,降TG劑量的長(zhǎng)鏈-3脂肪酸（EPA/DHA）加入地中海飲食或聯(lián)合小劑量他汀可減少主要冠狀動(dòng)脈事件和心源性猝死。 阿托伐他汀與Omega-3 EE90降低糖尿病患者風(fēng)險(xiǎn)析因研究（Atorvastatin in Factorial with Omega-3 EE90 Risk Reduction in Diabetes，AFORRD）未能證實(shí)-3脂肪酸（2 g/d）聯(lián)合他汀能夠降低糖尿病患者心血管風(fēng)險(xiǎn),六、血脂相關(guān)性心血管剩留風(fēng)險(xiǎn)的干預(yù) 當(dāng)患者經(jīng)過(guò)目前循證為指導(dǎo)的治療后，包括治療確立的危險(xiǎn)因素如不健康生活方式、高血壓、高血糖

19、和肥胖，LDL-c水平也已達(dá)標(biāo)，但仍有TG增高（2.26mmol/L） 和/或HDL-c降低（1.04mmol/l），提示患者存在血脂相關(guān)的心血管剩留風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)給予恰當(dāng)?shù)母深A(yù)措施。尤其對(duì)于已有冠心病、糖尿病或代謝綜合征的患者，應(yīng)更加積極地治療血脂異常,一）、治療性生活方式改變 治療性生活方式改變是干預(yù)心血管風(fēng)險(xiǎn)的基礎(chǔ)措施，無(wú)論患者是否接受藥物治療，都必須堅(jiān)持控制飲食以及改善生活方式的治療,1、控制體重 體重指數(shù)（BMI）24 kg/m2為超重，BMI28 kg/m2為肥胖，應(yīng)力爭(zhēng)達(dá)到BMI正?；?年內(nèi)使體重降低至少10以上。 2、合理飲食合理 通過(guò)控制飲食總熱量、限制碳水化合物與脂肪攝入、增

20、加膳食纖維比例，以及多不飽和脂肪酸攝入，可降低TG水平，提高HDL-C水平。 3、限制飲酒 少量飲酒可提高HDL-C水平，但大量飲酒可導(dǎo)致TG升高，增加高血壓風(fēng)險(xiǎn)，因此TG嚴(yán)重升高者應(yīng)立即戒酒。無(wú)飲酒習(xí)慣者不提倡飲酒，有飲酒習(xí)慣者應(yīng)將每日酒精攝入量控制在30g（男性）與20g（女性）以下。 4、有氧運(yùn)動(dòng) 有氧運(yùn)動(dòng)除了減輕體重的作用之外，還能獨(dú)立于體重下降之外降低TG，升高HDL-C。建議每日進(jìn)行至少30分鐘的中等強(qiáng)度有氧運(yùn)動(dòng)，每周至少5次，包括快走、騎車(chē)、登樓梯等運(yùn)動(dòng)方式。超重/肥胖者應(yīng)進(jìn)一步增加運(yùn)動(dòng)量。 5、戒煙 吸煙可顯著降低HDL-C水平，升高TG水平。此外，吸煙還會(huì)通過(guò)其他機(jī)制增加心血

21、管疾病發(fā)病率，應(yīng)當(dāng)積極勸導(dǎo)患者戒煙,二）、藥物治療,1、降TC/降TC及兼降TG （1） HMG-CoA 還原酶抑制劑（他汀類(lèi)）：抑制膽固醇的合成 （2）膽固醇吸收抑制劑（依折麥布）： （3）膽酸螯合物（樹(shù)脂）：阻止腸肝膽汁酸循環(huán) （4）脂質(zhì)抗氧化劑（普羅布考）：抑制ApoB和LDL合成，促進(jìn)LDL分解 2、主要降TG，兼降TC （1）貝特類(lèi)：激活脂蛋白脂酶，促進(jìn)TG水解 （2）煙酸及其衍生物：抗脂肪分解 (3)多烯脂肪酸類(lèi)(-3脂肪酸):通過(guò)調(diào)節(jié)VLDL和乳糜微粒代謝降低血清TG水平,他汀治療可以使LDL-C至少降低30-40，但TG僅降10-20，HDL-C升高4-8。同時(shí)，他汀治療對(duì)小而

22、密的LDL顆粒的改善不如貝特。 貝特類(lèi)藥物可以使LDL-c降低 20，HDL-c升高520，TG降低2550。 煙酸可降低LDL-c 20，升高HDL-c 30，降低TG35。 -3脂肪酸可降低TG 2530。 因此，治療指南建議在心血管高?；颊咧校佑秘愄仡?lèi)、煙酸和-3脂肪酸來(lái)治療致動(dòng)脈粥硬化性血脂異常，使非HDL-C達(dá)標(biāo),他汀,LDL-C 下降,乳糜微粒和 VLDL殘余, IDL, LDL-C的下降,恢復(fù)內(nèi)皮功能 維護(hù)平滑肌細(xì)胞 抗炎作用 減少血栓形成,內(nèi)腔,脂質(zhì)核心,巨噬細(xì)胞,平滑肌細(xì)胞,ACS患者他汀治療獲益的原理,關(guān)于以上4項(xiàng)作用和作用機(jī)理， 他汀之間有顯著的差異,他汀通過(guò)多種途徑穩(wěn)

23、定/逆轉(zhuǎn)斑塊,不穩(wěn)定斑塊,穩(wěn)定斑塊,他汀治療,他汀治療,穩(wěn)定斑塊： 抗炎癥 抗氧化 減少泡沫細(xì)胞形成,逆轉(zhuǎn)斑塊，減少脂質(zhì)核心： 降低LDL-C,降低事件,強(qiáng)化他汀治療：時(shí)間越長(zhǎng)，獲益越大,58項(xiàng)他汀臨床試驗(yàn)：治療組n76,359；安慰劑組n71,962,Law MR. BMJ, 2003;326:1423,貝特類(lèi)藥物 貝特類(lèi)藥物是一種過(guò)氧化物酶增生體活化受體（PPAR）激動(dòng)劑,通過(guò)激動(dòng)PPAR，刺激脂蛋白脂酶(LPL)基因的表達(dá)，增強(qiáng)LPL的脂解活性，從而降低血漿TG水平，并減少了CETP介導(dǎo)的脂質(zhì)交換作用，使LDL亞型由小而致密顆粒向大而疏松顆粒轉(zhuǎn)變，降低血漿sdLDL水平。 貝特類(lèi)藥物還可

24、以增加Apo1和Apo2的表達(dá)，增加HDL-C水平，促進(jìn)膽固醇的逆轉(zhuǎn)運(yùn),貝特類(lèi)特點(diǎn),特點(diǎn)： 降低TG 增加有保護(hù)作用的HDL-C 將小而密的LDL轉(zhuǎn)變?yōu)榇蟮母懈×Φ念w粒，可有效降低LDL-C 降低餐后血糖 降低纖維蛋白原 增加抗凝劑的效力 降低血尿酸,貝特類(lèi)藥物對(duì)致AS性血脂異常的各個(gè)組份都具治療作用，可以顯著降低TG水平，升高HDL-C水平，并可以輕度降低LDL-C水平。 研究發(fā)現(xiàn)，非諾貝特可以顯著降低餐后TG和富含TG的脂蛋白殘粒水平45-70，降低氧化脂肪酸15。此外， 貝特類(lèi)藥物還具有抗炎、改善內(nèi)皮功能，改善胰島素抵抗等作用。 在藥效學(xué)基礎(chǔ)上，結(jié)合多項(xiàng)臨床試驗(yàn)亞組或事后分析的循證證據(jù)

25、，貝特類(lèi)藥物在降低TG升高和/或低HDL-c患者的心血管剩留風(fēng)險(xiǎn)上具有不可替代的功效，可作為剩留風(fēng)險(xiǎn)干預(yù)的首選藥物,來(lái)自美國(guó)食品藥品委員會(huì)的藥物安全數(shù)據(jù)顯示，吉非貝齊與他汀聯(lián)用比非諾貝特與他汀聯(lián)用，橫紋肌溶解的發(fā)生率增加了15倍，肌病的發(fā)生率增加了33倍. 在FIELD研究中，約900例同時(shí)使用他汀和非諾貝特的患者，在5年的隨訪中，沒(méi)有橫紋肌溶解癥的發(fā)生。ACCORD血脂研究顯示與他汀單用相比，非諾貝特聯(lián)合他汀治療時(shí)不良事件發(fā)生率沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,吉非貝齊與非諾貝特在安全性上的差異，可能與藥物代謝的相互作用的差異有關(guān): 他汀類(lèi)藥物主要通過(guò)肝臟P450酶（CYP3A4，CYP2C9和CYP2C8）

26、代謝，并有部分通過(guò)葡萄糖醛酸化轉(zhuǎn)移酶1A1和1A3代謝。 研究發(fā)現(xiàn)，吉非貝齊也通過(guò)相同的葡萄糖醛酸化轉(zhuǎn)移酶代謝，造成競(jìng)爭(zhēng)性抑制。 非諾貝特主要通過(guò)葡萄糖醛酸化轉(zhuǎn)移酶1A9和2B7代謝。 藥代動(dòng)力學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，他汀與吉非貝齊合用時(shí)，血藥峰濃度增加1.8-2.8倍，而非諾貝特對(duì)他汀的藥物代謝沒(méi)有明顯影響。因此，在各個(gè)指南中均建議貝特與他汀聯(lián)用時(shí)，首先非諾貝特,聯(lián)合使用貝特及他汀時(shí)，可午餐服用貝特，晚上服用他汀，以避免兩者血藥濃度同時(shí)達(dá)峰。 治療期間輕度的轉(zhuǎn)氨酶升高（3ULN，應(yīng)暫停給藥，停藥后仍需每周復(fù)查肝功能直至恢復(fù)正常。 治療期間應(yīng)詢(xún)問(wèn)患者有無(wú)肌痛、肌壓痛、肌無(wú)力、乏力和發(fā)熱等癥狀，血CK升高超過(guò)5ULN應(yīng)停藥。 用藥期間如有其它可能引起肌溶解的急性或嚴(yán)重情況，如敗血癥、創(chuàng)傷、大手術(shù)、低血壓和抽搐等，應(yīng)暫停給藥,2、煙酸 煙酸類(lèi)藥物屬于B族維生素，其降脂機(jī)制: (1)抑制脂肪組織中的脂解和減少肝臟中VLDL合成和分泌 (2)煙酸還可加強(qiáng)LPL活性，加速TG水解，并顯著升高HDL-C水平. 煙酸最常見(jiàn)不良反應(yīng)為皮膚潮紅。若與他汀聯(lián)用，需要定期監(jiān)測(cè)肝功能和血CK水平以及隨訪患者的不適癥狀。緩釋型制劑的不良反應(yīng)輕，易耐受。 煙酸可能降低胰島素敏感性而升高血糖，并新發(fā)